TW201008582A - Docetaxel polymer derivative, method for producing same and use of same - Google Patents

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Mitsunori Harada
Hiroyuki Saito
Yasuki Kato
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Description

201008582 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種多西紫杉醇之高分子衍生物、其製造 方法及其用途。 •【先前技術】 多西各杉醇係以歐洲紫杉（Taxus baccata)之針葉萃取物 作為基礎而半合成之紫杉院（taxane)系抗癌劑之一，其可 促進微管蛋白之聚合而形成穩定之微管，並且抑制其解聚 • 合而於細胞内形成形態上異常之微管束。已知藉由該等作 用而使細胞的有絲分裂停止。 i杉烷系抗癌劑一般水溶性較低，為了向人體投予而使 用特殊的有機溶劑。為了克服此種低水溶性而開發出以下 方法·使用包含親水性鏈段與疏水性鏈段之嵌段共聚物， 利用疏水性相互作用將紫杉烷系抗癌劑封入高分子微胞 内，從而改善水溶性（專利文獻丨及幻。 另一方面，專利文獻3中揭示有，藉由使鹽酸多柔比星 (doxorubicin)與包含聚乙二醇及聚天冬胺酸之嵌段共聚物 形成醯胺鍵，而可提高藥物之水溶性。 又，專利文獻4中揭示有，使SN_38之酚性羥基與包含聚 〔二醇及聚麵胺酸之嵌段共聚物形成㈣而成之高分子衍 生物。 進而，專利文獻5中揭示有，使多西紫杉醇等紫杉烷類 t由其醇性經基而與包含聚乙二醇及聚天冬胺酸之欲段共 聚物鍵結而成之高分子衍生物。 140598.doc 201008582 先前技術文獻 專利文獻 專利文獻1 :歐洲專利申請公開第1127570號說明書 專利文獻2:國際公開第2004/082718號手冊 專利文獻3:日本專利特開平02-300133號公報 專利文獻4:國際公開第2004/039869號手冊 專利文獻5 ··國際公開第2007/1112 11號手冊 【發明内容】 發明所欲解決之問題 然而，儘管存在以上之先前技術，業界要求製造出進一 步減輕副作用且藥效更優異之多西紫杉醇衍生物。 本發明係鑒於以上課題，為了進一步減輕多西紫杉醇之 副作用且發揮更高之藥效而完成者。 解決問題之技術手段 本發明者們認為，抗癌劑剛投予後游離藥物濃度之条速 上升與副作用之表現有關，因此在投予後控制游離藥物量 之劑型即緩釋性製劑，就降低副作用之意義而言較為有 用。又，一般認為，於如多西紫杉醇之紫杉烷類中，可藉 由長時間作用於腫瘤細胞而提高有效性。 因此，本發明者們為了開發出副作用更低且有效性優異 之抗癌劑而進行努力研究，結果發現：可藉由調整多西紫 杉醇對於嵌段共聚物之鍵結比率及/或鍵結數而調整多 西紫杉醇自所獲得之多西紫杉醇高分子衍生物中的釋放速 度。又，可獲得以更高含有率來包藏藥劑之新賴的多西紫 140598.doc 201008582 杉醇高分子衍生物，從而完成本發明。 亦即，本發明係將以下作為其主旨。 (1) 一種多西紫杉醇高分子衍生物之製造方法，該多西紫杉 醇高分子衍生物係多西紫杉醇所具有的任意丨個或複數個 , 羥基、與包含聚乙二醇及聚天冬胺酸而成之嵌段共聚物之 .天冬胺酸侧鏈的羧基形成酯鍵而成者； 其包括以下步驟：藉由調整多西紫杉醇對於嵌段共聚物之 鍵結比率及/或鍵結數，而調整多西紫杉醇自所獲得之多 # 西紫杉醇高分子衍生物中的釋放速度。 (2) 如（1)之多西紫杉醇高分子衍生物之製造方法，其中藉 由⑴將所鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於每子嵌段 共聚物之天冬胺酸重複單元之總數的比率設為28%以上， 及/或（ii)將每1分子欲段共聚物所鍵結之多西紫杉醇的分子 數設為11以上’而將於0.1 Μ之pH值為7.4之磷酸鈉緩衝液 中、於37°C下，自所獲得之多西紫杉醇高分子衍生物中釋 放出之多西紫杉醇的釋放速度調整為每24小時29%以下。 β (3) —種多西紫杉醇高分子衍生物，其係多西紫杉醇所具有 的任意1個或者複數個經基、與包含聚乙二醇及聚天冬胺 酸而成之嵌段共聚物之天冬胺酸側鏈的羧基形成酯鍵而成 者；並且 ⑴所鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於每1分子嵌段共聚 物之天冬胺酸重複單元之總數的比率為28°/。以上，及/或 (ii)每1分子嵌段共聚物所鍵結之多西紫杉醇的分子數為11 以上。 140598.doc 201008582 (4) 如（3)之多西紫杉醇高分子衍生物，其中多西紫杉醇之 釋放速度於0.1 Μ之pH值為7.4之磷酸鈉緩衝液中、於37°C 下，為每24小時29°/❶以下。 (5) 如（3)或（4)之多西紫杉醇高分子衍生物，其係以下述通 式（1)表示： R^0CHa CH4h-Lt^C0CHNHh-(C0CHa CHNH^COCH,
CHj c-〇 1 1 c=o I 0 I 0 1 1 R 1 R (I) (式中’心表示氫原子或者C^C6之烷基，l!表示連結基， R表示氫原子或者多西紫杉醇的任意丨個或複數個羥基形成 醋鍵之狀態之分子；η表示40〜450之整數，m+x表示35〜60 之整數’ X佔m+x中的〇%〜9〇%，於父存在之情形時， (COCHNH)之單元與（COCH2CHNH)之單元係隨機地存 在）。 (6)種抗癌劑’其係含有（3)至（5)中任一項之多西紫杉醇 高分子衍生物者。 發明之效果 根據本發明’可製造副作用進一步減輕且藥效更優異之 多西紫杉醇高分子衍生物。 【實施方式】 本發明之多西紫杉醇高 多西紫杉醇高分子衍生物 分子衍生物之製造方法，係製造 之方法’該多西紫杉醇高分子衍 140598.doc 201008582 生物係多西紫杉醇所具有的任意丨個或複數個羥基與包含 聚乙二醇及聚天冬胺酸而成之欲段共聚物之天冬胺酸側鍵 的缓基形成醋鍵而成者；其包括以下步驟：藉由調整多西 紫杉醇對於嵌段共聚物之鍵結比率及/或鍵結數，而調整 多西紫杉醇自所獲得之多西紫杉醇高分子衍生物中的釋放 速度。 本發明中之嵌段共聚物，只要係包含丨個或2個以上之聚 乙一醇與1個或2個以上之聚天冬胺酸者，則無特別限制。 又，除聚乙二醇及聚天冬胺酸以外，亦可包含其他的^固 或2個以上之嵌段，但即使於此情形時，較理想的是嵌段 共聚物之總質量的通常90%以上、較好的是97%以上、更 好的是99°/。以上係由聚乙二酵及聚天冬胺酸構成。 製造成為使多西紫杉醇形成酯鍵之基本的嵌段共聚物之 方法，只要獲得所需之嵌段共聚物，則無特別限定；至於 例子，可舉出專利文獻3中記載之方法。亦即，例如可藉 由以下方法而獲得：將MeO-PEG-CH2CH2CH2-NH2作為起 始劑，於脫水之有機溶劑中以達到所需聚合度（胺基酸單 元數’亦即式m+x)之方式添加羧基-β_苄基_L_天冬胺酸 酯（BLA-NCA)，使其反應，再利用鹼水解而除去苄基。 於本發明中’所謂「多西紫杉醇高分子衍生物」之用 語，意指在多西紫杉醇之1位、7位、1〇位及13位之3_第三 丁氧基幾基胺基-2-經基-3-苯基丙酸g旨中所存在之共計*處 之羥基中的任意1個或複數個羥基與嵌段共聚物中所存在 的羧基形成酯鍵之結構。於多西紫杉醇之複數個經基與嵌 140598.doc 201008582 段共聚物形成酯鍵之情形時，可形成丨分子多西紫杉醇與 同一嵌段共聚物中之複數個羧基形成酯鍵、或者2個以上 之嵌段共聚物經由多西紫杉醇而交聯之結構，任何結構均 包含於「多西紫杉醇高分子衍生物」中。 對於使多西紫杉醇與嵌段共聚物鍵結之方法並無特別限 制，例如可舉出如下方法等：將嵌段共聚物與多西紫杉醇 於有機溶劑中，利用二環己基碳二酿亞胺（DCC， dicyCl〇hexylcarbodiimide)、二異丙基碳二酿亞胺（mpci， diisopropylcarb〇diimide)等縮合劑，使聚天冬胺酸之羧基 與多西紫杉醇之經基進行縮合。至於該方法之具體操作及 條件’例如可舉出下述實施例1、2及比較例1中所記載之 操作及條件。 於本發明中，所謂「多西紫杉醇對於嵌段共聚物之鍵結 比率」係指所鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於Si分子 嵌·段共聚物之天冬胺酸重複單元之總數的比率；所謂「多 西紫杉醇對於嵌段共聚物之鍵結數」，係指每i分子嵌段共 聚物所鍵結之多西紫杉醇的分子數。 本發明者們發現，可藉由調整多西紫杉醇對於嵌段共聚 物之鍵結比率及/或鍵結數，而調整.多西紫杉醇自所獲得 之多西紫杉醇高分子衍生物中的釋放速度。亦即，愈提高 多西紫杉醇對於嵌段共聚物之鍵結比率，又，愈增加多西 紫杉醇對於敌段共聚物之鍵結數，則愈可減緩多西紫杉醇 自所獲得之多西紫杉醇高分子衍生物中的釋放速度，愈可 提昇多西紫杉醇高分子衍生物之緩釋性能。藉此，可製造 140598.doc 201008582 副作用進一步減輕、藥效更優異之多西紫杉醇高分子衍生 物。 具體而言，較好的是將所鍵結之多西紫杉醇之分子數相 對於每1分子嵌段共聚物之天冬胺酸重複單元之總數的比 率通常設為28%以上，其中較好的是30%以上，更好的是 3 2%以上。
又，較好的是將每1分子嵌段共聚物所鍵結之多西紫杉 醇的分子數通常設為11個以上’其中較好的是丨2個以上， 更好的是13個以上。 再者，該等值通常為複數個聚合物之平均值。 藉此，可將多西紫杉醇自多西紫杉醇高分子衍生物中之 每24小時的釋放速度通常設為29%以下，較好的是23%以 下’更好的是15%以下。 再者，此處所謂「釋放速度」，係指於〇1 m〇h值為 7.4之碟酸納緩衝液中於抓下所測定之多西紫杉醇的釋放 速度。 關於調整多西紫杉醇對於嵌段共聚物之鍵結比率及^ 鍵結數之方法並無特別限制，例如可舉出在使多西紫杉库 鍵結時調整嵌段共聚物之使用量與多西㈣ 醇之使用2：的比率之方法等。 上述藉由本發明之製造方法而 衍生物的一部分係新賴者心 多西％杉醇高分子 構成本發明。”、’㈣穎的多西紫杉醇衍生物亦 亦即，本發明之多西紫杉醇高分子衍生物之特徵在於: 140598.doc 201008582 其係多西紫杉醇所具有的任意1個或複數個經基、與包含 聚乙二醇及聚天冬胺酸而成之嵌段共聚物之天冬胺酸側鏈 的羧基形成酯鍵而成者；並且⑴所鍵結之多西紫杉醇之分 子數相對於每1分子嵌段共聚物之天冬胺酸重複單元之總 數的比率為28%以上，及/或（丨〇每1分子嵌段共聚物所鍵結 之多西紫杉醇的分子數為丨i以上。 本發明之多西紫杉醇高分子衍生物較好的是以下述通式 (1)所表示： R^OCH, CHi'h--L1-(c〇cHNH>1r-(COCHj CHNHhCOCH,
CH, c:o ( I c=o 0 1 1 0 R 1 R (I) 於通式（1)中，R]表示氫原子或者c丨〜之烷基，Li表示連 結基，R表示氫原子或者多西紫杉醇之任意丨個或複數個羥 基形成醋鍵之狀態之分子；η表示40〜450之整數，m+x表 示35〜60之整數。其中，：^佔111+乂中的()％〜9〇%，於乂存在之 清形時，（COCHNH)之單元與（coCH^jCHNH)之單元係隨機 地存在。 通式（1)中之連結基，只要可將聚乙二醇與聚天冬胺酸 連結，則無特別限定，較好的是R5(CH2)pr6，r5為〇，r6 為NH，而且p為1〜6之整數。 於通式（1)中，n為4〇〜450之整數，較好的是6〇〜410之整 數尤其好的是110〜340之整數。又，爪+乂為35〜6〇之整 140598.doc 201008582 數，尤其好的是36〜50之整數。當然該等η、m及χ之數值 為平均值。 本’X月之多西各杉醇高分子衍生物可在水中形成以聚乙 二醇等水溶性高分子作為外殼之高分子微胞。形成高分子 ' 微胞時之粒徑，若考慮到向人體投予，則較好的是10 μ1η ，以下’更好的是5⑽以下。尤其於以靜脈内投予之方式使 用之情形時，較好的是200 nm以下。 本發月之夕西紫杉醇高分子衍生物，較好的是用於醫藥 9冑劑特別是抗癌劑中。作為含有本發明之多西紫杉醇高分 子=生物之製劑，可舉出液劑、冷束乾燥製劑等，尤其好 的是冷束乾燥製劑。無論何種情形，均可使用為了製劑化 -般所使用之稀釋劑、賦形劑、等張劑、pH調整劑等。 對於本發明之多西紫杉醇高分子衍生物之投予途徑並無 特別限定，但較好的是皮下、靜脈、動脈、局部等非口服 投予，尤其好的是靜脈内注射。 • 本發明之多西紫杉醇高分子衍生物之投予量係根據用 法、患者之年齡、性別、患者之程度及其他條件而適當選 擇。雖無限定，但通常以多西紫杉醇換算計，每〗天可投 予 1 〜1000 mg/m2 ’ 較好的是 10〜700 mg/m2。 實施例 以下，利用實施例來具體說明本發明，但該等並非限定 本發明之範圍者。再者，於本說明書中，有時將多西紫杉 醇記載為「DTX」。 又，有時在其高分子之簡稱中附上「_DTX」來表示多 140598.doc 201008582 西紫杉醇高分子衍生物。例如，將在聚乙二醇-聚天冬胺 酸嵌段共聚物上鍵結有多西紫杉醇之高分子衍生物表示為 「PEG-pAsp-DTX」。 又，於每1分子多西紫杉醇高分子衍生物之多西紫杉醇 鍵結數η為已知之情形時，有時利用此鍵結數η而記載為 「PEG-pAsp-nDTX」或者僅記載為「nDTX」。例如，每1 分子之多西紫杉醇鍵結數為14之PEG-pAsp-DTX有時記載 為「PEG-pAsp-14DTX」或者僅記載為「14DTX」。 實施例1 14DTX之合成 多西紫杉醇高分子衍生物（PEG-pAsp-14DTX)之合成
將依照專利文獻3中記載之方法所合成之甲氧基聚乙二 醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物（其中，對聚天冬胺酸之單末端 進行乙酿·化者）即PEG-pAsp-Ac(PEG之平均分子量為 10,000，天冬胺酸平均殘基數為40，天冬胺酸側鏈為羧 基）560 mg溶解於10 mL之無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)(關 東化學）中後，添加預先經減壓乾燥之多西紫杉醇三水合 物（ScinoPharm Taiwan, Ltd)1.0 g。繼而，依序添加 4-二甲 胺基吡啶（和光純藥）140 mg、Ν,Ν'-二異丙基碳二醯亞胺 (國產化學）1 77 μι，於室溫下攪拌一夜。將該反應液滴加 至己烷與醋酸乙酯之混合溶液（體積比為1:1)500 mL中以使 聚合物結晶析出，然後進行抽氣過濾。將該聚合物懸浮於 100 mL之純水中而形成高分子微胞。將該液體用純水稀釋 至5倍，進行超過慮（Millipore公司製造，Labscale TFF 140598.doc -12· 201008582
System，MWCO=l00,000)。將該超過濾之操作反覆進行5 次，然後進行冷凍乾燥。將所得聚合物溶解於10 mL之無 水DMF中，再滴加至己烷與醋酸乙酯之混合溶液（體積比 為1:1)500 mL中，使聚合物結晶析出，然後進行抽氣過 .遽。進而，將聚合物以粉末狀態加入至相同的混合溶劑 5 00 mL中進行清洗，抽氣過濾後，於室溫下進行1夜減壓 乾燥，獲得672 mg作為淡黃色粉末之PEG-pAsp-DTX。自 其中稱量出1 mg，將其溶解於純水與乙醇之混合溶液（體 φ 積比為1:1)10 mL中。由該溶液於233 nm下之吸光度而計 算出多西紫杉醇的鍵結量為每1聚合物14分子。 14DTX之釋放性 向預先加溫至37°C之0.1 Μ磷酸鈉緩衝液（pH值為7.4)950 gL中，添加藉由上述所獲得之PEG-pAsp-14DTX(14DTX: 所鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於天冬胺酸之總數的比 率為35%)微胞50 pL，開始藥物游離實驗（DTX最終濃度為 10 pg/mL)。隨時間經過而回收試樣50 pL，以相同的緩衝 ® 液代替其來補充液量。回收試樣中之游離DTX濃度係以高 效液相層析法（HPLC ，high performance liquid chromatography)測定。藥物游離率（％)係基於由製備微胞 -時於233 nm下之吸光度所求得之藥物含量而計算出。其結 果，觀察到於自實驗開始起3小時時有3.0%、於24小時時 有9.0%、於48小時時有10.7%的藥物游離。 實施例2 12DTX之合成 140598.doc •13- 201008582 對曱氧基聚乙二醇-聚天冬胺酸苄基酯共聚物PEG-PBLA-Ac(其中，對聚天冬胺酸之單末端進行乙醯化者， PEG之平均分子量為10,000，天冬胺酸平均殘基數為40)， 利用溴化氫與醋酸之混合溶液（25% HBr/AcOH :國產化 學）進行處理，以對苄基酯脫保護，將所獲得之甲氧基聚 乙二醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物、PEG-pAsp-Ac(天冬胺酸 側鏈為羧基）1.0 g溶解於20 mL之無水DMF(關東化學）中， 然後添加多西紫杉醇無水物（ScinoPharm Taiwan, Ltd)2.2 g。繼而，依序添加4-二甲胺基吡啶（和光純藥）340 mg、 N，N'-二異丙基碳二醯亞胺（國產化學）440 μΐ^，於室溫下攪 拌一夜。將反應液滴加至己烷與醋酸乙酯之混合溶液（體 積比為1:1)500 mL中以使聚合物結晶析出，然後進行抽氣 過濾。將該聚合物懸浮於300 mL之純水中而形成高分子微 胞。將該液體以純水調整為500 mL，進行超過濾 (Millipore 公司製造，Labscale TFF System，MWCO= 100,000)而濃縮至100 mL。將該操作反覆進行5次，然後 進行冷凍乾燥。將所得聚合物溶解於20 mL之無水DMF 中，再滴加至己烷與醋酸乙酯之混合溶液（體積比為 1:1)5 00 mL中以使聚合物結晶析出，然後進行抽氣過濾。 進而，將聚合物以粉末狀態加入至相同的混合溶劑500 mL 中進行清洗，抽氣過濾後，於室溫下進行1夜減壓乾燥， 獲得1.22 g作為淡黃色粉末之PEG-pAsp-DTX。自其中稱量 出1 mg，將其溶解於純水與乙醇之混合溶液（體積比為 1.-1)10 mL中。由該溶液於233 nm下之吸光度而計算出多 140598.doc -14- 201008582 西紫杉醇的鍵結量為每1聚合物12分子。 12DTX之釋放性 向預先加溫至37°C之0.1 Μ磷酸鈉緩衝液（pH值為7.4)950 pL中，添加藉由上述所獲得之PEG-pAsp-12DTX(12DTX: .所鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於天冬胺酸之總數的比 率為30%)微胞50 pL，開始藥物游離實驗（DTX最終濃度為 1 0 pg/mL)。隨時間經過而回收試樣50 pL，以相同的緩衝 液代替其來補充液量。以HPLC測定回收試樣中之游離 φ DTX濃度，以與實施例1同樣之方式求得藥物游離率（％)。 其結果，觀察到於自實驗開始起3小時時有7.8%、於24小 時時有24.1%、於48小時時有3 1.1%的藥物游離。 比較例1 5DTX之合成 將依照專利文獻3中記載之方法所合成之曱氧基聚乙二 醇-聚天冬胺酸嵌段共聚物（其中，對聚天冬胺酸之單末端 進行乙醯化者）、PEG-pAsp-Ac(PEG之平均分子量為 • 12,000，天冬胺酸平均殘基數為40，天冬胺酸側鏈為羧 基）500 mg溶解於10 mL之無水DMF(關東化學）中，然後添 加多西紫杉醇三水合物（ScinoPharm Taiwan, Ltd) 1.05 g。 -繼而，依序添加4-二甲胺基吡啶（和光純藥）150 mg、Ν,Ν’-二異丙基碳二醯亞胺（國產化學）200 μι，於室溫下攪拌一 夜。將反應液滴加至己烷與醋酸乙酯之混合溶液（體積比 為1:1)500 mL中以使聚合物結晶析出，然後進行抽氣過 濾。將該聚合物懸浮於100 mL之純水中而形成高分子微 140598.doc -15- 201008582 胞。將該液體以純水稀釋至5倍，進行超過濾（MiUipore公 司製造，Labscale TFF Syetem，MWCO=100,000)。將該超 過濾之操作反覆進行5次，然後進行冷凍乾燥。將所得聚 合物溶解於10 mL之無水DMF中，再滴加至己烧與醋酸乙 酯之混合溶液（體積比為1:1)500 mL中以使聚合物結晶析 出，然後進行抽氣過濾。進而，將聚合物以粉末狀態加入 至相同的混合溶劑500 mL中進行清洗，抽氣過濾後，於室 溫下進行1夜減壓乾燥，獲得520 mg作為淡黃色粉末之 PEG-pAsp-DTX。自其中稱量出1 mg，將其溶解於純水與 乙醇之混合溶液（體積比為1:1)10 mL中。由該溶液於233 nm下之吸光度而計算出多西紫杉醇的鍵結量為每1聚合物5 分子。 5DTX之釋放性 向預先加溫至37°C之0.1 Μ磷酸鈉緩衝液（pH值為7.4)950 pL中，添加藉由上述所獲得之PEG-pAsp-5DTX(5DTX:所 鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於天冬胺酸之總數的比率 為12.5%)微胞50 pL，開始藥物游離實驗（DTX最終濃度為 10 pg/mL)。隨時間經過而回收50 μί之試樣，以相同的緩 衝液代替其來補充液量。以HPLC測定回收試樣中之游離 DTX濃度，以與實施例1同樣之方式求得藥物游離率（％)。 其結果，觀察到於自實驗開始起1小時時有21.9%的游離。 藥物游離率於2小時時為28.6%，於24小時時為68.0%，於 48小時時為75.1% ° 將實施例1、2及比較例1所獲得之藥物游離率之經時變 140598.doc •16- 201008582 化示於圖1。又，將24小時之藥物游離率相對於多西紫杉 醇之鍵結量進行作圖而求得之直線示於圖2。 實施例3 使用PEG-pAsp-14DTX之小鼠血液動力學試驗（blood kinetics test) 1) 高分子微胞之製備 « 精密稱量以DTX換算為10 mg之實施例1中所獲得之多西 紫杉醇高分子衍生物（PEG-pAsp-14DTX)並置於試樣瓶 • 中，添加純水1 mL使其懸浮。於4°C下攪拌一晝夜，然後 利用Bio Disruptor(日本精機製作所，High Power Unit)於 冰浴冷卻下進行10分鐘超音波處理，利用0.22 μιη之過濾 器[Millipore，Millex(註冊商標）GP PES]進行過濾，且回 收遽液。對此濾、液進行凝膠過渡（〇£1^&11;11〇3代81〇-Sciences，PD-10，溶離液為10%蔗糖溶液），將所回收之 高分子微胞溶離份（平均粒徑為120 nm)用於以下實驗。 2) 動物實驗 • 將上述DTX高分子微胞（多西紫杉醇換算濃度為5 mg/mL)作為DTX，以達到50 mg/kg之方式，於醚麻醉下向 雄性Balb/c小鼠（日本Charles River(股），7週齡）進行尾靜 - 脈内投予（n=3)。作為對照，以達到10 mg/kg之方式同樣地 投予多西紫杉醇溶液（n=3)。其中，多西紫杉醇溶液係向 Taxotere(註冊商標）注射液20 mg(Sanofi-Aventis股份有限 公司）中加入附加溶解液（13%乙醇）將其溶解（10 mg/mL)， 以10%蔗糖溶液稀釋10倍而製備（1 mg/mL)。於1個時點， 140598.doc -17- 201008582 使用1隻小鼠，在投予後第5分鐘，第1、6、24、48小時時 於醚麻醉下採血。將該血液於4°C下進行離心分離，然後 回收血漿，於-30°C下保存至測定。 3)血漿中DTX濃度之測定 a) 總DTX濃度之測定 藉由將聚合物鍵結型之DTX水解而成為游離型，以如下 方式測定總DTX。亦即，向所回收之血漿50 μ!^中依序加 入 200 pL 的 50 mg/mL 之 NaHC03 水溶液、400 pL 的 30% 之 H2〇2、3 00 μί之二氣甲烷，於室溫下攪拌3小時。繼而， 於室溫下進行離心分離（Funakoshi公司，Chibitan，10,000 rpm，1分鐘），且回收有機相。向殘留之水相中再次加入 二氯甲烷300 pL，於室溫下劇烈攪拌1分鐘。以同樣之離 心分離來回收有機相，合併於一處，利用離心蒸發器進行 減壓乾固。向乾固之試樣中添加100 pL之太平洋紫杉醇/ 50%乙腈（20 pg/mL)使其溶解。將其填充於HPLC試樣瓶 中，以下述條件進行HPLC分析。基於DTX之峰面積相對 於來自用作内部標準之太平洋紫杉醇之峰面積的峰面積 比，計算出試樣中之DTX濃度。 b) 游離DTX濃度之測定 向所回收之血漿50 eL中依序加入作為定量用内部標準 物質之太平洋紫杉醇/50%乙腈（20 pg/mL)20 kL、醋酸乙酯 3 00 μί，於室溫下劇烈攪拌1分鐘。繼而，於室溫下進行 離心分離（Funakoshi 公司，Chibitan，10,000 rpm，1 分 鐘），回收有機相。向殘留之水相中再次加入醋酸乙酯300 140598.doc -18- 201008582 pL，於室溫下劇烈攪拌1分鐘。以同樣之離心分離來回收 有機相，合併於一處，利用離心蒸發器進行減壓乾固。向 乾固之試樣中添加100 pL之50%乙腈使其溶解。將其填充 於HPLC試樣瓶中，以同樣之方式進行HPLC分析。 . c)分析條件 HPLC條件如下。尤其於無記載之情形時，與DTX相關 之HPLC分析全部係以相同條件進行。 系統：Waters Alliance System • 管柱：Tosoh TSK-gel ODS-80TM(4.6 彡 xl50 mM)(40°C) 移動相：水/乙腈=55/45 流速：1 mL/min 檢測：UV(233 nm)
注射體積：20 gL 4)血漿中濃度隨時間變化之測定結果 結果示於圖3。相對於迅速消失之多西紫杉醇溶液，在 投予PEG-pAsp-14DTX後，總DTX長時間持續保持高濃 • 度。可明瞭，於多西紫杉醇高分子衍生物之微胞之情形 時，總DTX長時間高濃度地滯留於血漿中。又，在投予高 分子微胞後，於血漿中檢測出游離DTX。該游離DTX濃度 係以總DTX濃度之1/100左右而變化。 實施例4 (使用人前列腺癌PC-3細胞之藥效試驗） 使用實施例1中所獲得之多西紫杉醇高分子衍生物（PEG-pAsp_14DTX)進行以下實驗。PC-3細胞係經由Summit 140598.doc -19- 201008582
Pharmaceuticals International股份有限公司而自 ATCC 購 入。使用 RPMI 1640+10% FBS 培養基，於 5% C02、37°C 下 培養PC-3細胞，使其增殖直至達到移植所必需之細胞數。 將細胞懸浮於生理食鹽水中，以每1隻雄性裸小鼠[Balb nu/nu，5 週齡，曰本 Charles River(股）]達到 3 χ 106 個 /100 pL之方式接種於背部皮下。其後，將裸小鼠飼養1 5天，當 腫瘤體積達到81.6士5.〇1111113(平均±8£。其中8£表示標準誤 差。以下亦同樣）時開始投予藥劑。投予日程安排為每隔4 天共計3次之尾靜脈内投予，對以下4群（n=8)測定腫瘤體 積及體重之經時變化。（1)對照（未處理）、（2)多西紫杉醇 DMSO 溶液 15 mg/kg、（3)PEG-pAsp-14DTX 15 mg/kg、 (4)PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg(投予量為多西紫杉醇換算 量mg/kg/注射）。其中，於（4)PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg 中，並未看到副作用之體重減少，因而以追加方式進一步 進行4次投予。腫瘤體積係利用電子游標卡尺[(股） Mitutoyo]測定Μ瘤之長徑（a mm)及短徑（b mm)，且基於下 式而計算出： [式I] 腫瘤體積（mm3)=axb2/2 將腫瘤體積之變化示於圖4，且將體重之變化示於圖5。 PEG-pAsp-14DTX 15 mg/kg投予群及 PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg投予群中之任一者與對照群相比較，均抑制腫瘤 之增殖。於多西紫杉醇DMSO溶液1 5 mg/kg中，亦強力抑 制腫瘤之增殖，但看到體重明顯減輕。 140598.doc -20· 201008582 另一方面，於PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg投予群中，因 在3次投予的情況下並未看到體重之減輕，故以追加方式 進行4次投予，但即使在追加投予後亦未看到體重之減 幸呈 ° .由以上可明瞭，PEG-pAsp-14DTX之副作用極低，具有 優異的治療效果。 實施例5 (使用人乳癌MDA-MB_23 1細胞之藥效試驗） ❿ 使用實施例1中所獲得之多西紫杉醇高分子衍生物（PEG- pAsp-14DTX)進行以下實驗。MDA-MB-231細胞係經由DS Pharma Biomedical股份有限公司而自ECACC購入。使用 RPMI 1640+10% FBS 培養基，於 5% C02、37°C 下培養 MDA-MB-23 1細胞，使其增殖直至達到移植所必需之細胞 數。將細胞懸浮於生理食鹽水中，以每1隻雌性裸小鼠 [Balb nu/nu，5 週齡，曰本Charles River(股）]達到 3><106 個 / 100 μΐ^之方式接種於背部皮下。之後，將裸小鼠飼養21 ® 天，當腫瘤體積達到70.8±3.7 mm3(平均土SE)時開始投予藥 劑。投予日程安排為每隔4天共計3次之尾靜脈内投予，對 '以下2群（n=8)每週測定3次腫瘤體積及體重。（1)對照（未處 •理）、（2)PEG-pAsp-14DTX 10 mg/kg(投予量為多西紫杉醇 換算量mg/kg/注射）。腫瘤體積係以與實施例2同樣之方法 測定、計算。將腫瘤體積之變化示於圖6，且將體重之變 化示於圖7。 實施例6 140598.doc •21 - 201008582 (使用健康小鼠之體重變化試驗） 每4天共計3次向雄性健康小鼠（Balb/c，6〜7週齡，日本 Charles River(股））尾靜脈内投予·⑴多西紫杉醇溶液、 (ii)PEG-pAsp-14DTX(實施例 1)、（iii)PEG-pAsp-5DTX(比 較例1)之3試樣’於投予後4週比較體重之經時變化。其 中’多西紫杉醇溶液係向Taxotere(註冊商標）注射液2〇 mg(Sanofi-Aventis股份有限公司）中加入附加溶解液（13〇/〇 乙醇）將其溶解（10 mg/mL)’以10%蔗糖溶液稀釋1〇倍（1 mg/mL)後使用。 將以投予開始時之體重作為100%而計算出之各投予群 (n=l至2)之體重的經時變化示於圖8。藉由投予3次多西紫 杉醇溶液15 mg/kg，而與投予開始時相比較引起最大為 24.1%(投予後第14天）之體重減輕。藉由投予3次pEG_ pAsp-5DTX(比較例1)22 mg/kg，而引起最大為29 8%(投予 後第15天）之體重減輕，表現出與溶液投予群較為近似之 變化。另一方面，PEG-PAsP-14DTX(實施例丨）儘管以比較 例1之約1.4倍投予量即30 mg/kg進行3次投予，但仍表現出 與未處理群並無顯著差異的體重變化。由以上可明瞭， PEG-pAsp-HDTX幾乎無體重減輕，將副作用抑制為較 低0 產業上之可利用性
本發明可適宜利用於使用多西I /口系杉醇局分子衍生物之抗 癌劑等醫藥製劑等領域。 【圖式簡單說明】 140598.doc -22- 201008582 圖係顯不多西各杉醇高分子衍生物之藥物釋放性試驗 之結果的圖表。黑圓圈表示自14分子之多西紫杉醇與α 子之聚合物鍵結而成之多西紫杉帛高分子衍生物 04DTX:實施例中游離出的多西紫杉醇⑼，白四方形 刀子之多西紫杉醇與丨分子之聚合物鍵結而成之 多西紫杉醇高分子衍生物（12DTX :實施例2)中游離出的多 &紫轉（％) ’黑三角形表示自5分子之多西紫杉醇與1分 子之聚合物鍵結而成之多 西紫杉醇高分子衍生物（5DTX :
比較例1)中游離出的多西紫杉醇（％); 圖2係顯示基於圖1所示之藥物釋放性試驗的結果，將實 驗開始後24小時之藥物游離率相料與聚合物鍵結之多西 紫杉醇量而進行作圖之圖表。由3點求得回歸直線； 圖3係顯示將實施例丨之多西紫杉醇高分子衍生物（pEG- pAsp-UDTX)或者？西紫杉醇㈣向小鼠投予時之企液動 力學試驗之結果的圖表。黑圓圈表示投予pEG_pAsp· 14DTX50mg/kg時之血漿中總多西紫杉醇濃度白四方形 表示自PEG-PAsP-14DTX中游離出之多s紫杉醇濃度，黑 三角形表示投予多西紫杉醇之1〇%蔗糖溶液1〇 mg/kg時之 血漿中多西紫杉醇濃度。各點表示3例之平均值，短棒表 示標準偏差； 圖4係顯示向人前列腺癌pc_3細胞荷瘤小鼠投予實施例上 之多西紫杉醇高分子衍生物（PEG_pAsp_14DTx)時的腫瘤 體積之變化的圖表。黑圓圈表示對照群（未處置），白三角 形表不多西紫杉醇之DMS〇溶液投予群，白四方形表示 140598.doc -23· 201008582 PEG-pAsp-14DTX 15 mg/kg投予群，黑四方形表示PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg投予群的腫瘤體積變化。黑箭頭表 示投予多西紫杉醇之DMSO溶液及PEG-pAsp-14DTX 15 mg/kg之時點，白箭頭表示投予PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg之時點； 圖5係顯示向人前列腺癌PC-3細胞荷瘤小鼠投予實施例1 之多西紫杉醇高分子衍生物（PEG-pAsp-14DTX)時的體重 變化之圖表。黑圓圈表示對照群（未處置），白三角形表示 多西紫杉醇之DMSO溶液投予群，白四方形表示PEG-pAsp-14DTX 15 mg/kg投予群，黑四方形表示PEG-pAsp-14DTX 20 mg/kg投予群的體重變化。黑箭頭表示投予多西 紫杉醇之DMSO溶液及PEG-pAsp-14DTX 15 mg/kg之時 點，白箭頭表示投予PEG-pAsp-14DTX20mg/kg之時點； 圖6係顯示向人乳癌MDA-MB-23 1細胞荷瘤小鼠投予實 施例1之多西紫杉醇高分子衍生物（PEG-pAsp-14DTX)時的 腫瘤體積變化之圖表。黑圓圈表示對照群（未處置），黑四 方形表示PEG-pAsp-14DTX投予群，箭頭表示投予PEG-pAsp-14DTX之時點； 圖7係顯示向人乳癌MDA-MB-23 1細胞荷瘤小鼠投予實 施例1之多西紫杉醇高分子衍生物（PEG-pAsp-14DTX)時的 體重變化之圖表。黑圓圈表示對照群（未處置），黑四方形 表示PEG-pAsp-14DTX投予群，箭頭表示投予PEG-pAsP-14DTX之時點；及 圖8係將向健康小鼠投予實施例1之多西紫杉酵高分子衍 140598.doc •24· 201008582 生物（PEG-pAsp-14DTX 30 mg/kg)、比較例1之多西紫杉醇 高分子衍生物（PEG-pAsp-5DTX 22 mg/kg)、及多西紫杉醇 溶液（15 mg/kg)時之體重變化進行比較之圖表。白圓圈表 示對照群（未處置），黑圓圈表示實施例1之PEG-pAsp-14DTX投予群，黑三角形表示比較例1之PEG-pAsp-5DTX 投予群，白四方形表示多西紫杉醇溶液投予群。 ❹ 140598.doc 25-

Claims (1)

  1. 201008582 七、申請專利範圍： 1· 一種多西紫杉醇高分子衍生物之製造方法，該多西紫杉 醇咼分子衍生物係多西紫杉醇所具有的任意1個或複數 個經基、與包含聚乙二醇及聚天冬胺酸而成之嵌段共聚 物之天冬胺酸側鏈的羧基形成酯鍵而成者； .該製造方法包括以下步驟：藉由調整多西紫杉醇對於 嵌段共聚物之鍵結比率及/或鍵結數，以調整多西紫杉醇 自所獲得之多西紫杉醇高分子衍生物中的釋放速度。 φ 2.如請求項1之多西紫杉醇高分子衍生物之製造方法，其 中藉由⑴將所鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於每1分 子嵌段共聚物之天冬胺酸重複單元之總數的比率設為 28%以上，及/或（Π)將每！分子嵌段共聚物所鍵結之多西 紫杉醇的分子數設為11以上’以將於〇 1 Μ之pH值為7 4 之磷酸鈉緩衝液中、於37。(：下，自所獲得之多西紫杉醇 高分子衍生物中釋放出之多西紫杉醇的釋放速度調整為 每24小時29%以下。 春 3. 一種多西紫杉醇高分子衍生物，其係多西紫杉醇所具有 的任意1個或複數個羥基、與包含聚乙二醇及聚天冬胺 •酸而成之嵌段共聚物之天冬胺酸侧鏈的羧基形成酯鍵而 成者；並且 (i)所鍵結之多西紫杉醇之分子數相對於每1分子嵌段 共聚物之天冬胺酸重複單元之總數的比率為28%以上， 及/或（ii)每1分子欲段共聚物所鍵結之多西紫杉醇的分子 數為11以上。 140598.doc 201008582 4. 如請求項3之多西紫杉醇高分子衍生物，其中多西紫衫 醇之釋放速度於0.1 Μ之pH值為7.4之磷酸鈉緩衝液中、 於3 7°C下，為每24小時29%以下。 5. 如請求項3或4之多西紫杉醇高分子衍生物，其係以下述 通式（1)表示： Rx-^OCHj CH^t ^COCHNHh-fCOCHj CHNHh-C〇CH3 I I ch4 c=o I I (i) C=0 0 I I 〇 R I R (式中’ 1^表示氫原子或者CfCe之烧基，L!表示連結 基’ R表示氫原子或者多西紫杉醇的任意1個或複數個羥 基形成Sb鍵之狀態之分子；η表示40-450之整數，rn+χ表 示35〜60之整數；3Uim+x中的〇0/〇〜9〇0/〇，於χ存在之情形 時’（COCHNH)之單元與（COCH2CHNH)之單元係隨機地 存在）。 6. —種抗癌劑，其係含有請求項3至5中任一項之多西紫杉 醇高分子衍生物者。 140598.doc -2 -
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