CN103690496A - 一种含有奥扎格雷钠的冻干药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有奥扎格雷钠的冻干药物组合物及其制备方法，属医药领域，本发明所述的冻干药物组合物包括以下成分：奥扎格雷、甘露醇、氢氧化钠、枸橼酸、绿原酸。

Description

一种含有奥扎格雷钠的冻干药物组合物及制备方法

技术领域：

本发明涉及一种含有奥扎格雷钠的冻干药物组合物及其制备方法，属医药领域。本发明所述的冻干药物组合物包括以下成分：奥扎格雷、甘露醇、氢氧化钠，绿原酸。 

背景技术：

奥扎格雷钠，其化学名称：反式-3-[4-（1H-咪唑基-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸,化学结构式： 

奥扎格雷钠为高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，通过抑制血栓烷A2（TXA2）的产生及促进前列环素（PGI2）的生成而改善两者间的平衡失调，具有抗血小板聚集和扩张血管作用。能抑制大脑血管痉挛，增加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常，从而改善蛛网膜下腔出血术后患者的大脑局部缺血症状和脑血栓（急性期）患者的运动失调。 

毒性研究： 

重复给药毒性：大鼠、狗静脉注射本品，大鼠高剂量组发现尿中电解质排泄量轻度增加，未见其它异常反应。大鼠最大耐受量为125mg/kg,狗最大耐受量为10-12.5mg/kg。 

生殖毒性：大鼠、兔静脉注射给予奥扎格雷钠，结果动物体重增加受到抑制，大剂量时出现胚胎死亡，胎仔发育抑制和新生动物死亡等现象。大鼠致畸敏感期试验中，高剂量组出现内脏和骨骼畸形的胎仔数轻度增加。 

据文献报道，奥扎格雷钠静脉滴注后，血药浓度-时间曲线符合二室开放模型，t1/2β为1.22±0.44h，Vd为2.32±0.62L/kg，AUC为0.47±0.08μg·hr/ml。Cl为3.25±0.82L/h/kg，单次静脉注射本品，在血中消失较快。血中主要成份 除游离奥扎格雷外，还有其β-氧化体和还原体。本品代谢物几乎没有药理活性。本品连续静脉输注时，2小时内血药浓度达到稳态，半衰期最长为1.93h，血药浓度可测到停药后3h。本品大部分在24小时内排泄，停药24小时后几乎全部药物经尿排出体外。 

现有技术中对奥扎格雷钠注射剂有多种报道，本发明发现，现有奥扎格雷钠注射剂在注射时具有血管刺激性，甚至引发局部疼痛，本发明在研究绿原酸时将奥扎格雷钠和绿原酸同时注射发现，血管刺激性大大减轻。同时将绿原酸和奥扎格雷钠一起制备成冻干制剂，可以加快药物的复溶速度，有利于冻干制剂的使用，发明内容： 

本发明提供一种奥扎格雷钠的冻干药物组合物，其为冻干药物制剂形式，每1000支冻干注射剂用以下组分制备而成： 

处方：每1000支（2ml/支） 

本发明还提供本发明的奥扎格雷钠的冻干药物组合物的制备方法，制备步骤如下： 

1）取奥扎格雷，氢氧化钠，绿原酸，加总体积80%注射用水，搅拌至全溶， 

2）加0.2%（w/v）活性碳搅拌混匀，加甘露醇、枸椽酸，搅拌混匀， 

3）用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至8.6±0.1，加水定容， 

4）用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明，灌装，冻干，压盖，灯检，包装，成品。绿原酸（Chlorogenicacid）是由咖啡酸（Caffeic acid）与奎尼酸（Quinic acid）组成的缩酚酸，异名咖啡单宁酸，化学名3-O-咖啡酰奎酸（3-O-caffeoylquinic acid）分子式：C₁₆H₁₈O₉，分子量：354.30，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯类化合物。绿原酸广泛存在于高等双 子叶植物和蕨类植物中，主要丰在于忍冬科忍冬属（Lonicera）、菊科蒿属（Artemisia）植物中，其中含量较高的植物主要为杜仲、金银花、向日葵、继木、咖啡、可可树等。绿原酸具有广泛的生物活性，现代科学对绿原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、医药和日用化工等多个领域。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。 

本发明在研究绿原酸注射剂过程中发现，其可以降低血管刺激性和局部疼痛，同时本发明经过筛选发现绿原酸的使用量在10mg，该剂量不会产生任何的副作用，但可以起到辅助奥扎格雷钠的作用。 

以下通过实验数据说明本发明的有益效果： 

对比实验： 

考察实施例1和不加绿原酸的对比例以及已经上市的注射用奥扎格雷钠样品的各项指标 

1.血管刺激性实验方法 

选体重2.5～3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，随机分四组，每组3只。分别设为实施例1样品（加绿原酸）组、对比例1样品（不加绿原酸）组、已经上市的奥扎格雷样品组。分别于耳缘静脉给予临床使用浓度下的样品，连续7天给药，每天给药前及给药后48～96小时肉眼观察动物和注射部位。末次给药后48～96小时观察期结束，取部分动物给药部位组织切片进行病理学检查。留下的动物根据受试物的特点和刺激性反应情况，继续观察14－21天再进行组织病理学检查。 

2.局部疼痛实验方法 

从自愿参加试验研究的健康人中随机抽取60例，男女各半，年龄25-55岁。随机分为3组，每组20人。分别设为实施例1样品（加绿原酸）组、对比例1样品（不加绿原酸）组、已经上市的奥扎格雷样品组。静脉给予样品后，观察受试者的疼痛反应。采用Wong—Banker面部表情量表（FPS—R）进行评估，脸谱下标有0－5的数字，数字越大，表示疼痛强度越大。试验结束后，采用SPSS11.5版软件进行统计学处理，以P<0.05为差别有统计意义。 

3.溶解速度实验方法 

取奥扎格雷样品0.2g，溶于10ml灭菌注射用水中。观察样品溶解情况。 

4.加速3个月药物含量测定实验方法 

随机取3个批次的样品进行加速试验，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/RH75％±5％，考察时间为3个月。采用高效液相色谱法测定奥扎格雷的含量。方法原理：供试品制成流动相溶液，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长274nm处检测奥扎格雷吸收值，计算出其含量。（含量合格范围：93.0%-107.0%） 

具体实施方式：

实施例1 

每1000支冻干注射剂用以下组分制备而成： 

处方：每1000支（2ml/支） 

本发明还提供本发明的奥扎格雷钠的冻干药物组合物的制备方法，制备步骤如下： 

1）取奥扎格雷，氢氧化钠，绿原酸，加总体积80%注射用水，搅拌至全溶， 

2）加0.2%（w/v）活性碳搅拌混匀，加甘露醇、枸椽酸，搅拌混匀， 

3）用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至8.6±0.1，加水定容， 

4）用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明，灌装，冻干，压盖，灯检，包装，成品。 

对比例 

每1000支冻干注射剂用以下组分制备而成： 

处方：每1000支（2ml/支） 

本发明还提供本发明的奥扎格雷钠的冻干药物组合物的制备方法，制备步骤如下： 

1）取奥扎格雷，氢氧化钠，加总体积80%注射用水，搅拌至全溶， 

2）加0.2%（w/v）活性碳搅拌混匀，加甘露醇、枸椽酸，搅拌混匀， 

3）用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至8.6±0.1，加水定容。 

Claims (1)

1.一种奥扎格雷钠的冻干药物组合物，其为冻干药物制剂形式，每1000支冻干注射剂用以下组分制备而成：

制备步骤如下：

1）取奥扎格雷，氢氧化钠，绿原酸，加总体积80%注射用水，搅拌至全溶，

2）加0.2%（w/v）活性碳搅拌混匀，加甘露醇、枸椽酸，搅拌混匀，

3）用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至8.6±0.1，加水定容，

4）用0.22μm滤膜除菌过滤至澄明，灌装，冻干，压盖，灯检，包装，成品。