CN102037058A - 多西紫杉醇高分子衍生物、及其制造方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其中，通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。

Description

多西紫杉醇高分子衍生物、及其制造方法及其用途
技术领域
本发明涉及多西紫杉醇的高分子衍生物、及其制造方法及其用途。
背景技术
多西紫杉醇是以欧洲红豆杉的针叶的萃取物做为基础半合成得到的紫杉烷类抗癌药物的一种，在促进微管蛋白的聚合、形成稳定微管的同时，抑制其解聚，在细胞内形成形态异常的微管束。已知通过这些作用可以使细胞的有丝分裂停止。
紫杉烷类抗癌药物一般水溶性低，为了对人体给药，使用了特殊的有机溶剂。为了克服上述的低水溶性，开发出了一种使用具有亲水性链段和疏水性链段的嵌段共聚物，通过疏水性相互作用将紫杉烷类抗癌药物封入聚合物胶束内来改善水溶性的方法(专利文献1及2)。
另一方面，在专利文献3中示出了，可以通过使盐酸阿霉素以酰胺结合在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物来提高药物的水溶性。
另外，在专利文献4中公开了一种高分子衍生物，其中，所述高分子衍生物是使SN-38的酚羟基酯结合在含有聚乙二醇和聚谷氨酸的嵌段共聚物上而成的。
进而，在专利文献5中公开了一种高分子衍生物，其中，所述高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段聚合物上通过醇羟基结合多西紫杉醇等紫杉烷类而成的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：欧洲专利申请公开第1127570号说明书
专利文献2：国际公开第2004/082718号小册子
专利文献3：日本特开平02-300133号公报
专利文献4：国际公开第2004/039869号小册子
专利文献5：国际公开第2007/111211号小册子
发明内容
发明要解决的课题
但是，尽管存在上述现有技术，但仍要求制造副作用更小、药效更优异的多西紫杉醇衍生物。
本发明是鉴于上述问题、为了进一步减小多西紫杉醇的副作用、发挥更高药效而进行的。
用于解决课题的手段
本发明人等发现刚给予抗癌药物后的游离药物浓度急剧升高与副作用的产生紧密相关，因此认为作为控制给药后的游离药物量的剂型的缓释性制剂对减轻副作用是有用的。另外，认为多西紫杉醇之类的紫杉烷类通过长时间作用于肿瘤细胞，可以提高有效性。
因此，本发明人为开发出副作用更低、有效性优异的抗癌药物进行了潜心研究，结果发现，通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，可以调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中释放多西紫杉醇的速度。另外，可以得到以更高的含有率包含药物的新型多西紫杉醇高分子衍生物，从而完成本发明。
即，本发明的主旨如下。
(1)多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，包含以下工序：通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。
(2)如(1)所述的方法，其特征在于，通过(i)使结合的多西紫杉醇分子数相对于每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例在28％以上、及/或(ii)使每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数在11以上，将37℃时从得到的多西紫杉醇高分子衍生物向0.1M的pH7.4的磷酸钠缓冲溶液中释放多西紫杉醇的释放速度调整为每24小时在29％以下。
(3)多西紫杉醇高分子衍生物，其是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，
(i)结合的多西紫杉醇分子数与每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例为28％以上、及/或(ii)每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数为11以上。
(4)如(3)所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，多西紫杉醇的释放速度为：在0.1M的pH7.4的磷酸钠缓冲溶液中，于37℃时，每24小时在29％以下。
(5)如(3)或(4)所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，用下述通式(1)表示。
Figure BPA00001257979800031
(式中，R1表示氢原子或C1～C6的烷基，L1表示连接基团，R表示氢原子或多西紫杉醇的任一个或多个羟基以酯结合的状态的分子，n表示40～450的整数，m+x表示35～60的整数，x占x+m中的0％～90％，存在x时，(COCHNH)单元和(COCH2CHNH)单元为无规地存在)。
(6)含有(3)～(5)所述的多西紫杉醇高分子衍生物的抗癌药物。
发明效果
根据本发明，可以制造副作用更小、药效更优异的多西紫杉醇高分子衍生物。
附图说明
图1是表示多西紫杉醇高分子衍生物的药物释放性试验结果的图。黑实心圆表示从14分子多西紫杉醇与1分子聚合物结合而成的多西紫杉醇高分子衍生物(14DTX：实施例1)中游离出的多西紫杉醇(％)；白方形表示从12分子多西紫杉醇与1分子聚合物结合而成的多西紫杉醇高分子衍生物(12DTX：实施例2)中游离出的多西紫杉醇(％)；黑三角表示从5分子多西紫杉醇与1分子聚合物结合而成的多西紫杉醇高分子衍生物(5DTX：比较例1)中游离出的多西紫杉醇(％)。
图2是根据图1中所示的药物释放性试验的结果，相对于聚合物结合的多西紫杉醇的量绘制实验开始后24小时的药物游离率的图。由三点求出回归线。
图3是将实施例1的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)或多西紫杉醇溶液给予小鼠时的血液动力学研究结果的图。黑实心圆表示给予50mg/kg PEG-pAsp-14DTX时的血浆中多西紫杉醇的总浓度；白方形表示从PEG-pAsp-14DTX中游离出的多西紫杉醇的浓度；黑三角表示给予10mg/kg多西紫杉醇的10％蔗糖溶液时的血浆中多西紫杉醇的浓度。各点表示3例的平均值，垂直线条(bar)表示标准偏差。
图4是表示对人前列腺癌PC-3细胞荷瘤小鼠给予实施例1的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)时的肿瘤体积的变化的图。黑实心圆表示对照组(无处置)；白三角表示给予多西紫杉醇的DMSO溶液的组；白方形表示给予15mg/kg PEG-pAsp-14DTX的组；黑方形分别表示给予20mg/kg PEG-pAsp-14DTX组的肿瘤体积的变化；黑箭头表示给予多西紫杉醇的DMSO溶液及PEG-pAsp-14DTX 15mg/kg的时间；白箭头表示给予20mg/kg PEG-pAsp-14DTX的时间。
图5是表示对人前列腺癌PC-3细胞荷瘤小鼠给予实施例1的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)时的体重的变化的图。黑实心圆表示对照组(无处置)；白三角表示给予多西紫杉醇的DMSO溶液的组的体重变化；白方形表示给予15mg/kg PEG-pAsp-14DTX的组的体重变化；黑方形表示给予20mg/kg PEG-pAsp-14DTX的组的体重变化。黑箭头表示给予多西紫杉醇的DMSO溶液及PEG-pAsp-14DTX 15mg/kg的时间；白箭头表示给予20mg/kg PEG-pAsp-14DTX的时间。
图6是表示对人乳癌MDA-MB-231细胞荷瘤小鼠给予实施例1的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)时的肿瘤体积的变化的图。黑实心圆表示对照组(无处置)；黑方形表示给予PEG-pAsp-14DTX的组；箭头表示给予PEG-pAsp-14DTX的时间。
图7是表示对人乳癌MDA-MB-231细胞荷瘤小鼠给予实施例1的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)时的体重变化的图。黑实心圆表示对照组(无处置)；黑方形表示给予PEG-pAsp-14DTX的组；箭头表示给予PEG-pAsp-14DTX的时间。
图8是对给予健康小鼠实施例1的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX 30mg/kg)、比较例1的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-5DTX 22mg/kg)及多西紫杉醇溶液(15mg/kg)后的体重变化进行比较的图。白圆圈表示对照组(无处置)；黑实心圆表示给予实施例1的PEG-pAsp-14DTX的组；黑三角表示给予比较例1的PEG-pAsp-5DTX的组；白方形表示给予多西紫杉醇溶液的组。
具体实施方式
本发明的多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法是制造在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的多西紫杉醇高分子衍生物的方法，其包含以下工序：通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。
本发明的嵌段共聚物为含有1个或2个以上聚乙二醇和1个或2个以上聚天冬氨酸的共聚物即可，没有特别限定。另外，除了聚乙二醇及聚天冬氨酸以外，还可以含有其它的1个或2个以上嵌段，这种情况下，理想的是，嵌段共聚物总质量的通常90％以上、优选97％以上、更优选99％以上由聚乙二醇以及聚天冬氨酸构成。
制造使多西紫杉醇酯结合的基本的嵌段共聚物的方法为可得到目标嵌段共聚物的方法即可，没有特别限定，作为例子，可以举出专利文献3中所述的方法。即，例如可以如下得到：将MeO-PEG-CH2CH2CH2-NH2作为起始原料，在脱水的有机溶剂中，以为目标聚合度(氨基酸单元数，即式中的m+x)的方式添加L-天冬氨酸-N-羧基-β-苄酯(BLA-NCA)进行反应，通过碱水解除去苄基。
本发明中，所谓“多西紫杉醇高分子衍生物”，是指存在于多西紫杉醇的1位、7位、10位、以及13位的3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯中的共4个羟基中的任一个或多个与存在于嵌段共聚物中的羧基酯结合的结构。多西紫杉醇的多个羟基与嵌段共聚物酯结合时，可以形成1分子多西紫杉醇与同一个嵌段共聚物中的多个羧基酯结合或2个以上嵌段共聚物经由多西紫杉醇交联的结构，以上任一个结构都是“多西紫杉醇高分子衍生物”。
使嵌段共聚物结合多西紫杉醇的方法没有特别的限定，例如可以举出以下方法：将嵌段共聚物和多西紫杉醇在有机溶剂中，使用二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPCI)等缩合剂，使聚天冬氨酸的羧基和多西紫杉醇的羟基缩合等。作为该方法的具体操作及条件，例如可以举出后述的实施例1、2以及比较例1中所述的操作及条件。
本发明中，所谓“相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例”，是指结合的多西紫杉醇分子数与每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数之比，所谓“相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合数”，是指每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数。
本发明人等发现，通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，可以调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。即，相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例越高、或相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合数越多，越可以降低从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中多西紫杉醇的释放速度，可以提高多西紫杉醇高分子衍生物的缓释性能。由此，可以制造副作用更小、药效更优异的多西紫杉醇高分子衍生物。
具体而言，优选使结合的多西紫杉醇分子数与每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数之比通常为28％以上，优选为30％以上，更优选为32％以上。
另外，优选使每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数通常为11个以上，优选为12个以上，更优选为13个以上。
需要说明的是，这些值通常为多个聚合物的平均值。
由此，可以使从多西紫杉醇高分子衍生物中释放多西紫杉醇的每24小时的释放速度通常为29％以下，优选为23％以下，更优选为15％以下。
需要说明的是，这里所说的“释放速度”是指在0.1M的pH7.4的磷酸钠缓冲溶液中，在37℃时测定的多西紫杉醇的释放速度。
调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数的方法没有特别限定，例如可以举出使嵌段共聚物与多西紫杉醇结合时，调整嵌段共聚物的使用量和多西紫杉醇的使用量的比例的方法等。
通过上述本发明的制造方法得到的多西紫杉醇高分子衍生物的一部分是新型的多西紫杉醇高分子衍生物，该新型多西紫杉醇高分子衍生物也构成本发明。
即，本发明的多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，(i)结合的多西紫杉醇分子数相对于每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例为28％以上、及/或(ii)每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数为11以上。
本发明的多西紫杉醇高分子衍生物优选用下述通式(1)表示。
通式(1)中，R1表示氢原子或C1～C6的烷基；L1表示连接基团；R表示氢原子或多西紫杉醇的任一个或多个羟基以酯结合的状态的分子；n表示40～450的整数；m+x表示35～60的整数。其中，x占m+x中的0％～90％；存在x时，(COCHNH)单元和(COCH2CHNH)单元以无规地存在。
通式(1)中的连接基团L1为可以连接聚乙二醇和聚天冬氨酸的基团即可，没有特别限定，优选为R5(CH2)pR6，R5为O，R6为NH，而且p为1～6的整数。
通式(1)中，n为40～450的整数，优选为60～410的整数，特别优选为110～340的整数。另外，m+x为35～60的整数，优选为36～50的整数。当然，这些n、m以及x的数值为平均值。
本发明的多西紫杉醇高分子衍生物也可以在水中形成以聚乙二醇等水溶性高分子作为外壳的高分子胶束。考虑给予人体时，形成高分子胶束时的粒径优选为10μm以下，更优选为5μm以下。特别是用于静脉内给药时，优选为200nm以下。
本发明的多西紫杉醇高分子衍生物优选用于医药制剂，特别是抗癌药物。做为含有本发明的多西紫杉醇高分子衍生物的制剂，可以举出溶液剂、冻干制剂等，特别优选冻干制剂。任一情况均可以使用制剂化中常用的稀释剂、赋形剂、等渗剂、pH调节剂等。
作为本发明的多西紫杉醇高分子衍生物的给药途径，没有特别限定，优选皮下、静脉、动脉、局部等非经口给予，特别优选静脉内注射。
本发明的多西紫杉醇高分子衍生物的给药量根据用法、患者的年龄、性别、患者的程度以及其它的条件适当选择，没有特别限定，通常，以多西紫杉醇换算，可以每天给药1～1000mg/m2、优选10～700mg/m2。
实施例
以下通过实施例具体地说明本发明，但本发明并不限定于此。需要说明的是，本说明书中，多西紫杉醇有时记为“DTX”。
另外，有时在高分子的简称后面附加“-DTX”来表示多西紫杉醇高分子衍生物。例如，将在聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物上结合有多西紫杉醇的高分子衍生物表示为“PEG-pAsp-DTX”。
另外，每1分子多西紫杉醇高分子衍生物的多西紫杉醇数n为已知时，有时使用该结合数n记为“PEG-pAsp-nDTX”或仅记为“nDTX”。例如，每1分子的多西紫杉醇结合数为14的PEG-pAsp-DTX有时记为“PEG-pAsp-14DTX”或仅记为“14DTX”。
实施例1
14DTX的合成
多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)的合成
将按照专利文献3所述的方法合成的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(其中，聚天冬氨酸的一个末端乙酰化)PEG-pAsp-Ac(PEG的平均分子量：10000；天冬氨酸的平均残基数：40；天冬氨酸的侧链为羧基)560mg溶解在10mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(关东化学)中后，加入预先减压干燥过的多西紫杉醇3水合物(ScinoPharm Taiwan，Ltd)1.0g。接着，依次添加140mg 4-二甲氨基吡啶(和光纯药)、177μL  N，N’-二异丙基碳二亚胺(国产化学)，在室温下搅拌一晚。将该反应液滴加到己烷和乙酸乙酯的混合溶液(体积比1∶1)500mL中，使聚合物晶析后，抽滤。使该聚合物悬浮在100mL精制水中形成高分子胶束。用精制水将该悬浮液稀释5倍，进行超滤(Millipore公司制laboratory scale TFFsystem MWCO＝100000)。重复进行5次上述超滤操作后，进行冷冻干燥。使得到的聚合物溶解在10mL无水DMF中，然后滴加到己烷和乙酸乙酯的混合溶液(体积比1∶1)500mL中，使聚合物晶析后，抽滤。进而，将聚合物直接以粉末状加入到500mL相同的混合溶剂中洗净、抽滤，然后，在室温下进行一晚减压干燥，得到672mg淡黄色粉末PEG-pAsp-DTX。从中称量1mg，溶解于精制水和乙醇的混合溶液(体积比1∶1)10mL中。从该溶液的233nm处的吸光度计算出多西紫杉醇的结合量为每1分子聚合物结合14分子。
14DTX的释放性
对预先加温至37℃的0.1M的磷酸钠缓冲液(pH7.4)950μL添加50μL上述得到的PEG-pAsp-14DTX(14DTX：相对于天冬氨酸的总数的结合多西紫杉醇的分子数的比例为35％)胶束，开始药物游离试验(DTX最终浓度10μg/mL)。阶段性地回收样品50μL，取而代之，用相同的缓冲液补充溶液量。用高效液相色谱仪(HPLC)测定回收样品中的游离DTX浓度。以由制备胶束时233nm处的吸光度求得的药物含量为基础计算药物游离率(％)。其结果，从实验开始第3小时观察到3.0％的药物游离、在第24小时观察到9.0％的药物游离、在第48小时观察到10.7％的药物游离。
实施例2
12DTX的合成
将甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸苄基酯共聚物PEG-PBLA-Ac(其中，聚天冬氨酸的一个末端乙酰化；PEG的平均分子量：10000；天冬氨酸的平均残基数：40)用溴化氢和乙酸的混合溶液(25％HBr/AcOH：国产化学)处理，得到使苄基酯脱保护的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物PEG-pAsp-Ac(天冬氨酸的侧链为羧基)，将1.0gPEG-pAsp-Ac溶解在20mL无水DMF(关东化学)中后，添加2.2g无水多西紫杉醇(ScinoPharm Taiwan，Ltd)。接着，依次添加340mg 4-二甲氨基吡啶(和光纯药)、440μL N，N’-二异丙基碳二亚胺(国产化学)，在室温下搅拌一晚。将该反应液滴加到己烷和乙酸乙酯的混合溶液(体积比1∶1)500mL中，使聚合物晶析后，抽滤。使该聚合物悬浮在300mL精制水中形成高分子胶束。添加精制水将该悬浮液稀释至500mL，进行超滤(Millipore公司制laboratory scale TFFsystemMWCO＝100,000)，浓缩至100mL。重复进行5次该操作后，进行冷冻干燥。使得到的聚合物溶解在20mL无水DMF中，然后滴加到己烷和乙酸乙酯的混合溶液(体积比1∶1)500mL中，使聚合物晶析后，抽滤。进而，将聚合物直接以粉末状加入到500mL相同的混合溶剂中洗净、抽滤，然后，在室温下进行一晚减压干燥，得到1.22g淡黄色粉末PEG-pAsp-DTX。从中称量1mg，溶解于精制水和乙醇的混合溶液(体积比1∶1)10mL中。从该溶液的233nm处的吸光度计算出多西紫杉醇的结合量为每1分子聚合物结合12分子。
12DTX的释放性
对预先加温至37℃的0.1M的磷酸钠缓冲液(pH7.4)950μL添加50μL上述得到的PEG-pAsp-12DTX(12DTX：相对于天冬氨酸的总数的结合多西紫杉醇的分子数的比例为30％)胶束，开始药物游离试验(DTX最终浓度10μg/mL)。阶段性地回收样品50μL，取而代之，用相同的缓冲液补充溶液量。用HPLC测定回收样品中的游离DTX浓度，与实施例1同样操作求得药物游离率(％)。其结果，从实验开始第3小时观察到7.8％的药物游离、在第24小时观察到24.1％的药物游离、在第48小时观察到31.1％的药物游离。
比较例1
5DTX的合成
将按照专利文献3所述的方法合成的甲氧基聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(其中，聚天冬氨酸的一个末端乙酰化)PEG-pAsp-Ac(PEG的平均分子量：12000；天冬氨酸的平均残基数：40；天冬氨酸的侧链为羧基)500mg溶解在10mL无水DMF(关东化学)中后，加入1.05g多西紫杉醇3水合物(ScinoPharmTaiwan，Ltd)。接着，依次添加150mg 4-二甲氨基吡啶(和光纯药)、200μL N，N’-二异丙基碳二亚胺(国产化学)，在室温下搅拌一晚。将该反应液滴加到己烷和乙酸乙酯的混合溶液(体积比1∶1)500mL中，使聚合物晶析后，抽滤。使该聚合物悬浮在100mL精制水中形成高分子胶束。用精制水将该悬浮液稀释5倍，进行超滤(Millipore公司制laboratory scale TFFsystemMWCO＝100,000)。重复进行5次上述超滤操作后，进行冷冻干燥。使得到的聚合物溶解在10mL无水DMF中，然后滴加到己烷和乙酸乙酯的混合溶液(体积比1∶1)500mL中，使聚合物晶析后，抽滤。进而，将聚合物直接以粉末状加入到500mL相同的混合溶剂中洗净、抽滤，然后，在室温下进行一晚减压干燥，得到520mg淡黄色粉末PEG-pAsp-DTX。从中称量1mg，溶解于精制水和乙醇的混合溶液(体积比1∶1)10mL中。从该溶液的233nm处的吸光度计算出多西紫杉醇的结合量为每1分子聚合物结合5分子。
5DTX的释放性
对预先加温至37℃的0.1M的磷酸钠缓冲液(pH7.4)950μL添加50μL上述得到的PEG-pAsp-5DTX(5DTX：相对于天冬氨酸的总数的结合多西紫杉醇的分子数的比例为12.5％)胶束，开始药物游离试验(DTX最终浓度10μg/mL)。阶段性地回收样品50μL，取而代之，用相同的缓冲液补充溶液量。用HPLC测定回收样品中的游离DTX浓度，与实施例1同样操作求得药物游离率(％)。其结果，从实验开始第1小时观察到21.9％的游离。药物游离率在第2小时为28.6％、在第24小时为68.0％、在第48小时为75.1％。
实施例1、2以及比较例1中得到的药物游离率的经时变化如图1所示。另外，将相对于多西紫杉醇的结合量绘制24小时的药物游离率而求出的直线示于图2。
实施例3
使用PEG-pAsp-14DTX的小鼠血液动力学研究
1)高分子胶束的制备
精确称量以DTX换算为10mg的实施例1中得到的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)置于样品瓶中，添加1mL精制水制成悬浮液。在4℃时搅拌一昼夜后，使用Biodisruptor(日本精机制作所High Power Unit)在冰冷下进行10分钟超声处理，经0.22μm过滤器[Millipore、Millex(注册商标)GP PES]过滤后，回收滤液。将该滤液进行凝胶过滤(GE Healthcare Bio-Sciences PD-10、洗脱液：10％蔗糖溶液)后，将回收的高分子胶束部分(平均粒径为120nm)用于以下的实验。
2)动物实验
对雄性Balb/c小鼠(日本Charles River(株)、7周大小)，在乙醚麻醉下，按以DTX计为50mg/Kg的方式尾静脉给予上述DTX高分子胶束(多西紫杉醇换算浓度为5mg/mL)(n＝3)。作为对照，以为10mg/Kg的方式同样地给予多西紫杉醇溶液(n＝3)。其中，多西紫杉醇溶液是如下制备而成的：向20mg泰素帝(注册商标)注(赛诺菲-安万特株式会社)中加入附加溶解液(13％乙醇)进行溶解(10mg/mL)，然后用10％的蔗糖溶液稀释10倍，制备成多西紫杉醇溶液(1mg/mL)。在每1时间点使用1只小鼠，在给药后第5分钟、1小时、6小时、24小时、48小时在乙醚麻醉下采血。将该血液在4℃进行离心分离后，回收血浆，在-30℃保存直至测定。
3)血浆中DTX浓度的测定
a)DTX总浓度的测定
将聚合物结合型的DTX通过水解变成游离型，用以下方法测定总DTX。即，对回收的血浆50μL，依次加入200μL 50mg/mL的NaHCO3水溶液、400μL 30％的H2O2、300μL二氯甲烷，在室温下搅拌3小时。接着，在室温下进行离心分离(Funakoshi、CHIBITAN、10,000rpm、1分钟)后，回收有机相。在残留的水相中再次加入300μL二氯甲烷，在室温下剧烈搅拌1分钟。进行同样的离心分离后，回收有机相，收集在一起，用离心式蒸发器减压干固。向干固后的样品中添加100μL的紫杉醇/50％的乙腈(20μg/mL)，进行溶解。将上述溶液填充到HPLC样品瓶中，在以下条件下进行HPLC分析。以DTX的峰面积与用作内标物的紫杉醇的峰面积之比为基础，计算样品中DTX的浓度。
b)游离DTX浓度的测定
对回收的血浆50μL，依次添加20μL做为定量用内标物的紫杉醇/50％乙腈(20μg/mL)、300μL乙酸乙酯，在室温下剧烈搅拌1分钟。接着，在室温下进行离心分离(Funakoshi、CHIBITAN、10,000rpm、1分钟)，回收有机相。在残留的水相中再次加入300μL乙酸乙酯，在室温下剧烈搅拌1分钟。进行同样的离心分离回收有机相，收集在一起，用离心式蒸发器减压干固。向干固后的样品中添加100μL 50％的乙腈，进行溶解。将上述溶液填充到HPLC样品瓶中，同样操作进行HPLC分析。
c)分析条件
HPLC条件如下。如果没有特别说明，DTX相关的HPLC分析全部在同一条件下进行。
系统：Waters Alliance System
色谱柱：Tosoh TSK-gel ODS-80TM(4.6φ×150mM)(40℃)
流动相：水/乙腈＝55/45
流速：1mL/min
检测：UV(233nm)
进样体积：20μL
4)血浆中浓度随时间推移的测定结果
结果示于图3。相对于迅速消失的多西紫杉醇溶液，给予PEG-pAsp-14DTX后，以总DTX长时间持续高浓度。可知，多西紫杉醇高分子衍生物的胶束的情况下，以总DTX长时间高浓度地滞留在血浆中。另外，给予高分子胶束后，在血浆中检测出游离的DTX。该游离DTX的浓度以总DTX浓度的1/100左右推移。
实施例4
(使用人前列腺癌PC-3细胞的药效试验)
使用实施例1中得到的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)进行以下实验。经由住商Pharmaceuticals International株式会社从ATCC购入PC-3细胞。PC-3细胞使用RPMI1640+10％FBS培养基，在5％CO2、37℃时培养，使其增殖至移植所需的细胞数。使细胞悬浮在生理盐水中，按每只3×106个/100μL的量接种于雄性裸鼠[Balb nu/nu、5周大小、日本Charles River(株)]的背部皮下。之后，饲养裸鼠15天，在肿瘤体积变为81.6±5.0mm3(平均±SE。其中，SE表示标准误差，以下也相同)时开始给予药物。以每4日共3次的尾静脉给予为给药时间表，测定以下4组(n＝8)的肿瘤体积以及体重的经时变化。(1)对照组(无处理)、(2)15mg/kg多西紫杉醇DMSO溶液、(3)15mg/kg PEG-pAsp-14DTX、(4)20mg/kgPEG-pAsp-14DTX(给药量为多西紫杉醇换算量mg/kg/给予)。其中，对于(4)20mg/kg PEG-pAsp-14DTX组，由于没有发现作为副作用的体重减少，因此再追加给予4次。用电子游标卡尺[(株)Mitsutoyo]测定肿瘤的长径(a mm)和短径(b mm)，根据下式计算肿瘤体积。
[式I]
肿瘤体积(mm3)＝a×b2/2
图4表示肿瘤体积的变化；图5表示体重的变化。
给予15mg/kg PEG-pAsp-14DTX的组以及给予20mg/kgPEG-pAsp-14DTX的组与对照组相比较都对肿瘤的生长有抑制作用。虽然在15mg/kg多西紫杉醇DMSO溶液中，很强地抑制了肿瘤的生长，但体重明显减少。
另一方面，在给予20mg/kg PEG-pAsp-14DTX的组中，由于给予3次时未发现体重的减少，因此追加给予4次，但追加给予后仍未发现体重的减少。
由此可知，PEG-pAsp-14DTX副作用极低、具有优异的治疗效果。
实施例5
(使用人乳癌MDA-MB-231细胞的药效实验)
使用实施例1中得到的多西紫杉醇高分子衍生物(PEG-pAsp-14DTX)进行以下试验。经由DS Pharma Biomedical株式会社从ECACC购入MDA-MB-231细胞。MDA-MB-231细胞使用RPMI1640+10％FBS培养基，在5％CO2、37℃时培养，使其增殖至移植所需的细胞数。使细胞悬浮在生理盐水中，按每只3×106个/100μL的量接种于雌性裸鼠[Balb nu/nu、5周大小、日本Charles River(株)]的背部皮下。之后，饲养裸鼠21天，在肿瘤体积变为70.8±3.7mm3(平均±SE)时开始给予药物。以每4日共3次的尾静脉给予为给药时间表，每周测定3次以下2组(n＝8)的肿瘤体积以及体重。(1)对照组(无处理)、(2)10mg/kg PEG-pAsp-14DTX(给药量为多西紫杉醇换算量mg/kg/给予)。用与实施例2同样的方法测定、计算肿瘤体积。图6表示肿瘤体积的变化、图7表示体重的变化。
实施例6
(使用健康小鼠的体重变化试验)
对雄性健康小鼠[Balb/c、6-7周大小、日本Charles River(株)]，每4日共3次尾静脉给予(i)多西紫杉醇溶液、(ii)PEG-pAsp-14DTX(实施例1)、(iii)PEG-pAsp-5DTX(比较例1)3个检测物，比较给药4周时间的体重的经时变化。其中，多西紫杉醇溶液使用向20mg泰素帝(注册商标)注(赛诺菲-安万特株式会社)中加入附加溶解液(13％乙醇)进行溶解(10mg/mL)后用10％的蔗糖溶液稀释10倍(1mg/mL)所得的溶液。
图8表示以给药开始时的体重为100％计算所得的各给药组(n＝1～2)的体重的经时变化。通过给予3次15mg/kg多西紫杉醇溶液，与给予开始时相比，体重减少最大为24.1％(给药后第14日)。通过给予3次22mg/kg PEG-pAsp-5DTX(比较例1)，体重减少最大为29.8％(给药后第15日)，表现出与给予溶液的组比较相似的推移。另一方面，尽管给予3次为比较例1的约1.4倍的给药量(30mg/kg)的PEG-pAsp-14DTX(实施例1)，但与无处理组在体重变化上没有显示大的差异。由此可知，PEG-pAsp-14DTX几乎不会使体重减少，而且可以将副作用抑制在很低。
产业上的可利用性
本发明的多西紫杉醇高分子衍生物可以优选用于使用多西紫杉醇高分子衍生物的抗癌药物等医药制剂等领域。

Claims (6)

1.多西紫杉醇高分子衍生物的制造方法，所述多西紫杉醇高分子衍生物是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，包含以下工序：通过调整相对于嵌段共聚物的多西紫杉醇的结合比例及/或结合数，来调整从得到的多西紫杉醇高分子衍生物中的多西紫杉醇的释放速度。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过(i)使结合的多西紫杉醇分子数相对于每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例在28％以上、及/或(ii)使每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数在11以上，将37℃时从得到的多西紫杉醇高分子衍生物向0.1M的pH7.4的磷酸钠缓冲溶液中释放多西紫杉醇的释放速度调整为每24小时在29％以下。
3.多西紫杉醇高分子衍生物，其是在含有聚乙二醇和聚天冬氨酸的嵌段共聚物的天冬氨酸侧链的羧基上酯结合多西紫杉醇具有的任一个或多个羟基而成的，其特征在于，
(i)结合的多西紫杉醇分子数相对于每1分子嵌段共聚物的天冬氨酸重复单元的总数的比例为28％以上、及/或(ii)每1分子嵌段共聚物结合的多西紫杉醇分子数为11以上。
4.如权利要求3所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，多西紫杉醇的释放速度为：在0.1M的pH7.4的磷酸钠缓冲溶液中，于37℃时，每24小时在29％以下。
5.如权利要求3或权利要求4所述的多西紫杉醇高分子衍生物，其特征在于，用下述通式(1)表示，
Figure FPA00001257979700021
式中，R1表示氢原子或C1～C6的烷基，L1表示连接基团，R表示氢原子或多西紫杉醇的任一个或多个羟基以酯结合的状态的分子，n表示40～450的整数，m+x表示35～60的整数，x占x+m中的0％～90％，存在x时，(COCHNH)单元和(COCH2CHNH)单元以无规地存在。
6.含有权利要求3～5中任一项所述的多西紫杉醇高分子衍生物的抗癌药物。
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