CN102036696A - 药物溶出型导管及制造该药物溶出型导管的方法 - Google Patents

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Abstract

使生物相容性纳米粒子1通过带负电性树脂层11电性附着于导管本体5的气囊部9，从而形成纳米粒子层12，所述生物相容性纳米粒子1包封有生理活性物质、且其表面经正电荷修饰。在导管本体5留置于生物体内后，纳米粒子1缓慢地从纳米粒子层12溶出并高效地进入细胞内。

Description

药物溶出型导管及制造该药物溶出型导管的方法
技术领域
本发明涉及通过插入血管等生物体内的管腔中来使狭窄部或闭塞部保持开放状态的扩张型导管，特别是涉及用包封了生理活性物质的生物相容性纳米粒子包覆的药物溶出型导管及其制造方法。
背景技术
近年来，随着生活习惯的欧美化及高龄化，在日本，心肌梗塞、心绞痛、脑卒中、外周血管疾病等动脉硬化性疾病越来越多。作为针对这样的动脉硬化性疾病的切实治疗方法，广泛采用了例如以心脏冠状动脉的经皮冠动脉形成术为代表的经皮血管形成术(Percutaneous TransluminalAngioplasty，以下称PTA)，该经皮血管形成术以外科方式扩大血管狭窄部或闭塞部。
所谓PTA是这样一项技术，该技术中，将前端带有气囊(气球)的细管(气囊导管)通入血管内的狭窄部，然后使前端的气囊膨胀，来扩张发生狭窄的血管，从而恢复血流。由此，病变部位的血管内腔得以扩张，从而通过血管内腔的血流增加。除了动脉硬化性疾病之外，所述PTA还用于血液透析患者的臂上形成的分流血管的狭窄治疗等。
一般而言，实施了PTA的血管部位会受到内皮细胞剥离或弹性板损伤等伤害，引起作为血管壁的愈合反应的血管内膜增殖，在采用PTA成功扩大狭窄病变部位后，有约30～40％会出现再狭窄。
更具体地，人类的再狭窄的成因被认为主要有：PTA1～3日后发生的可见单核细胞粘合/浸润的炎症过程、以及约45日后增殖性达到最高峰时的平滑肌细胞引起的内膜肥大形成过程。在发生再狭窄的情况下，有必要再次实施PTA，因此，其预防方法、治疗方法的确立已成为当务之急。
因此，下述提案非常盛行：通过使用在金属或高分子材料形成的支架或气囊导管的表面负载了抗炎症剂或平滑肌细胞增殖抑制剂的药物溶出型装置，使药物在管腔内的留置部位长期、局部性地释放，来尝试降低再狭窄率。例如，专利文献1、2中提出了将导管的扩张部分(气囊)用聚合物包覆、并在聚合物包覆层中掺入核酸药物等治疗药物的药物溶出型导管。
这里，因为平滑肌细胞增殖是再狭窄的主因，所以可以判断：从通过病理学观察确认到内膜平滑肌细胞增殖的PTA后30日起至迎来增殖峰的PTA后45日期间内，进行平滑肌细胞的增殖抑制处理是最有效果的。因此，可以认为下述设计是最有效的，所述设计使得至少在抑制炎症过程10日以内以及抑制平滑肌细胞增殖的30～60日这两个期间内保持药物释放量的峰，并使得在各期间显示药效所必要量的药物均匀地释放。
但是，在专利文献1、2的方法中。聚合物层在生物体内降解后释放出药物，因此，导管在留置初期的药物释放量不充分，不能有效地抑制留置后1～3日期间出现的炎症过程。此外，在如专利文献1那样使用水凝胶聚合物的情况下，诸如诱饵寡核苷酸的水溶性药物在短时间内溶出，因此药物释放速度的控制并非容易。
此外，在专利文献3中，公开了一种药物溶出型支架(Drug-Eluting Stent，以下简称为DES)，该药物溶出型支架通过使形成于支架表面的聚合物层中含有第1生理活性物质、并使其含有包封了第2生理活性物质的生物降解性的纳米级或微米级胶囊，在第1生理活性物质进行初期释放后，使胶囊内的第2生理活性物质缓慢释放。根据专利文献3的方法，通过在支架本体上喷雾或涂布纳米粒子的悬浮液、或将支架本体浸渍于纳米粒子的悬浮液中，可以使纳米粒子附着在支架本体上，但是，采用这些方法均一地附着充分量的纳米粒子是困难的。
传统的生物相容性纳米粒子的结构如图19所示。生物相容性纳米粒子(以下简称为纳米粒子)1的表面被用聚乙烯醇2包覆，其内部包封生理活性物质3，一般而言其表面带负电。但是，生物体内的细胞壁也带负电，因而，由于电斥力，诸如图19所示的纳米粒子存在细胞粘合性变差的问题，而为了使包封的生理活性物质局部且有效地进入狭窄部等病变部位，有必要进一步提高纳米粒子进入细胞内的迁移性。
而且，一般而言，生物相容性聚合物是疏水性(脂溶性)的，因而能够以高包封率包封在纳米粒子内的生理活性物质限于脂溶性的，所以采用专利文献3的方法将核酸、基因等亲水性(水溶性)的生理活性物质充分包覆在支架表面是困难的。
为了解决上述问题，专利文献4中公开了使表面经正电荷修饰的生物相容性纳米粒子电性附着在支架本体上而得到的DES，而且还描述了采用电泳法、超声波雾化(mist)法等使纳米粒子附着于通电状态的支架本体的DES制造方法。此外，专利文献5中公开了具有由治疗药、磁性或顺磁性(常磁性)材料及高分子电解质多层壳构成的纳米级胶囊(纳米粒子)的医疗装置，并且作为医疗装置的例子提及了导管。
专利文献1：日本特表平9-500561号公报
专利文献2：日本特表2003-521275号公报
专利文献3：日本特开2004-357986公报
专利文献4：日本特开2007-215620号公报
专利文献5：日本特表2006-518736号公报
发明内容
发明所要解决的问题
然而，在专利文献4的方法中，支架本体必须用金属等导电性材料形成，难以适用于可扩张部分(气囊部)为导电性小的树脂制的气囊导管。此外，专利文献5中仅是简单描述了为了调控包封的药物的释放而使用可降解的高分子电解质来形成纳米粒子，而对于包覆有表面经正电荷修饰的生物相容性纳米粒子的药物溶出型导管的实施例、即实际上可以制造怎样结构的纳米粒子以及可以确认到何种程度的细胞粘合性或细胞内摄入性，均没有任何描述。
鉴于上述问题，本发明的目的是提供一种可扩张的药物溶出型导管及该药物溶出型导管的简便且廉价的制造方法，所述药物溶出型导管通过包覆以高包封率包封有脂溶性或水溶性生理活性物质、且细胞迁移性良好的生物相容性纳米粒子，能够使生理活性物质高效地到达细胞内，而且该药物溶出型导管的操作性良好。
解决问题的方法
为了达成上述目的，本发明为用包封有生理活性物质、且表面经正电荷修饰的生物相容性纳米粒子包覆经负电荷修饰的可扩张部分的表面而得到的可扩张的药物溶出型导管。
根据该方案，对于树脂制的可扩张部分，也可以使其附着表面带正电的纳米粒子。此外，包覆在可扩张部分的纳米粒子带正电，因此纳米粒子针对带负电的细胞壁的细胞粘合性提高，成为使得内部包封的生理活性物质到达细胞内的效率提高的药物溶出型导管。而且，例如，当构成生物相容性纳米粒子的聚合物材料为脂溶性时，脂溶性的生理活性物质的包封率提高，且纳米粒子表面带正电，因而能够以高包封率包封水溶性的阴离子型生理活性物质，能够包覆在可扩张部分的生理活性物质的选择范围也得以扩展。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述可扩张部分可以通过聚羧酸或聚羧酸衍生物进行负电荷修饰。
根据该方案，可以容易地使可扩张部分的表面带负电。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述聚羧酸可以是选自丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸的聚合物、淀粉、纤维素或聚乙烯醇的羧基甲基衍生物、海藻酸、果胶中的1种以上。
根据该方案，可以成为对生物体的影响少、安全方面良好的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述聚羧酸衍生物可以是丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸的聚合物的酸酐衍生物或酯衍生物。
根据该方案，不仅可以牢固地附着表面带正电的纳米粒子，还可以进行对生物体的刺激、毒性少的负电荷修饰。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述聚羧酸衍生物可以是马来酸酐的共聚物。
根据该方案，可以成为具有高安全性的药物溶出型导管，且负电荷修饰时的操作也变得容易。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述马来酸酐的共聚物可以是选自马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、马来酸酐-苯乙烯共聚物、马来酸酐-乙烯共聚物中的1种以上。
根据该方案，使用获取特别容易且操作性良好的马来酸酐的共聚物，能够简单且低成本地制造具有高安全性的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述生物相容性纳米粒子可以通过在其表面上附着阳离子型高分子来进行正电荷修饰。
根据该方案，可以容易地使纳米粒子表面正带电。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述阳离子型高分子可以是壳聚糖。
根据该方案，可以成为对生物体无影响的、安全性高的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述生物相容性纳米粒子可以由选自聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物或乳酸-天冬氨酸共聚物中的任意材料构成。
根据该方案，可以成为对生物体的刺激/毒性低、且能够通过生物相容性高分子的降解缓释生理活性物质的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述生理活性物质可以是核酸化合物。
根据该方案，能够在病变部位安全且有效率地导入核酸化合物，从而在核酸水平进行治疗，能够容易地制造例如当适用于血管中的狭窄部时，发生再狭窄的可能性少的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述核酸化合物可以是选自质粒DNA、基因、诱饵寡核苷酸、siRNA、寡核苷酸、反义寡核苷酸、核酶、适体中的1种以上。
根据该方案，能够提供特别适合作为核酸化合物治疗用工具的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述核酸化合物可以是NFκB诱饵寡核苷酸。
根据该方案，能够提供阻碍结合于NFκB、引起炎症的细胞因子等的生成、抑制实施PTA时的急性期炎症反应，从而可有效地防止再狭窄的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，可以将上述方案的药物溶出型导管作为血管内导管使用。
根据该方案，能够针对防止进行了PTA的血管部位发生再狭窄发挥良好效果。
此外，在本发明中，上述方案的药物溶出型导管，可以是具有气囊作为所述可扩张部分的气囊导管。
根据该方案，在将导管插入至血管内的狭窄部后使气囊膨胀，可以容易地扩张狭窄部。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述气囊的表面可以形成有凹坑。
根据该方案，可以在凹坑内大量负载生物相容性纳米粒子，而且，伴随着气囊的膨胀，凹坑消失，从而将凹坑内的生物相容性纳米粒子挤出，可以高效地附着在狭窄部的血管壁上。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管，所述凹坑可以是圆形或椭圆形。
根据该方案，使气囊膨胀，能够容易地使凹坑变形、消失。
此外，本发明提供使用上述方案的药物溶出型导管的、血管狭窄或透析分流狭窄(dialysis shunt stenosis，透析用シヤント内狭窄)的治疗方法。
根据该方案，能够有效地治疗进行了PTA的血管部位的再狭窄、形成于血液透析患者的臂上的分流血管的狭窄。
此外，本发明提供一种药物溶出型导管的制造方法，该制造方法包括：在至少溶解有阳离子型高分子的水溶液中，加入至少生理活性物质的溶液与将生物相容性高分子溶解在有机溶剂中而得到的溶液的混合液，生成所述生理活性物质包封在所述生物相容性高分子中且粒子表面经正电荷修饰的生物相容性纳米粒子的悬浮液的纳米粒子形成步骤；对导管本体的可扩张部分进行负电荷修饰的负电荷修饰步骤；使所述生物相容性纳米粒子附着在经负电荷修饰的所述可扩张部分，形成纳米粒子层的纳米粒子附着步骤；以及，对所述纳米粒子层进行干燥的干燥步骤。
根据该方法，可扩张部分上牢固地形成均匀的纳米粒子层，因此，可以简便且低成本地制造能够将生理活性物质高效地送达细胞内、且操作性良好的可扩张的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管的制造方法，所述负电荷修饰步骤可以通过将所述可扩张部分浸渍于聚羧酸或聚羧酸衍生物的溶液中来进行。
根据该方法，能够以简便的方法高效地形成均匀的带负电性的树脂层。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管的制造方法，还可以在所述生物相容性纳米粒子的悬浮液中添加阴离子型生理活性物质。
根据该方法，由于纳米粒子表面的正电荷，阴离子型生理活性物质以静电负载的状态被牵引至并附着在经负电荷修饰的可扩张部分，因而能够制造使包覆困难的核酸、基因等阴离子型生理活性物质高浓度地附着在可扩张部分的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管的制造方法，通过将所述纳米粒子附着步骤反复多次进行，可以在形成于所述可扩张部分的所述纳米粒子层上进一步层叠纳米粒子层。
根据该方法，可以增大包覆的纳米粒子量，且可以使可扩张部分的纳米粒子层整体均匀。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管的制造方法，通过将所述纳米粒子附着步骤反复多次进行，可以叠层状或镶嵌(mosaic)状地形成包含包封有不同的生理活性物质的生物相容性纳米粒子的所述纳米粒子层。
根据该方法，如果将包封有生理活性物质且该生理活性物质在生物体内留置后短时间即发生溶出的纳米粒子附着于外层，而将包封有生理活性物质且该生理活性物质经过长时间后发生溶出的纳米粒子附着于内层，则能够制造可以按计划调控2种以上生理活性物质的溶出时间的药物溶出型导管。
此外，在本发明中，上述方案的药物溶出型导管的制造方法可以包括在所述纳米粒子层中含浸生物降解性高分子的溶液的含浸步骤。
根据该方法，可以调控纳米粒子从可扩张部分溶出的速度，还可以防止纳米粒子之间聚集形成不溶性的被膜。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管的制造方法，所述含浸步骤中，还可以在所述生物降解性高分子的溶液中添加生理活性物质。
根据该方法，能够使包封于纳米粒子外部的生物降解性高分子层中的生理活性物质即效地发挥作用，且能够使包封于纳米粒子内部的生理活性物质迟效且持续地发挥作用。
此外，在本发明中，对于上述方案的药物溶出型导管的制造方法，所述含浸步骤中含浸于纳米粒子层的生物降解性高分子在生物体内的降解速度可以快于形成所述生物相容性纳米粒子的生物相容性高分子。
根据该方法，纳米粒子因生物降解性高分子的降解而从可扩张部分溶出、并迁移至细胞内后，生理活性物质因形成纳米粒子的生物相容性高分子的降解而缓释，因此，能够制造出下述药物溶出型导管，所述药物溶出型导管能够提高生理活性物质向细胞内的导入效率，且能够容易地调控生理活性物质的导入时机。
附图说明
[图1]图1为模式图，显示了本发明的药物溶出型导管中使用的、粒子表面经正电荷修饰且粒子内部包封有生理活性物质的纳米球的结构。
[图2]图2为模式图，显示了本发明的药物溶出型导管中使用的、粒子表面经正电荷修饰、且生理活性物质被包封于粒子内部并负载于粒子表面的纳米球的结构。
[图3]显示本发明的药物溶出型导管中使用的气囊导管本体的一例的侧面图。
[图4]为截面放大图，其显示了在导管本体的气囊部形成有纳米粒子层的状态。
[图5]为截面放大图，其显示了在形成有纳米粒子层的气囊部形成有生物降解性高分子层的状态。
[图6A]为截面放大图，其显示了在形成有凹坑的气囊部层叠了带负电性树脂层及纳米粒子层的状态。
[图6B]显示使气囊部膨胀的状态的截面放大图。
[图7A]显示实施例5中的气囊部的切开方法的图。
[图7B]显示实施例5中的气囊部的观察部位的图。
[图8A]浸渍于生理食盐水之前的气囊部(图7B的L)的荧光显微镜照片。
[图8B]浸渍于生理食盐水之前的气囊部(图7B的C)的荧光显微镜照片。
[图8C]浸渍于生理食盐水之前的气囊部(图7B的R)的荧光显微镜照片。
[图9A]浸渍于生理食盐水中60分钟后的气囊部(图7B的L)的荧光显微镜照片。
[图9B]浸渍于生理食盐水中60分钟后的气囊部(图7B的C)的荧光显微镜照片。
[图9C]浸渍于生理食盐水中60分钟后的气囊部(图7B的R)的荧光显微镜照片。
[图10A]浸渍于生理食盐水中60分钟、然后再浸渍于乙腈中10分钟后的气囊部(图7B的L)的荧光显微镜照片。
[图10B]浸渍于生理食盐水中60分钟、然后再浸渍于乙腈中10分钟后的气囊部(图7B的C)的荧光显微镜照片。
[图10C]浸渍于生理食盐水中60分钟、然后再浸渍于乙腈中10分钟后的气囊部(图7B的R)的荧光显微镜照片。
[图11A]对浸渍气囊部(图7B的L)60分钟后的生理食盐水进行过滤后的膜滤器的荧光显微镜照片。
[图11B]对浸渍气囊部(图7B的C)60分钟后的生理食盐水进行过滤后的膜滤器的荧光显微镜照片。
[图11C]对浸渍气囊部(图7B的R)60分钟后的生理食盐水进行过滤后的膜滤器的荧光显微镜照片。
[图12A]实施例6中使用的表面形成有凹坑的气囊部的侧面图。
[图12B]图12A中的气囊部的A-A′截面图。
[图12C]图12A中的气囊部的B-B′截面图。
[图13A]实施例6中的气囊部在加压前的荧光显微镜照片。
[图13B]实施例6中的气囊部在10atm加压后的荧光显微镜照片。
[图13C]实施例6中的气囊部在20atm加压后的荧光显微镜照片。
[图14]为显微镜照片(拍摄倍率：40倍)，显示实施例7中的未损伤血管内皮的兔正常腹部大动脉的截面。
[图15]在实施例7中，用不合NFκB诱饵寡核苷酸的PLGA纳米球包覆的PTA气囊导管擦过血管内皮，图15为显示该情况下的兔腹部大动脉的截面[NFκB诱饵(-)]的显微镜照片(拍摄倍率：40倍)。
[图16]在实施例7中，用含NFκB诱饵寡核苷酸的PLGA纳米球包覆的PTA气囊导管擦过血管内皮，图16为显示该情况下的兔腹部大动脉的截面[NFκB诱饵(+)]的显微镜照片(拍摄倍率：40倍)。
[图17A]对于实施例7中的NFκB诱饵(+)组以及NFκB诱饵(-)组，比较腹部大动脉的内膜面积(mm2)而得到的图表。
[图17B]对于实施例7中的NFκB诱饵(+)组以及NFκB诱饵(-)组，比较腹部大动脉的中膜面积(mm2)而得到的图表。
[图17C]对于实施例7中的NFκB诱饵(+)组以及NFκB诱饵(-)组，比较腹部大动脉的内膜/中膜面积比(I/M)而得到的图表。
[图18A]对于实施例8中的对照组、NFκB诱饵(+)组以及NFκB诱饵(-)组，比较颈动脉的内膜面积(mm2)而得到的图表。
[图18B]对于实施例8中的对照组、NFκB诱饵(+)组以及NFκB诱饵(-)组，比较颈动脉的中膜面积(mm2)而得到的图表。
[图18C]对于实施例8中的对照组、NFκB诱饵(+)组以及NFκB诱饵(-)组，比较颈动脉的内膜/中膜面积比(I/M)而得到的图表。
[图19]显示传统的纳米粒子的结构的模式图。
发明的具体实施方式
以下，针对本发明的实施方式，参照附图进行具体说明。本发明的药物溶出型导管的制造方法包括：形成包封脂溶性或亲水性生理活性物质、且表面带正电(正电荷修饰)的生物相容性纳米粒子的步骤；使导管本体的可扩张部分带负电(负电荷修饰)的负电荷修饰步骤；使纳米粒子附着于经负电荷修饰的可扩张部分、形成纳米粒子层的纳米粒子附着步骤；以及，干燥纳米粒子层的干燥步骤。
一般而言，分散于液体中的粒子大多带正或负电，形成具有相反电荷的离子被强力牵引并固定在粒子表面而得到的层(固定层)以及存在于其外侧的层(扩散层)、即所谓扩散电双层，可以推定扩散层内侧的一部分及固定层随粒子一起移动。
ζ电位(zeta potential)是以充分远离粒子的电中性区域的电位为基准的、发生上述移动的面(滑动面)的电位。如果ζ电位的绝对值增加，则粒子间的斥力增强、粒子的稳定性提高；相反地，随着ζ电位接近0，粒子变得容易发生聚集。因此，ζ电位可以用作粒子分散状态的指标。
因此，为了增大对带负电的细胞壁的粘合性、使纳米粒子高效地迁移至细胞内，优选使纳米粒子表面带电，并使得其具有正的ζ电位。在本发明中，在纳米粒子形成步骤(后述)中将阳离子型高分子添加到不良溶剂中。由此，形成的纳米粒子的表面被阳离子型高分子修饰(包覆)，粒子表面的ζ电位为正。
此外，通过使纳米粒子表面带正电，可以使纳米粒子能动性地附着于导管本体的经负电荷修饰的可扩张部分，不但可以提高纳米粒子的附着效率，还可以使暂时附着的纳米粒子牢固地固定在可扩张部分，因此，能够防止在制造步骤中、插入生物体内时以及扩张时纳米粒子发生脱离。以下，按照从将生理活性物质包封在纳米粒子内部的步骤至向可扩张部分附着的步骤的顺序进行说明。
(纳米粒子形成步骤)
用于本发明的生物相容性纳米粒子可以通过采用球形晶析法，在纳米粒子的内部包封生理活性物质来制造，所述球形晶析法能够将生理活性物质和生物相容性高分子加工成具有小于1,000nm的平均粒径的纳米单元大小的粒子(纳米球)。球形晶析法是一种不产生高剪切力的粒子制备方法，特别适用于生理活性物质是不耐外部应力的核酸化合物等的情形。
球形晶析法是能够通过对化合物合成的最终工艺中的结晶生成/成长工艺进行调控，从而设计球状的结晶粒子、直接调控其物性来进行加工的方法。作为球形晶析法的一种，有乳液溶剂扩散法(ESD法)。
ESD法是基于如下所示的原理来制造纳米球的技术。该方法中使用能够溶解作为包封生理活性物质的基剂(基剤)聚合物的PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物)等的良溶剂、以及与此相反的不溶解PLGA的不良溶剂这两种溶剂。作为良溶剂，可以使用溶解PLGA、且能够与不良溶剂混合的丙酮等有机溶剂。而作为不良溶剂，通常可以使用聚乙烯醇水溶液等。
作为操作顺序，首先将PLGA溶解于良溶剂中后，在良溶剂中添加混合生理活性物质的溶解液，并使得该PLGA不析出。搅拌下将该PLGA与生理活性物质的混合液滴加到不良溶剂中，则混合液中的良溶剂(有机溶剂)快速地扩散迁移至不良溶剂中。其结果是，良溶剂在不良溶剂中发生自乳化，形成亚微米大小的良溶剂的乳滴。进而，由于良溶剂与不良溶剂的相互扩散，有机溶剂从乳液内持续地向不良溶剂中扩散，乳滴内的PLGA及生理活性物质的溶解度降低，最终生成作为包含生理活性物质的球形结晶粒子的PLGA纳米球。
采用上述球形晶析法能够以物理化学方法形成纳米粒子，且所得纳米粒子基本上为球形，因而可以容易地形成均质的纳米粒子，而无需考虑催化剂、原料化合物的残留这样的问题。而且，在本发明中，通过在不良溶剂中添加阳离子型高分子、用阳离子型高分子包覆纳米粒子表面，来使粒子表面带正电。这样的纳米粒子的结构如图1所示。纳米粒子1的表面被聚乙烯醇2包覆，且内包有生理活性物质3。而且，聚乙烯醇2的外表面被阳离子型高分子4包覆，通过阳离子型高分子4而具有正的ζ电位。
此外，生物体内的细胞壁带负电，而采用传统的球形晶析法制造的纳米粒子的表面一般具有负的ζ电位(参照图19)，因而，存在因电斥力而使纳米粒子的细胞粘合性变差的问题。因此，如本发明这样，使用阳离子型高分子使纳米粒子表面带电而具有正的ζ电位，这从增大纳米粒子对带负电的细胞壁的粘合性、提高生理活性物质的细胞内迁移性的观点来看，也是优选的。
作为阳离子型高分子，可以列举出：壳聚糖及壳聚糖衍生物、在纤维素上键合多个阳离子基团而得到的阳离子化纤维素、聚乙烯亚胺、聚乙烯基胺、聚烯丙基胺等聚氨基化合物、聚鸟氨酸、聚赖氨酸等聚氨基酸、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶氯化物、季胺基甲基丙烯酸烷基酯聚合物(alkylaminomethacrylate quaternary salt polymer)(DAM)、季胺基甲基丙烯酸烷基酯-丙烯酰胺共聚物(DAA)等，特别适合使用壳聚糖或其衍生物。
壳聚糖是包含于虾、蟹、昆虫的外壳中的、由多个葡糖胺结合而形成的阳离子性天然高分子，具有乳化稳定性、形态保持性、生物降解性、生物相容性、抗菌性等特点，因此广泛用作化妆品、食品、衣料品、医药品等的原料，其中，所述葡糖胺是一种具有氨基的糖。通过将该壳聚糖添加到不良溶剂中，能够制造安全性高的纳米粒子，而不对生物体产生影响。
而且，通过使用阳离子性更强的阳离子型高分子，ζ电位可以显示更大的正值，因此不但后述纳米粒子附着步骤中的电吸附力增大，而且粒子间的斥力变强，悬浮液中粒子的稳定性提高。例如，优选使用下述壳聚糖衍生物(阳离子化壳聚糖)：通过对本来为阳离子性的壳聚糖的一部分进行季
Figure BPA00001255033400121
盐化(第四
Figure BPA00001255033400122
化)，使得阳离子性进一步得到提高的氯化N-[2-羟基-3-(三甲基铵)丙基]壳聚糖等壳聚糖衍生物。
而且，当包封于纳米粒子内的生理活性物质为阴离子型(在水溶液中以带有负电荷的阴离子分子的形式存在)时，在不良溶剂中添加阳离子型高分子，则能够提高生理活性物质在纳米粒子内部的包封率。通常，可以认为：当所包封的生理活性物质为亲水性(水溶性)时，分散混合在良溶剂中的生理活性物质漏出、溶解在不良溶剂中，仅形成纳米粒子的高分子发生沉积，因而生理活性物质基本上未被包封；但当将阳离子型高分子添加到不良溶剂中时，吸附在纳米粒子表面的阳离子型高分子与存在于乳滴表面的阴离子型生理活性物质相互作用，能够抑制生理活性物质漏出到不良溶剂中。
此外，为了提高良溶剂中的阴离子型生理活性物质的亲和性以及分散稳定性，可以在良溶剂中添加DOTAP(N-[1-(2，3-二油酰氧基)丙基]-N，N，N-三甲基铵盐(N-[1-(2，3-Dioleoyloxy)propyl]-N，N，N-trimethylammonium salts))等阳离子性脂质，来与阴离子型生理活性物质形成复合体。但是，释放出的阳离子性脂质在细胞内可能会显示出细胞毒性，因此必须注意添加量。
而且，当生理活性物质为阴离子性时，通过在利用冻干对纳米粒子进行复合化时添加生理活性物质，在水溶液中成为带负电荷的阴离子分子的生理活性物质由于静电相互作用而被定量负载在纳米粒子表面。这样的纳米粒子的结构如图2所示。生物相容性纳米粒子1的表面被用聚乙烯醇2包覆，进一步其外表面被用阳离子型高分子4包覆，通过阳离子型高分子4而具有ζ电位。生理活性物质3被内包在纳米粒子1中，同时也被静电负载在纳米粒子1的表面。
因此，即使对于极难包封在脂溶性(疏水性)纳米粒子内部的阴离子型生理活性物质，也能够提高纳米粒子内部以及表面的总的含有率。此外，从纳米粒子内部缓慢释放的生理活性物质与刚刚施用后即从纳米粒子表面溶出的生理活性物质分别发挥作用，从而能够使医药制剂兼具即效性与持续性。
而且，当在冻干之前设置通过离心分离等除去剩余的聚乙烯醇的除去步骤时，有可能将粒子表面的阳离子型高分子中的一部分与聚乙烯醇一起被除去。因此，优选在除去步骤之后设置将纳米粒子再次浸渍于阳离子型高分子溶液中的步骤。
对于上述球形晶析法中使用的良溶剂和不良溶剂的种类没有特殊限制，可以根据包封于纳米粒子内的生理活性物质的种类等来确定，但因为生物相容性纳米粒子是作为插入人体内的药物溶出型导管的材料使用，因此有必要使用对人体安全性高、且环境负荷少的溶剂。
作为这样的不良溶剂，可以列举出水或添加有表面活性剂的水，优选使用例如添加有聚乙烯醇作为表面活性剂的聚乙烯醇水溶液。作为聚乙烯醇以外的表面活性剂，可以列举出卵磷脂、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等。
作为良溶剂，可以列举出作为低沸点的有机溶剂的卤代烷类、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、环己烷、苯、甲苯等，优选使用例如对环境、人体影响少的丙酮或丙酮与乙醇的混合液。
对于聚乙烯醇水溶液的浓度、或者丙酮与乙醇的混合比、结晶析出时的条件没有特殊限制，可以根据作为目标的生理活性物质的种类、球形造粒结晶的粒径(本发明中为纳米级)等适当确定，但聚乙烯醇水溶液的浓度越高，聚乙烯醇对纳米粒子表面的附着越良好，干燥后在水中的再分散性越高；而另一方面，聚乙烯醇水溶液的浓度达到一定以上时，不良溶剂的粘度上升，对良溶剂的扩散性产生影响。
因此，虽然聚乙烯醇水溶液的浓度因聚乙烯醇的聚合度、皂化度而不同，但在纳米粒子形成后蒸馏除去有机溶剂、再进行冻干等而暂时粉末化的情况下，优选聚乙烯醇水溶液的浓度为0.1重量％～10重量％、更优选为2％左右。而且，在从纳米粒子形成后的悬浮液中蒸馏除去有机溶剂、并将其直接用于纳米粒子附着步骤的情况下，优选0.5重量％以下、特别优选0.1重量％左右。
用于本发明的生物相容性高分子优选对生物体的刺激/毒性低、具有生物相容性、且具有施用后被降解代谢的生物体内降解性。此外，优选为持续、缓慢释放内包的生理活性物质的粒子。作为这样的材料，特别适合使用PLGA。
PLGA的分子量优选在5,000～200,000的范围内，更优选在15,000～25,000的范围内。乳酸与乙醇酸的组成比可以是1∶99～99∶1，优选乙醇酸∶乳酸为0.333∶1。此外，乳酸和乙醇酸的含量在25重量％～65重量％的范围内的PLGA为非晶质、且可溶于丙酮等有机溶剂，因此适合使用。
作为生物体内降解性的生物相容性高分子，还可以列举出聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚天冬氨酸等。此外，还可以使用作为它们的共聚物的天冬氨酸-乳酸共聚物(PAL)、天冬氨酸-乳酸-乙醇酸共聚物(PALG)，可以具有氨基酸等带电基团或可官能团化的基团。
而且，在所包封的生理活性物质为亲水性(水溶性)的情况下，若使用对PLGA的表面进行聚乙二醇(PEG)修饰而得到的材料，则亲水性的生理活性物质与PLGA之间的亲和性提高，包封变得容易，故而优选。
作为上述以外的生物相容性高分子，可以列举出：诸如聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃、诸如聚乙烯醇、聚乙烯基醚和聚乙烯基酯等聚乙烯基化合物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、丙烯酸与甲基丙烯酸的聚合物、纤维素和其它多糖类、以及肽或蛋白质、或它们的共聚物或混合物。
其后，将所得纳米粒子的悬浮液直接用于后续的纳米粒子附着步骤，或者将所得纳米粒子的悬浮液视需要减压蒸馏除去作为良溶剂的有机溶剂(溶剂蒸馏除去步骤)、再视需要通过冻干等将纳米粒子暂时粉末化后，再次分散于水中，而用于后续的纳米粒子附着步骤。在将纳米粒子以悬浮液的形式直接用于后续步骤时，没有进行冻干等的必要，可以使制造步骤简化，还可以减少聚乙烯醇在不良溶剂中的添加量，故而优选。
而且，在将纳米粒子暂时粉末化的情况下，如将其与粘结剂(例如海藻糖等)一起复合化成可再分散的聚集粒子而形成复合粒子，则在使用前是纳米粒子聚集而成的易于操作的聚集粒子，而通过在使用时与水分接触，粘结剂溶解，复原成可再分散的纳米粒子，故而优选。
对于用于本发明的生物相容性纳米粒子，没有特殊限制，可以是具有小于1,000nm的平均粒径的粒子，但为了在导管留置的狭窄部导入生理活性物质，有必要使纳米粒子进入细胞内。为了提高针对目标细胞内的浸透效果，优选纳米粒子的平均粒径为500nm以下。
作为包封于生物相容性纳米粒子中的生理活性物质，可以列举出：阿司匹林、双嘧达莫(dipyridamole)、肝素、抗凝血酶制剂、鱼油等的抗血小板药，低分子肝素、血管紧张素转换酶抑制剂等平滑肌增殖抑制药，硫酸长春新碱、硫酸长春碱、硫酸长春地辛、盐酸伊立替康、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)水合物、甲氨蝶呤、环磷酰胺等抗癌剂，丝裂霉素C等抗生素，西罗莫司(Sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)水合物等免疫抑制剂，类固醇等抗炎症药，阿托伐他汀钙、洛伐他汀等脂质改善药，质粒DNA、基因、siRNA、诱饵型核酸医药(诱饵寡核苷酸)、聚核苷酸、寡核苷酸、反义寡核苷酸、核酶、适体、白细胞介素、细胞间信息传递物质(细胞因子)等核酸化合物，Glivec、PTK787等受体酪氨酸激酶抑制剂等，但不限于这些物质。而且，上述生理活性物质中，可以仅包封任何1种，而如果包封多种效能、作用机制不同的成分，则可以期待通过各成分的协同效应促进药效。
特别是，当附着包封有核酸化合物的纳米粒子时，能够利用导管将核酸化合物安全且有效率地导入狭窄部，因而可以成为在核酸水平对狭窄部进行治疗的再发可能性少的有效治疗方法。作为核酸化合物，特别优选质粒DNA、基因、诱饵寡核苷酸、siRNA、寡核苷酸、反义寡核苷酸、核酶、适体。纳米粒子内部的生理活性物质的包封量，可以根据纳米粒子形成时添加的生理活性物质的量、阳离子型高分子的种类和添加量的调整、形成纳米粒子的生物相容性高分子的种类来调整。
在核酸化合物之中，通过将与NFκB结合、抑制引起炎症的细胞因子等的生成的NFκB诱饵寡核苷酸(NFκB Decoy Oligodeoxynucleotides，以下称为NFκB诱饵寡核苷酸)包封在纳米粒子内部，能够抑制施行PTA时的急性期炎症反应，有效地防止再狭窄。
在本说明书中，“诱饵寡核苷酸”是指：具有与转录因子本来应该结合的基因组上的结合区域相似的结构的、所谓的“诱饵分子”。在诱饵寡核苷酸的共存下，一部分转录因子并不结合在本来应该结合的基因组上的结合区域、而是与作为结合区域的“诱饵”发挥功能的诱饵寡核苷酸结合。因此，与本来的结合区域结合的转录因子的分子数减少，转录因子的活性降低。
作为诱饵寡核苷酸，一般是在结合序列的两端连接任意的核苷酸而得到的寡核苷酸。该结合序列两端的核苷酸部分也称为添加序列，其由1个以上的碱基构成，优选由1～20个核苷酸、更优选由1～10个核苷酸、更优选由1～7个核苷酸构成。此外，对于诱饵寡核苷酸的完整链长没有限定，通常是15～35个核苷酸、优选16～30个核苷酸、更优选17～25个核苷酸。
此外，NFκB诱饵寡核苷酸是包含1个以上NFκB的结合序列的双链寡核苷酸，该双链优选为完全互补序列。即，作为典型的NFκB诱饵寡核苷酸的结构，可以列举出由具有5′-S′末端添加序列-结合序列-3′末端添加序列-3′的结构的有义链寡核苷酸与其互补反义链构成的双链寡核苷酸。
而且，即使包含1个以上(通常为1或2组)的非互补性碱基对，只要能够与NFκB结合，就包含于本说明书中的NFκB诱饵寡核苷酸中。而且，作为其它NFκB诱饵寡核苷酸的结构，可以列举出：在5′末端添加序列与3′末端添加序列之间随机直接连接或隔着1个～数个核苷酸连接多个结合序列而得到的具有多个转录因子结合部位的双链寡核苷酸。
此外，所称的带型诱饵寡核苷酸或订书钉型诱饵寡核苷酸尽管其本身是单链寡核苷酸，但其分子内具有结合序列及其互补序列，它们在分子内形成双链的寡核苷酸，诸如这样的寡核苷酸只要能够结合NFκB，就包含在本说明书中所称的NFκB诱饵寡核苷酸中。
这里，作为NFκB诱饵寡核苷酸的具体例子，可以基于例如Current DrugTargets.2003Nov；4(8)：603-8.等的记载全新进行分子设计，也可以使用CircRes.2001 Nov 9；89(10)：899-906.公开的SEQ ID NO：1、FASEB J.2000Apr；14(5)：815-22.公开的SEQ ID NO：2、Journal Invest Dermatol.2006Aug；126(8)：1792-803.公开的SEQ ID NO：3等公知的NFκB诱饵寡核苷酸。
作为本发明中使用的NFκB诱饵寡核苷酸的制造方法，可以采用基因工程学中一般采用的核酸合成法，例如，可以使用DNA合成装置直接合成，也可以在合成寡核苷酸或其一部分之后在利用PCR法或克隆载体法等进行扩增。而且，对于通过这些方法得到的寡核苷酸，用限制酶等切割，或者用DNA连接酶等进行连接，也可以制造NFκB诱饵寡核苷酸。
此外，用于本发明的NFκB诱饵寡核苷酸可以包含1个以上的经修饰的键或核酸。作为这样的经修饰的键，可以列举出例如硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、borano phosphates、甲氧基乙基磷酸酯、吗啉代氨基磷酸酯(morpholino phosphoroamidate)等，作为经修饰的核酸，可以列举出肽核酸(peptide nucleic acid：PNA)、锁核酸(locked nucleicacid：LNA)、具有经二硝基苯基(DNP)化和O-甲基化等修饰的碱基的核酸等。所述键中，更优选硫代磷酸酯。
DNP化和O-甲基化等通常是对核糖核苷(RNA)进行的修饰，在本发明中，对于寡核苷酸中的修饰的脱氧核糖核苷(DNA)，可以像RNA的情况那样来合成寡核苷酸，从而修饰该碱基。
此外，作为诱饵寡核苷酸或诱饵寡核苷酸候选的寡核苷酸是否结合转录因子，可以通过结合活性试验来确认。对于NFκB诱饵寡核苷酸的情形，其针对NFκB的结合活性试验例如可以通过使用TransAM NFκB p65Transcription Factor Assay Kit(商品名，ACTIVE MOTIF公司)，按照该试剂盒附带的资料或本领域技术人员日常进行的水平的规程进行修饰，来容易地实施。
(负电荷修饰步骤)
下面，针对对导管本体的气囊部进行负电荷修饰的方法进行说明。图3为显示用于本发明的导管本体的一例的侧面图。导管本体5由可挠性导管管体(shaft)8(包括外管6和内插于外管6中的内管7)与设置于导管管体8的一端的气囊部(可扩张部分)9构成。在导管管体8的另一端设置有具备防止血液流出的止血阀的导管插孔10。
导管本体5通过穿刺进入患者的手或足的管(套管)而导入血管内，并通过从导管插孔10插通至内管7内的导线(图中未示出)而插入到血管内的狭窄部。于是，通过从外管6与内管7的间隙以指定压力送入空气或膨胀液，使得气囊部9膨胀，狭窄部接近正常的血管径。
作为导管管体8、气囊部9以及导管插孔10的材质，可以使用聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、交联型乙烯-丙烯共聚物、交联型乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯等热塑性树脂、聚酰胺、聚氨酯、聚酯、聚亚芳基硫醚(polyarylene sulfide)等。这其中，适合使用成形容易、具有适度弹性、且不易破损的聚酰胺。而且，通过在用X射线透过性材料制成的气囊部9中注入造影剂而使之膨胀，可以利用监视器确认血管内导管本体5的位置、气囊部9的膨胀状态。
正如之前的纳米粒子形成步骤中说明的，由于本发明中使用的纳米粒子表面带正电，因而通过预先对气囊部9进行负电荷修饰，使纳米粒子电附着，可以在气囊部9上牢固且均一地包覆纳米粒子。作为对气囊部9进行负电荷修饰的方法，优选在气囊部9的表面使用诸如聚羧酸或聚羧酸衍生物的带负电性的树脂形成带负电性树脂层的方法。
作为用于本发明的聚羧酸，可以列举出丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸的聚合物、淀粉、纤维素或聚乙烯醇的羧基甲基衍生物、海藻酸、果胶等，可以单独使用它们中的1种，也可以混合使用2种以上。
此外，作为聚羧酸衍生物，可以列举出上述聚羧酸的酸酐或酯衍生物。这其中，通过使用丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸的聚合物的酸酐衍生物或酯衍生物，能够进行对生物体刺激、毒性少的负电荷修饰。作为优选的聚羧酸衍生物，可以列举出容易获得、操作性良好的诸如马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、马来酸酐-苯乙烯共聚物、马来酸酐-乙烯共聚物等马来酸酐的共聚物，特别适合使用马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物。
作为包覆带负电性树脂层的方法，可以列举出：在带负电性树脂的溶液中浸渍导管本体5的气囊部9的方法，通过超声波雾化法、喷雾法、喷枪(air brush)法等将带负电性树脂溶液的微细液滴吹到气囊部9的表面上的方法，通过擦拭法将带负电性树脂溶液涂布在气囊部9的表面上的方法等。
(纳米粒子附着步骤)
下面，对将包封有生理活性物质的生物相容性纳米粒子附着在经负电荷修饰的气囊部来形成纳米粒子层的方法进行说明。作为使纳米粒子附着的方法，可以列举出：将形成有带负电性树脂层的导管本体5的气囊部9浸渍在纳米粒子的悬浮液中的方法，通过超声波雾化法、喷雾法、喷枪法等在气囊部9上附着含纳米粒子的液滴的方法等。
图4为显示在导管本体的气囊部附着了纳米粒子的状态的截面放大图。气囊部9的表面通过带负电性树脂层11进行了负电荷修饰，带负电性树脂层11的表面被用带正电的纳米粒子1完全包覆，形成了纳米粒子层12。
因此，能够防止在后续制造步骤中、插入生物体器官内时以及导管扩张时纳米粒子层12从气囊部分剥离。作为纳米粒子层12对带负电性树脂层11的附着力增大的原因，可以认为其归因于在纳米粒子1之间作用的范德华力等。
作为导管本体的形状，除了图3所示的形状之外，还可以采用传统的公知的各种形状。此外，导管本体的大小可以根据适用部位适宜选择。例如，当用于心脏的冠状动脉时，通常优选扩张前的外径是1.0～3.0mm、长度是5.0～50mm左右。
此外，在包封于纳米粒子内的生理活性物质为阴离子性的情况下，当在带负电性树脂层11的表面形成纳米粒子层12时，如果在纳米粒子1的悬浮液中进一步添加生理活性物质，则由于纳米粒子表面的正电荷，生理活性物质会以静电负载的状态被牵引并附着于带负电性树脂层11。因此，对于极难以高浓度包覆在气囊部9的核酸、基因等阴离子型生理活性物质，能够更高效地使之附着。
通过反复进行多次诸如上述的浸渍法、超声波雾化法、喷雾法、喷枪法等，还可以在纳米粒子层上进一步层叠纳米粒子层。由此，可以沿着通过带负电性树脂层11形成于气囊部9的表面上的均匀的纳米粒子层12层叠新的纳米粒子层，即使单位时间的纳米粒子附着量增多，也能够均一且有效率地形成具有希望层厚的纳米粒子层。
此外，可以制作包封的生理活性物质的种类不同的多种纳米粒子，并使各种纳米粒子附着形成层状或镶嵌状。此时，如果包封有希望在导管留置后短时间内即溶出的生理活性物质的纳米粒子附着于外层、包封有希望在外层崩坏后溶出的生理活性物质的纳米粒子附着于内层，则能够按计划调控2种以上生理活性物质从气囊部溶出的时间。此外，也可以将2种以上的生理活性物质包封于生物相容性高分子的种类、分子量不同的纳米粒子中，来调控溶出时间。
而且，还应该考虑形成于气囊部9的表面的纳米粒子层12直接在生物体内留置后，在比较短的时间内溶出，很难控制药效的持续性的情形。此外，还存在下述隐患：如果使纳米粒子层12完全干燥，则纳米粒子之间聚集得越发牢固，纳米粒子层12成为不溶性的被膜，纳米粒子1不从气囊部9的表面溶出而无法进入细胞内。因此，在通过上述纳米粒子附着步骤形成纳米粒子层12之后、纳米粒子层完全干燥之前，可以视需要含浸生物降解性高分子的溶液(含浸步骤)、然后对生物降解性高分子进行干燥来使纳米粒子层12固化(干燥步骤)。
图5示出了通过含浸步骤以及干燥步骤在形成纳米粒子层的气囊部(参照图4)形成了生物降解性高分子层的状态。如果在形成于带负电性树脂层11的表面的纳米粒子层12完全干燥之前，含浸生物降解性高分子的溶液，则生物降解性高分子的溶液浸透到形成纳米粒子层12的各纳米粒子1的间隙内。于是，通过将用于溶解生物降解性高分子的溶剂以及残存于纳米粒子层12中的水分干燥，可以形成生物降解性高分子层13。由此，各个纳米粒子1保持独立，而不通过生物降解性高分子聚集在一起，在将导管本体留置于生物体内之后，通过生物降解性高分子层13的降解，纳米粒子1缓慢溶出，进入例如血管壁细胞内。
作为生物降解性高分子，可以列举出例如聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯等微生物产生的高分子、胶原、乙酸纤维素、细菌纤维素、高直链淀粉玉米淀粉、淀粉、壳聚糖等天然高分子等。这其中，优选使用生物体内降解速度比用于形成纳米粒子的PLGA等生物相容性高分子快的胶原等。通过适宜选择这些生物降解性高分子的种类、分子量等，能够对附着于气囊部表面的纳米粒子的溶出速度进行调控。而且，也可以使用PGA、PLA、PLGA、PAL等用于形成纳米粒子的生物相容性高分子来形成生物降解性高分子层，这种情况下，可以使用小分子量的物质以使其降解速度快于纳米粒子的降解速度。
而且，通过在含浸于纳米粒子层的生物降解性高分子的溶液中也添加生理活性物质，能够使包封于纳米粒子外部的生物降解性高分子层中的生理活性物质即效发挥作用，并使包封于纳米粒子内部的生理活性物质迟效且持续发挥作用。生理活性物质的种类和包封量可以根据生理活性物质的作用机制、所要求的即效性、持续性的程度等来适宜设定。
即，对于施用后要求长时间保持效果的持续性的生理活性物质，可以将其包封在纳米粒子内部，而对于要求刚刚施用后即体现效果的生理活性物质，可以将其包封于纳米粒子外部的生物降解性高分子层中。作为包封于生物降解性高分子层中的生理活性物质，可以使用作为包封于纳米粒子内部的生理活性物质示例出的各种生理活性物质。
此外，如果在气囊部9(参照图3)的表面形成微细的凹坑，则随着气囊部9的膨胀凹坑慢慢变浅，在气囊部9完全膨胀的状态下，凹坑消失，气囊部9的表面成为平坦的状态。因此，如图6A所示，如果在形成有凹坑15的气囊部9的表面层叠带负电性树脂层11和纳米粒子层12，在凹坑15内负载比其它部分更大量的纳米粒子1。带负电性树脂层11和纳米粒子层12的形成方法与无凹坑15的气囊部9相同。
于是，将导管插入血管内的狭窄部后，通过使气囊部9膨胀，凹坑15慢慢变浅，在加压至5～30atm气囊部9完全膨胀的状态下，如图6B所示，凹坑15消失，凹坑15内的纳米粒子1被挤出并附着在狭窄部的血管壁上。由此，纳米粒子1能够大量且有效率地附着在血管壁上。
作为凹坑15的形状，优选凹坑容易因气囊部9的膨胀而变形、消失的圆形或椭圆形。关于凹坑的大小，在凹坑为圆形时，优选其直径是0.5～5mm，在凹坑为椭圆形时，优选其短径为0.5～5mm、长径/短径＝1～5。此外，优选地，凹坑15的深度是0.1～1mm，凹坑间的间隔是1～5mm，气囊部9上设置10～100个左右的凹坑。
如上述而得到的药物溶出型导管中，附着于气囊部的纳米粒子的表面带正电，因而从气囊部的表面溶出的纳米粒子的细胞粘合性增大。由此，与传统的药物溶出型导管相比，能够提高纳米粒子针对导管所留置的狭窄部位细胞的导入效率。
此外，本发明不受上述各实施方式的限定，其可以具有各种变形，且在不同的实施方式中分别公开的技术特征适宜组合而得到的实施方式也包含在本发明的技术范围内。此外，在上述各实施方式中，仅针对插入血管内、保持开放状态的气囊导管进行了说明，但本发明当然同样适用于插入除生物体内的血管以外的其它管腔的扩张型导管。以下，通过实施例对包封NFκB诱饵寡核苷酸、且表面经正电荷修饰的PLGA纳米球的制备、用该PLGA纳米球包覆的药物溶出型气囊导管的制作、以及NFκB诱饵寡核苷酸从气囊表面的溶出行为进行具体说明。
[含NFκB诱饵寡核苷酸的PLGA纳米球的制备]
实施例1
将SEQ ID NO：1所示的NFκB诱饵寡核苷酸50mg溶解于纯化水6mL中。将作为生物相容性高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA：和光纯药工业(株)制造的PLGA7520(商品名)、分子量20,000、乳酸/乙醇酸摩尔比＝75/25)1g溶解在作为其良溶剂的丙酮43mL中制成聚合物溶液后，添加上述NFκB诱饵寡核苷酸的水溶液并混合，制成了混合液。此外，在2重量％的聚乙烯醇(PVA：KURARAY公司制造的POVAL 403(商品名)、聚合度约300、皂化度约80mol％)水溶液25mL中混合2重量％的阳离子化壳聚糖(MOISS CoatPX(商品名)、片仓Chikkarin公司制)水溶液5g，作为不良溶剂。于40℃、400rpm搅拌下向该不良溶剂中以恒定速度(4mL/分钟)滴加上述混合液，通过良溶剂向不良溶剂中的扩散而得到了PLGA纳米球的悬浮液。
然后，减压蒸馏除去丙酮后，通过离心分离操作(20,000rpm、20分钟)除去多余的聚乙烯醇，-45℃冻干从而粉末化，得到了在水中的再分散性良好的NFκB诱饵寡核苷酸内包型PLGA纳米球粉末。
实施例2
将SEQ ID NO：1所示的NFκB诱饵寡核苷酸50mg溶解于纯化水6mL中。将作为生物相容性高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA：和光纯药工业(株)制造的PLGA7520(商品名))1g溶解在作为其良溶剂的丙酮43mL中制成聚合物溶液后，添加上述NFκB诱饵寡核苷酸的水溶液并混合，制成了混合液。此外，在2重量％的聚乙烯醇(PVA：KURARAY公司制造的POVAL403(商品名))水溶液25mL中混合2重量％的阳离子化壳聚糖(MOISS CoatPX(商品名)、片仓Chikkarin公司制)水溶液5g，作为不良溶剂。于40℃、400rpm搅拌下向该不良溶剂中以恒定速度(4mL/分钟)滴加上述混合液，通过良溶剂向不良溶剂中的扩散而得到了PLGA纳米球的悬浮液。
然后，减压蒸馏除去丙酮后，再向所得纳米球的悬浮液中添加NFκB诱饵寡核苷酸20mg，-45℃冻干从而粉末化，得到了纳米球表面负载有NFκB诱饵寡核苷酸且纳米球内部包封有NFκB诱饵寡核苷酸的、并且在水中的再分散性良好的NFκB诱饵寡核苷酸内包/表面负载型PLGA纳米球粉末。
采用动态光散射法(测定装置：MICROTRAC UPA(商品名)、HONEYWELL公司制)对实施例1和2中得到的PLGA纳米球再分散于水中时的平均粒径进行了测定。并且，使用ζ电位计(ZETASIZER Nano-Z(商品名)、Malvern Instruments公司制)测定了冻干后粒子表面的ζ电位。此外，使用紫外可见分光光度计(V-530(商品名)、日本分光公司制、测定波长260nm)对粒子中的NFκB诱饵寡核苷酸含有率(NFκB诱饵寡核苷酸/PLGA纳米球的重量比)进行了定量。测定结果如表1所示。其中，实施例1和2中所得的纳米球的结构如图1和图2所示。
[表1]
Figure BPA00001255033400231
含有率的理论值(％)＝NFκB诱饵寡核苷酸的投入量/PLGA纳米球×100，且将该含有率的理论值分为(内包+表面负载)来表示。
[溶出试验用气囊导管测试样品的制作]
实施例3
(气囊导管本体的组装)
在聚酰胺制气囊的粘合部分涂布六氟异丙醇(HFIP)并使之熔融，将其粘合在导管管体的端部。此外，为了防止纳米球分散液的浸入，从导管端部插入芯线，进行熔融密封，从而制作了图3所示的导管本体。
(用马来酸酐聚合物包覆气囊部)
将制作的导管本体的气囊部在乙醇(99.5％)中浸渍5秒钟后，用含浸有乙醇的KIMWIPES(商品名)擦拭其表面，在干燥器内进行真空干燥(55℃、2小时)。然后，作为使包覆变得容易的前处理，在4重量％六亚甲基-1，6-二异氰酸酯(HMDI)的甲乙酮溶液中浸渍1小时，再于干燥器内真空干燥(55℃、2小时)。
将由马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物90重量％和甲基丙烯酸甲酯-CH2＝C(CH3)COOCH2(CF2)6CF3-苯乙烯-聚氨酯-三甲氧基芳基(trimethoxyaryl，トリメトキシリ一ル)共聚物10重量％构成的树脂组合物3g溶解在四氢呋喃和甲乙酮的混合溶剂(容量比1∶1)100mL中，制备了马来酸酐聚合物包覆液。
将气囊部在该马来酸酐聚合物包覆液中浸渍5秒钟，再于干燥器内进行真空干燥(55℃、8小时)。干燥后，为了使带负电荷的羧基出现，将其浸渍于0.1N氢氧化钠水溶液中20分钟，再用离子交换水洗涤，除去了多余的氢氧化钠。在干燥器内进行真空干燥(55℃、3小时)，制作了气囊部被马来酸酐聚合物层(带负电性的树脂层)包覆的气囊导管。
(用PLGA纳米球包覆气囊部)
预先用Parafilm(商品名)将包覆有马来酸酐聚合物层的气囊部的死空间(图3中的气囊部两端的圆锥形部分)封闭。然后，制备实施例1或实施例2中所得的含NFκB诱饵寡核苷酸PLGA纳米球的10重量％分散液，将气囊部浸渍于其中10分钟后，在干燥器内进行真空干燥(40℃、3小时)。测定剥离Parafilm(商品名)后的干燥后的重量，根据重量增加量计算出PLGA纳米球的总附着量，使用粒子中的NFκB诱饵寡核苷酸含有率(参照表1)，计算出NFκB诱饵寡核苷酸的总附着量。反复进行数次气囊部的浸渍和真空干燥(对于实施例1的纳米球分散液是2次，对于实施例2的纳米球分散液是3次)，直至NFκB诱饵寡核苷酸的总吸附量达到目标值(0.1mg/个以上)，制作了气囊部被纳米粒子层包覆的溶出试验用气囊导管测试样品。其中，制作了使用实施例1或实施例2的PLGA纳米球的包覆有纳米球的测试样品各5个。
[自气囊导管的NFκB诱饵寡核苷酸溶出试验]
实施例4
准备了5根直径10mm、长度90mm的试管(No.1～5)，分别向其中加入生理食盐水(日本药典，pH6.4)3mL。将实施例3中制作的气囊导管测试样品依次以表2所示的指定时间浸渍在试管1～5的生理食盐水内。
[表2]
  试管No.   1   2   3   4   5
  浸渍时间(分)   0.5   1.5   8   20   30
  累积浸渍时间(分)   0.5   2   10   30   60
准备端部与膜滤器(聚四氟乙烯制，0.2μm)相连的注射器，拔出注射器内芯，将试管1内的浸渍后的液体加入注射器外筒内，通过压入注射器内芯进行过滤。拔出注射器内芯，在注射器外筒内加入乙腈1.2mL，插入注射器内芯，使乙腈浸润膜滤器，直至通过膜滤器的液体将要从注射器端部排出，然后再次拔出注射器内芯，放置10分钟。10分钟后，再次插入注射器内芯，过滤注射器内的乙腈，将其回收到新的试管(直径15mm、长度150mm)内。
然后，拔出注射器内芯，在注射器外筒内加入3.3M的氯化钠/氢氧化钠水溶液(pH12，以下简称为NaCl/NaOH水溶液)4.8mL，插入注射器内芯，使NaCl/NaOH水溶液浸润膜滤器，直至通过膜滤器的液体将要从注射器端部排出，再次拔出注射器内芯，放置10分钟。10分钟后，再次插入注射器内芯，过滤注射器内的NaCl/NaOH水溶液，将其回收至此前回收了乙腈的试管内。然后，将回收有乙腈和NaCl/NaOH水溶液的试管用微型振荡器搅拌2分钟。此时，使得试管内的液体沿试管的内壁面被搅拌。另外，对于试管2～5，也进行了相同的操作。
利用紫外可见分光光度计(V-530(商品名)、日本分光公司制)以测定波长260nm、扫描速度100nm/min、数据读取间隔1nm的条件测定了搅拌后溶液的吸光度，测定中使用光路长20nm的石英比色杯，采用标准曲线法(以乙腈：NaCl/NaOH水溶液＝1∶4的混合液作为溶剂)对各个浸渍时间下的NFκB诱饵寡核苷酸的溶出量进行了定量。此外，基于实施例3中计算出的NFκB诱饵寡核苷酸的总附着量，计算出浸渍2分钟后的NFκB诱饵寡核苷酸的溶出率。对于附着实施例1的PLGA纳米球的情况，结果示于表3，对于附着实施例2的PLGA纳米球的情况，结果示于表4。
[表3]
Figure BPA00001255033400261
[表4]
Figure BPA00001255033400262
由表3和表4可知：对于附着有实施例1的纳米球的气囊导管测试样品，即使在生理食盐水中浸渍60分钟后，5个测试样品均未确认到NFκB诱饵寡核苷酸的溶出。此外，对于附着实施例2的纳米球的气囊导管测试样品，刚刚浸渍在生理食盐水中后，5个测试样品中有2个测试样品能够确认到NFκB诱饵寡核苷酸的溶出，但浸渍2分钟后的溶出率为3.0％以及4.4％，实现了20％以下。此外，其余3个测试样品中，有1个测试样品在浸渍于生理食盐水中10分钟后，能够确认到NFκB诱饵寡核苷酸的溶出；而能够确认溶出的3个测试样品在浸渍60分钟后的溶出量均为15％以下。
由该结果可以确认：无论是附着实施例1的纳米球还是实施例2的纳米球，均解决了将导管插入生物体内后NFκB诱饵寡核苷酸立即释放的问题，能够经过长时间从气囊部缓释NFκB诱饵寡核苷酸。需要指出的是，作为使用实施例2的纳米球时确认到一定程度的NFκB诱饵寡核苷酸溶出的原因，可以推测为：实施例2的纳米球是NFκB诱饵寡核苷酸内包/表面负载型的纳米球，因此负载于纳米球表面的NFκB诱饵寡核苷酸优先溶出。
另外，本实施例中，为了在短时间内表现出效果，使用下述导管测试样品进行了试验，所述导管测试样品的制作中未设置含浸生物降解性高分子的溶液的含浸步骤，而是在气囊部通过马来酸酐聚合物层附着纳米粒子后，直接干燥来形成纳米粒子层，但可以期待的是，在通过含浸步骤在纳米粒子层上设置生物降解性高分子层的情况下，也具有同等以上的溶出抑制结果。此外，这里，在纳米粒子内部(或表面)包封(或负载)了NFκB诱饵寡核苷酸，并考察了在生物体内的溶出效果，但可以推测的是，在包封(或负载)除NFκB诱饵寡核苷酸以外的各种生理活性物质的情况下，也具有相同的结果。
[利用荧光显微镜对气囊部表面的观察]
实施例5
在纳米球的悬浮液中加入荧光色素FITC(fluorescein isothiocyanate，异硫氰酸荧光素)结合NFκB诱饵寡核苷酸来代替NFκB诱饵寡核苷酸，除此之外，按照与实施例2相同的方法制作了表面结合FITC的NFκB诱饵寡核苷酸内包型PLGA纳米球。制备该FITC结合NFκB诱饵寡核苷酸内包型PLGA纳米球的10重量％分散液，按照与实施例3相同的方法制作了气囊导管测试样品。
对于所得测试样品的气囊部，如图7A所示开一个从水平方向观察呈H形的切痕并切开，将其夹入到载玻片中，作为浸渍前的状态，通过荧光显微镜对图7B所示的L(左)、C(中央)、R(右)这3个部位进行了观察。此外，将观察后的测试样品在生理食盐水(日本药典，pH6.4)3mL中浸渍1小时后，装入干燥器进行真空干燥，作为浸渍后的状态，通过荧光显微镜对L、C、R这3个部位进行了观察。然后，将该测试样品在乙腈2mL中浸渍10分钟，作为强制性地使纳米球脱落后的状态，通过荧光显微镜观察了左、中央、右这3个部位。
另一方面，对于浸渍后的生理食盐水，用与注射器相连的膜滤器(聚四氟乙烯制，0.2μm)进行过滤，再向注射器外筒内加入乙腈1.2mL并将其注入膜滤器部分，10分钟后将注射器内芯完全押入，将其回收于试管中。再于注射器外筒内加入3.3M的NaCl/NaOH水溶液4.8mL并将其注入膜滤器部分，10分钟后将注射器内芯完全押入，并将其回收于上述的已经回收了乙腈的试管中。然后，破坏膜滤器并仅取出滤膜部分，通过荧光显微镜对L、C、R这3个部位进行了观察。
需要说明的是，作为观察用仪器，使用了倒置型研究用显微镜(Olympus公司制IX70)、倒置型反射荧光观察装置(Olympus公司制IX-FLA)以及照相机(Olympus公司制C-5060-ADU)。观察条件为倍率40倍、激发块(cube)UMNIBA(470nm～490nm)、激光衰减滤光器94％、快门速度2秒。观察结果如图8～图11所示。
图8～图10为浸渍前、浸渍后、纳米球强制脱落后的气囊部的荧光显微镜照片，图11为膜滤器的荧光显微镜照片。需要指出的是，在各图中，A表示图7B的L部分、B表示图7B的C部分、C表示图7B的R部分。将图8与图10进行比较可以确认，浸渍前的气囊部显示出FITC的强荧光(图中的白色部分)，PLGA纳米球均一附着；将图8与图9进行比较可以确认，纳米球在于生理食盐水中浸渍1小时后，仍然牢固地附着。另一方面，由图11可以确认，在对经过测试样品浸渍后的生理食盐水进行过滤之后，膜滤器中已基本不存在FITC的荧光，可见纳米球未从气囊部脱离。
实施例6
制作了下述导管本体，在所述导管本体的有效长20mm、直径3mm气囊部的表面上以3mm的间隔形成有39个直径2mm、深度0.3mm的凹坑15。气囊部的结构如图12所示。图12A是气囊部的侧面图、图12B是气囊部的AA′截面图、图12C是气囊部的BB′截面图。使用该导管本体，按照与实施例5相同的方法制作了气囊导管测试样品。向所得测试样品的气囊部导入压缩空气使之缓慢膨胀，通过荧光显微镜观察了凹坑的形状变化。观察用仪器以及观察条件与实施例5相同。观察结果如图13所示。
在向气囊部导入压缩空气之前，即在与大气压(约等于1atm)平衡的状态下，如图13A所示，在凹坑内观察到了FITC的强荧光，可以确认负载有大量的PLGA纳米球。将气囊部从该状态加压至10atm，如图13B所示，凹坑变浅的同时FITC的荧光减弱，在加压至20atm的状态下，如图13C所示，凹坑消失，气囊部表面变得平坦。此外，基本上观察不到FITC的荧光，可以确认纳米球被从凹坑内挤出。
[使用PTA气囊导管的新生内膜形成抑制试验]
实施例7
通过擦过雄性兔子的腹部大动脉来损伤血管内皮，然后立即在伤害部位插入气囊部被含NFκB诱饵寡核苷酸的PLGA纳米球包覆的PTA气囊导管(以下称为NFκB诱饵(+)导管)或未包覆的PTA气囊导管(以下称为NFκB诱饵(-)导管)，扩张气囊1分钟(各组n＝6)。PTA气囊导管处置4星期后，摘取大动脉，制作Elastica van Gieson(EVG)染色标本，测定内膜面积(mm2)、中膜面积(mm2)，计算出平均值(Mean)、标准偏差(SD)以及内膜/中膜的面积比(I/M)。结果如表5以及图17A～图17C所示。此外，示出了血管内皮未损伤的兔子、NFκB诱饵(-)导管组的兔子以及NFκB诱饵(+)导管组的兔子的腹部大动脉的截面的显微镜照片分别如图14～图16所示。
[表5]
由图14～图16可知，与血管内皮未损伤的兔子的腹部大动脉(图14)相比，NFκB诱饵(-)导管组的兔子的腹部大动脉(图15)的内膜面积大幅增加，与此相对，NFκB诱饵(+)导管组的兔子的腹部大动脉(图16)的内膜面积增加得较少。此外，由表5以及图17A～图17C可知，在NFκB诱饵(+)导管组中，与NFκB诱饵(-)导管组相比，其腹部大动脉的内膜面积以及内膜/中膜面积比显著降低，可以确认内膜伤害后的新生内膜形成被显著抑制。
实施例8
通过擦过雄性兔子的颈动脉来损伤血管内皮，4星期后在狭窄部位插入NFκB诱饵(+)导管或NFκB诱饵(-)导管，扩张气囊1分钟。此外，作为对照区，设置了不插入PTA气囊导管的对照组(各组n＝9)。PTA气囊导管处置4星期后摘取颈动脉，制作Elastica van Gieson(EVG)染色标本，测定内膜面积(mm2)、中膜面积(mm2)，计算出平均值(Mean)、标准偏差(SD)以及内膜/中膜的面积比(I/M)。结果如表6以及图18A～图18C所示。
[表6]
Figure BPA00001255033400301
由表6以及图18A～图18C可知，在NFκB诱饵(+)导管组中，与NFκB诱饵(-)导管组以及对照组相比，颈动脉的内膜面积以及内膜/中膜面积比显著降低，可以确认内膜伤害后的新生内膜形成被显著抑制。
工业实用性
在本发明的药物溶出型导管中，表面经过阳离子型高分子进行了正电荷修饰的生物相容性纳米粒子包覆于经过聚羧酸或聚羧酸衍生物进行了负电荷修饰的可扩张部分，因此生物体内溶出的纳米粒子的细胞粘合性提高，向细胞内的迁移性也提高。此外，通过使用壳聚糖作为阳离子型高分子、且使用聚乳酸、聚乙醇酸、PLGA或PAL中的任意高分子作为生物相容性高分子，能够提供安全性高、且稳定性、缓释性良好的药物溶出型导管。
此外，通过在纳米粒子内部包封核酸化合物，可以获得用于安全且有效率地将核酸化合物导入病变部位而在基因水平进行治疗的药物溶出型导管。当使用质粒DNA、基因、诱饵寡核苷酸、siRNA、寡核苷酸、反义寡核苷酸、核酶、适体等作为核酸化合物的情况下，可以成为特别合适的基因治疗用工具。在核酸化合物之中，通过包封与NFκB结合而抑制引起炎症的细胞因子等的生成的NFκB诱饵寡核苷酸，能够抑制施行PTA时的急性期炎症反应，有效地防止再狭窄。
此外，本发明的药物溶出型导管作为血管内导管可发挥出特别优异的效果。作为血管内导管，适合使用具有气囊作为可扩张部分的气囊导管。此时，如果在气囊表面形成圆形或椭圆形的微细凹坑，则成为可通过气囊的膨胀而主动地释放出纳米粒子的药物溶出型导管。
此外，根据本发明的药物溶出型导管的制造方法，通过使表面经正电荷修饰的纳米粒子附着于经负电荷修饰的导管的可扩张部分，能够简便且低成本地制造能够高效地使难以附着于树脂制的可扩张部分的脂溶性和水溶性的生理活性物质附着的导管。而且，通过反复多次进行纳米粒子的附着，能够均匀且高效地形成所需层厚的纳米粒子层。
此外，通过使纳米粒子层含浸生物降解性高分子并进行干燥，能够在防止纳米粒子层成为不溶性被膜的同时，使纳米粒子伴随生物降解性高分子的降解而从可扩张部分缓释，因此是操作容易且能够调控生理活性物质的释放速度的药物溶出型导管的简便且廉价的制造方法。
此外，通过将包封有不同的生理活性物质的纳米粒子层形成为层状或镶嵌状，在被纳米粒子层含浸的生物降解性高分子层中包封生理活性物质，或者根据要求的纳米粒子的释放速度选择生物降解性高分子的种类，能够制造出可以有计划地释放生理活性物质的药物溶出型导管。
Figure IPA00001255032700011

Claims (26)

1.一种可扩张的药物溶出型导管，该药物溶出型导管的可扩张部分的表面经负电荷修饰，且在该经负电荷修饰的可扩张部分的表面上包覆了包封有生理活性物质、且表面经正电荷修饰的生物相容性纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的药物溶出型导管，其中，所述可扩张部分经聚羧酸或聚羧酸衍生物进行了负电荷修饰。
3.根据权利要求2所述的药物溶出型导管，其中，所述聚羧酸是选自丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、天冬氨酸或谷氨酸的聚合物，淀粉、纤维素或聚乙烯醇的羧基甲基衍生物，海藻酸，果胶中的1种以上。
4.根据权利要求2所述的药物溶出型导管，其中，所述聚羧酸衍生物是丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸的聚合物的酸酐衍生物或酯衍生物。
5.根据权利要求4所述的药物溶出型导管，其中，所述聚羧酸衍生物是马来酸酐的共聚物。
6.根据权利要求5所述的药物溶出型导管，其中，所述马来酸酐的共聚物是选自马来酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、马来酸酐-苯乙烯共聚物、马来酸酐-乙烯共聚物中的1种以上。
7.根据权利要求1～权利要求6中任一项所述的药物溶出型导管，其中，所述生物相容性纳米粒子是通过在其表面附着阳离子型高分子来进行正电荷修饰的。
8.根据权利要求7所述的药物溶出型导管，其中，所述阳离子型高分子是壳聚糖。
9.根据权利要求1～6中任一项所述的药物溶出型导管，其中，所述生物相容性纳米粒子由聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物或乳酸-天冬氨酸共聚物中的任意种制成。
10.根据权利要求1～6中任一项所述的药物溶出型导管，其中，所述生理活性物质是核酸化合物。
11.根据权利要求10所述的药物溶出型导管，其中，所述核酸化合物是选自质粒DNA、基因、诱饵寡核苷酸、siRNA、寡核苷酸、反义寡核苷酸、核酶、适体中的1种以上。
12.根据权利要求11所述的药物溶出型导管，其中，所述核酸化合物是NFκB诱饵寡核苷酸。
13.根据权利要求12所述的药物溶出型导管，其中，所述NFκB诱饵寡核苷酸是选自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3中的1种。
14.根据权利要求1～6中任一项所述的药物溶出型导管，其是血管内导管。
15.根据权利要求1～6中任一项所述的药物溶出型导管，其是具有气囊作为所述可扩张部分的气囊导管。
16.根据权利要求15所述的药物溶出型导管，其中，所述气囊的表面形成有凹坑。
17.根据权利要求16所述的药物溶出型导管，其中，所述凹坑为圆形或椭圆形。
18.血管狭窄或透析分流狭窄的治疗方法，该治疗方法中使用权利要求1～6中任一项所述的药物溶出型导管。
19.药物溶出型导管的制造方法，该制造方法包括：
纳米粒子形成步骤：在至少溶解有阳离子型高分子的水溶液中加入下述混合液，所述混合液至少包含生理活性物质的溶液与将生物相容性高分子溶解在有机溶剂中而得到的溶液，形成生物相容性纳米粒子的悬浮液，所述生物相容性纳米粒子包含所述生物相容性高分子和包封在所述生物相容性高分子中的所述生理活性物质，且所述生物相容性纳米粒子的粒子表面经过了正电荷修饰；
负电荷修饰步骤：对导管本体的可扩张部分进行负电荷修饰；
纳米粒子附着步骤：使所述生物相容性纳米粒子附着于经负电荷修饰的所述可扩张部分，形成纳米粒子层；和
干燥步骤：对所述纳米粒子层进行干燥。
20.根据权利要求19所述的药物溶出型导管的制造方法，其中，所述负电荷修饰步骤通过将所述可扩张部分浸渍于聚羧酸或聚羧酸衍生物的溶液中来进行。
21.根据权利要求19所述的药物溶出型导管的制造方法，其中，还在所述生物相容性纳米粒子的悬浮液中添加阴离子型生理活性物质。
22.根据权利要求19所述的药物溶出型导管的制造方法，其中，通过反复多次进行所述纳米粒子附着步骤，在形成于所述可扩张部分的所述纳米粒子层上进一步层叠纳米粒子层。
23.根据权利要求22所述的药物溶出型导管的制造方法，其中，通过反复多次进行所述纳米粒子附着步骤，以叠层状或镶嵌状形成包含包封有不同生理活性物质的生物相容性纳米粒子的所述纳米粒子层。
24.根据权利要求19～23中任一项所述的药物溶出型导管的制造方法，该制造方法包括
含浸步骤：使所述纳米粒子层含浸生物降解性高分子的溶液。
25.权利要求24所述的药物溶出型导管的制造方法根据，其中，在所述含浸步骤中，还在所述生物降解性高分子的溶液中添加生理活性物质。
26.根据权利要求24所述的药物溶出型导管的制造方法，其中，与形成所述生物相容性纳米粒子的生物相容性高分子相比，所述含浸步骤中纳米粒子层所含浸的生物降解性高分子在生物体内的降解速度更快。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103906505A (zh) * 2011-05-20 2014-07-02 苏尔莫迪克斯公司 有涂层的疏水性活性剂颗粒的递送
CN104080505A (zh) * 2011-09-30 2014-10-01 火花医学研究有限公司 将药物分子嵌入医用导管或管的系统、器械和方法
US11529440B2 (en) 2011-05-20 2022-12-20 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
MX336844B (es) 2007-01-21 2016-02-03 Hemoteq Ag Dispositivo medico para el tratamiento de estenosis de pasajes corporales y para la prevencion de reestenosis inminente.
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
MX2010011485A (es) 2008-04-17 2011-03-01 Micell Technologies Inc Stents que contienen capas bioadsorbibles.
EP2313122B1 (en) 2008-07-17 2019-03-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9510856B2 (en) 2008-07-17 2016-12-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9981072B2 (en) 2009-04-01 2018-05-29 Micell Technologies, Inc. Coated stents
US10058634B2 (en) 2009-04-28 2018-08-28 Surmodics, Inc. Devices and methods for delivery of bioactive agents
US10369256B2 (en) 2009-07-10 2019-08-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for drug delivery from a balloon
WO2011008393A2 (en) 2009-07-17 2011-01-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
WO2011097103A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
US10232092B2 (en) 2010-04-22 2019-03-19 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2012031236A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
KR101333821B1 (ko) * 2010-10-08 2013-11-29 연세대학교 산학협력단 약물봉입 미세입자 및 고분자가 다층 코팅된 약물방출 풍선 카테터 및 이의 제조방법
US10213529B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Surmodics, Inc. Delivery of coated hydrophobic active agent particles
CN102258981B (zh) * 2011-05-27 2012-12-26 清华大学 磁性壳聚糖纳米微粒的制备及其处理重金属废水的方法
CN102258980B (zh) * 2011-05-27 2013-07-03 清华大学 硫化改性磁性壳聚糖的制备及其处理重金属废水的方法
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US20130030406A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Medtronic Vascular, Inc. Textured Dilatation Balloon and Methods
US8669360B2 (en) 2011-08-05 2014-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
CA2851264A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Purdue Research Foundation System and stent for repairing endovascular defects and methods of use
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US20150134047A1 (en) * 2011-11-07 2015-05-14 Micell Technologies, Inc. Safe drug eluting stent with absorbable coating
CN110935070A (zh) * 2012-10-18 2020-03-31 米歇尔技术公司 药物递送医疗装置
US11246963B2 (en) 2012-11-05 2022-02-15 Surmodics, Inc. Compositions and methods for delivery of hydrophobic active agents
CA2890205C (en) 2012-11-05 2020-12-22 Surmodics, Inc. Composition and method for delivery of hydrophobic active agents
KR20150143476A (ko) 2013-03-12 2015-12-23 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
US9872940B2 (en) * 2013-04-01 2018-01-23 Terumo Kabushiki Kaisha Drug coating layer
KR20180059584A (ko) 2013-05-15 2018-06-04 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
MX2015015589A (es) * 2013-05-16 2016-07-05 Surmodics Inc Composiciones y metodos para el suministro de agentes activos hidrófobos.
JP6866156B2 (ja) 2014-04-01 2021-04-28 テルモ株式会社 バルーンコーティング方法、コート層制御方法およびバルーンコーティング装置
JP6504571B2 (ja) 2014-04-01 2019-04-24 テルモ株式会社 バルーンコーティング方法
WO2015151879A1 (ja) 2014-04-01 2015-10-08 テルモ株式会社 バルーンコーティングのための位置決め方法
EP3106198B1 (en) 2014-04-01 2019-09-18 Terumo Kabushiki Kaisha Positioning method for balloon coating
US10149925B2 (en) 2014-05-16 2018-12-11 Terumo Kabushiki Kaisha Method of reducing the risk of embolization of peripheral blood vessels
US10188771B2 (en) 2014-05-16 2019-01-29 Terumo Kabushiki Kaisha Method of treating peripheral artery diseases in lower limbs
US10143779B2 (en) 2014-05-16 2018-12-04 Terumo Kabushiki Kaisha Method of inhibiting thickening of vascular intima
JP6533225B2 (ja) * 2014-06-18 2019-06-19 株式会社カネカ 弾性管状体の製造方法
US9492594B2 (en) 2014-07-18 2016-11-15 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US11406742B2 (en) 2014-07-18 2022-08-09 M.A. Med Alliance SA Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs
US9901719B2 (en) 2015-04-23 2018-02-27 Terumo Kabushiki Kaisha Balloon coating method, balloon rotating method and balloon coating apparatus
JP7072504B2 (ja) * 2015-10-30 2022-06-02 アコテック サイエンティフィック カンパニー リミテッド 動静脈シャントの薬剤コーティングバルーンカテーテル
US10898446B2 (en) 2016-12-20 2021-01-26 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agents from hydrophilic polyether block amide copolymer surfaces
CN115461096A (zh) * 2020-02-21 2022-12-09 吉益医疗公司 聚合物包封的药物颗粒
CN113440652A (zh) * 2020-03-26 2021-09-28 中国科学院深圳先进技术研究院 人工血管及其制备方法
CN114504723A (zh) * 2021-12-22 2022-05-17 融冲(深圳)生物医疗科技有限责任公司 聚合物球囊及其制备方法
CN115006605A (zh) * 2022-07-20 2022-09-06 苏州中天医疗器械科技有限公司 一种药物涂层球囊及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000067816A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Scimed Life Systems, Inc. Lubricious coating for medical devices comprising an antiblock agent
JP2007099631A (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk アニオン性薬物封入ナノ粒子の製造方法及びそれを用いた医薬製剤
JP2007119396A (ja) * 2005-10-28 2007-05-17 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 核酸化合物封入ナノ粒子を含む経肺投与用医薬製剤
JP2007215620A (ja) * 2006-02-15 2007-08-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物溶出型ステント及びその製造方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01195863A (ja) 1988-12-16 1989-08-07 Terumo Corp 医療用具およびその製造方法
US5674192A (en) 1990-12-28 1997-10-07 Boston Scientific Corporation Drug delivery
US5135516A (en) 1989-12-15 1992-08-04 Boston Scientific Corporation Lubricious antithrombogenic catheters, guidewires and coatings
US5102402A (en) * 1991-01-04 1992-04-07 Medtronic, Inc. Releasable coatings on balloon catheters
JP3742696B2 (ja) * 1995-10-11 2006-02-08 テルモ株式会社 カテーテル用バルーンおよびバルーンカテーテルならびに血管拡張用カテーテル
DE69636829T3 (de) 1995-10-11 2016-07-21 Terumo K.K. Ballon für Katheter und Ballonkatheter
JPH1189930A (ja) 1997-09-18 1999-04-06 Mitsubishi Chemical Corp バルーン・カテーテル
US6369039B1 (en) 1998-06-30 2002-04-09 Scimed Life Sytems, Inc. High efficiency local drug delivery
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US7008411B1 (en) * 2002-09-30 2006-03-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and apparatus for treating vulnerable plaque
WO2004066958A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 The Trustees Of Princeton University Caspase-9:bir3 domain of xiap complexes and methods of use
EP1610752B1 (en) 2003-01-31 2013-01-02 Boston Scientific Limited Localized drug delivery using drug-loaded nanocapsules and implantable device coated with the same
US7851209B2 (en) * 2003-04-03 2010-12-14 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Reduction of the hook effect in assay devices
JP4971580B2 (ja) 2003-06-05 2012-07-11 テルモ株式会社 ステントおよびステントの製造方法
US7758892B1 (en) 2004-05-20 2010-07-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple layers
US20060212106A1 (en) 2005-03-21 2006-09-21 Jan Weber Coatings for use on medical devices
JP4602298B2 (ja) * 2006-08-31 2010-12-22 ホソカワミクロン株式会社 医薬製剤
WO2008051555A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Biomet 3I, Llc. Deposition of discrete nanoparticles on a nanostructured surface of an implant
BRPI0807830B8 (pt) * 2007-01-30 2021-06-22 Hemoteq Ag stent biodegradável
JP5471447B2 (ja) * 2007-12-25 2014-04-16 国立大学法人山口大学 薬物送達システム

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000067816A1 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Scimed Life Systems, Inc. Lubricious coating for medical devices comprising an antiblock agent
JP2007099631A (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk アニオン性薬物封入ナノ粒子の製造方法及びそれを用いた医薬製剤
JP2007119396A (ja) * 2005-10-28 2007-05-17 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 核酸化合物封入ナノ粒子を含む経肺投与用医薬製剤
JP2007215620A (ja) * 2006-02-15 2007-08-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 薬物溶出型ステント及びその製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K YAMASAKI ET AL.: "Inhibition of NFkB activation using cis-element ‘decoy’of NFkB binding site reduces neointimal formation in porcine balloon-injured coronary artery model", 《GENE THERAPY》 *
KENSUKE TAKEUCHI ET AL.: "In Vivo Reduction of the Nuclear Factor-kB Activity Using Synthetic cis-Element Decoy Oligonucleotides Suppresses Intimal Hyperplasia in the Injured Carotid Arteries in Rabbits", 《SURG TODAY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103906505A (zh) * 2011-05-20 2014-07-02 苏尔莫迪克斯公司 有涂层的疏水性活性剂颗粒的递送
CN103906505B (zh) * 2011-05-20 2018-01-05 苏尔莫迪克斯公司 有涂层的疏水性活性剂颗粒的递送
US11529440B2 (en) 2011-05-20 2022-12-20 Surmodics, Inc. Delivery of hydrophobic active agent particles
CN104080505A (zh) * 2011-09-30 2014-10-01 火花医学研究有限公司 将药物分子嵌入医用导管或管的系统、器械和方法
CN104080505B (zh) * 2011-09-30 2017-01-18 麦德卡斯特思公司 将药物分子嵌入医用导管或管的系统、器械和方法

Also Published As

Publication number Publication date
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JP5591103B2 (ja) 2014-09-17

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Luraghi et al. Electrospinning for drug delivery applications: A review
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