CN102058582B

CN102058582B - 吲哚-2,3-二酮在制备抗痴呆药物中的应用

Info

Publication number: CN102058582B
Application number: CN2011100008194A
Authority: CN
Inventors: 岳旺; 石振艳; 杨玉玲; 刘曼; 耿波; 刘占涛
Original assignee: Qingdao University
Current assignee: Qingdao University
Priority date: 2011-01-05
Filing date: 2011-01-05
Publication date: 2012-04-11
Anticipated expiration: 2031-01-05
Also published as: CN102058582A

Abstract

本发明涉及吲哚-2，3-二酮在制备抗痴呆病药物中的应用，所述的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品，其毒性低，副作用小，具有良好的抗痴呆、提高学习记忆能力的作用。

Description

吲哚-2,3-二酮在制备抗痴呆药物中的应用

技术领域

本发明涉及吲哚-2，3-二酮(MW147，indole-2，3-dione)在制备抗痴呆药物中的应用。

背景技术

痴呆是由病程缓慢的进行性大脑疾病所致的综合征，特征是多种高级皮层功能紊乱，涉及记忆、思维、定向、理解、计算、判断、言语和学习能力等方面，可由多种器质性因素所致，如脑病性病、脑血管病、代谢性疾病、颅内感染等。

老年性痴呆是指老年老化程度超过生理性老化，或过早老化，致使脑功能障碍，引起获得性、持续性智能障碍，早期主要以记忆和认识功能障碍为主，60岁以上老年人发病率高，严重影响患者生活质量。老年性痴呆的发病与神经递质的改变有重要关系，涉及的系统包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质，其中乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是主要原因。此外，免疫功能紊乱、自由基损伤等均与老年性痴呆的发病相关。近年随着对老年神经生理、生化、药理等方面研究的深入，相关药物的开发研究不断取得进展，但大部分抗痴呆药疗效欠佳且副作用强，甚至可能导致患者突然死亡，因此，目前亟需开发一种针对性强、毒副反应小的新型抗痴呆药物。天然药物尤其是海洋药物成为医药界关注的新热点。

吲哚-2，3-二酮是来自于龙虾并维持其生存所必需的一种天然海洋活性物质，现已证明也是存在于海洋生物、中药青黛和人体内的天然活性物质。MW147是是成分单一的橙红色有机天然物质，单体已可合成，化学结构明确，其分子式C₈H₅NO₂分子量147.13，结构式为：

吲哚-2，3-二酮

本发明人从事海洋活性物质吲哚-2，3-二酮的综合开发利用研究，长期研究和大量实验结果表明，吲哚-2，3-二酮作为一种结构明确的天然海洋物质，具有良好的抗痴呆作用，其毒性低，副作用小，是人工合成抗痴呆药物所不具有的优点，在制备抗痴呆药物方面有良好的应用前景，具有巨大的新药开发价值。

发明内容

本发明的目的是提供吲哚-2，3-二酮在制备抗痴呆药物中的应用。

所述的痴呆主要为老年性痴呆，也包括认知障碍、阿尔茨海默氏病。

具体实施方式

本发明的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品。其纯化方法包括：用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合，加入人工合成或天然的吲哚-2，3-二酮，在磁性搅拌器中缓慢加热至溶解，然后逐渐冷却呈橘红色结晶，加热温度为50-80℃，滤去上清液，按上述方法重复纯化1-3次，以减少重金属离子，其结晶纯度达99％；将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成50或100mg规格的胶囊。或将经纯化的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，按湿法制粒工艺制成50或100mg规格的片剂。

服用方法：治疗痴呆时可用胶囊或片剂，每人每日200mg，可分2次饭后服用。

吲哚-2，3-二酮在制备抗痴呆药物中应用的有益效果如下：

证明了吲哚-2，3-二酮具有抗痴呆作用。已完成临床前在小鼠痴呆模型中的药效学研究。采用了经典的东莨菪碱所致的小鼠快速痴呆模型，利用Morris水迷宫设备观察不同剂量的吲哚-2，3-二酮在一定时间内对痴呆小鼠学习记忆能力的改善作用。研究表明：

1、吲哚-2，3-二酮对东莨菪碱所致的小鼠痴呆模型的学习能力有改善作用，在Morris水迷宫中，中剂量吲哚-2，3-二酮组小鼠上台前潜伏期和游泳路程较小剂量和大剂量组短。

2、吲哚-2，3-二酮对东莨菪碱所致的小鼠痴呆模型的记忆能力有改善作用，中剂量组小鼠站台穿越次数、站台所在象限游泳路程和站台所在象限游泳时间均多于小剂量和大剂量组。

下面通过实验例进一步阐述本发明吲哚-2，3-二酮在制备抗痴呆药物中应用的有益效果。

实验材料

1、吲哚-2，3-二酮：由青岛医学院药理组提供。取10％的吲哚-2，3-二酮，4℃保存备用，实验时以1％西黄耆胶稀释到所需浓度。

2、昆明(KM)种小鼠：雌雄各半，6周，18-22g，由山东省青岛市药检所实验动物中心提供。

实验方法

1、灌胃吲哚-2，3-二酮对痴呆小鼠学习能力的改善作用：取体质量18～22g健康雌性和雄性小鼠各35只，随机分成7组，每组10只，雌雄各半：正常对照组(生理盐水10ml·kg^-1)、模型组、司来吉兰组(司来吉兰1mg·kg^-1)、脑复康组(300mg·kg^-1)、吲哚-2，3-二酮小、中、大剂量组(25，50，100mg·kg^-1)，分别灌胃给药，连续28d；第15天灌胃1h后，7组小鼠均开始在Morris水迷宫中做寻找平台练习，每天1次；第22天灌胃30min后除正常组外其余6组小鼠分别一次性腹腔注射东莨菪碱(2mg·kg^-1)，东莨菪碱注射后30min进行正式水迷宫测试，记录小鼠找到平台的潜伏期和游泳路程，共测试5天。水迷宫参数设置：记录时间90s，上台停留时间10s。

2、灌胃吲哚-2，3-二酮对痴呆小鼠记忆能力的改善作用：第27天不进行水迷宫实验，第28天撤去平台，于灌胃后1h将小鼠从同一入水点放入水迷宫，记录小鼠穿梭平台的次数，在平台所在象限的游泳路程和游泳时间。

3、吲哚-2，3-二酮急性慢性毒性试验，本申请人在已授权专利吲哚-2，3-二酮在制备抗痴呆药物中的应用(ZL20081005735.9)中已经公开，实验方法及过程不再赘述。

实验结果

1、吲哚-2，3-二酮对痴呆小鼠学习能力的改善作用

注射东莨菪碱后，模型组小鼠找到平台的潜伏期和上台前游泳路程显著延长。测试5天中，司来吉兰、脑复康和吲哚-2，3-二酮中剂量(50mg·kg^-1)均可缩短痴呆小鼠找到平台的潜伏期和上台前游泳路程，可有效改善痴呆小鼠的学习能力，三者之间效果无明显差异；吲哚-2，3-二酮小剂量(25mg·kg^-1)和大剂量(100mg·kg^-1)组小鼠潜伏期和上台前路程与模型组无明显差异。

表1吲哚-2，3-二酮对各组小鼠寻找平台潜伏期的影响

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01vs正常组；

vs模型组

表2吲哚-2，3-二酮对各组小鼠上台前游泳路程的影响

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01vs正常组；

vs模型组

2、吲哚-2，3-二酮对痴呆小鼠记忆能力的改善作用

平台撤掉后，司来吉兰、脑复康和吲哚-2，3-二酮中剂量(50mg·kg^-1)组小鼠站台穿梭次数、站台所在象限游泳路程和站台所在象限游泳时间较模型组明显增加，记忆力改善明显，三者之间效果无明显差异；吲哚-2，3-二酮小剂量(25mg·kg^-1)和大剂量(100mg·kg^-1)组小鼠站台穿越次数、站台所在象限游泳路程和游泳时间与模型组无明显差异。

表3吲哚-2，3-二酮对各组小鼠记忆能力的影响

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01vs正常组；

vs模型组

结果表明，吲哚-2，3-二酮中剂量(50mg·kg^-1)可有效改善痴呆小鼠的学习和记忆能力，可用于抗痴呆药物的制备。

3、吲哚-2，3-二酮急性慢性毒性试验

如本申请人在ZL20081005735.9中公开的，吲哚-2，3-二酮ig一次性给药，测定给药后24h死亡率，采用孙氏改良法得LD₅₀＝1091±359mg·kg^-1，而且长时间大剂量口服给药，对动物未见明显损害，是一种安全可靠的药物。

Claims

1.吲哚-2，3-二酮在制备抗痴呆药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的吲哚-2，3-二酮为天然产物或人工合成产品。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的吲哚-2，3-二酮通过下述方法纯化：用超纯水和无水乙醇按1∶1-8比例混合，加入吲哚-2，3-二酮，在磁力搅拌器中缓慢加热至溶解，然后逐渐冷却呈针形橘红色结晶。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述加热温度为50-80℃。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于将所得到的针形橘红色结晶再按同样方法重复纯化1-3次，以减少重金属离子。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于将所述的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，与药用淀粉按1∶1-10重量比例混匀制成50或100mg规格的胶囊。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于将所述的吲哚-2，3-二酮研磨成粉末过80目筛，按湿法制粒工艺制成50或100mg规格的片剂。