JP5693456B2 - 管腔内留置用医療デバイス及びその製造方法 - Google Patents
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- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
- A61L2300/624—Nanocapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/18—Modification of implant surfaces in order to improve biocompatibility, cell growth, fixation of biomolecules, e.g. plasma treatment
Description
また本発明の第3の構成の別の態様においては、上記構成の管腔内留置用医療デバイスにおいて、前記生体適合性ナノ粒子の平均粒子径が、1,000nm未満、好ましくは300nm以下であることを特徴としている。
また、上記第9〜第14の構成により製造された管腔内留置用医療デバイスも本発明に包含される。
また、上記構成の管腔内留置用医療デバイスを用いることを特徴とする、血栓、狭窄、および/または再狭窄の予防および/または治療方法も本発明の態様に含まれ、また、血栓、狭窄、および/または再狭窄を予防および/または治療するための、上記構成の管腔内留置用医療デバイスの使用も本発明の態様に含まれる。
更に、上記構成のコーティング液が、血栓、狭窄、および/または再狭窄を予防および/または治療するためのものであることも本発明の態様に含まれる。この場合、上記構成のコーティング液は直接、あるいは管腔内留置用医療デバイスとは別の媒体を通して体内で用いられる。
2 生体適合性ナノ粒子
3 ポリビニルアルコール
4 カチオン性高分子
5 電気泳動装置
6 浴槽
7 コーティング液
8 ステント本体
9 正極
10 金属繊維
11 粒子層
12 生分解性高分子層
13 バルーン部
15 負帯電性樹脂層
本発明に用いられる薬物粒子は、晶析法を用いて製造することができる。
晶析法には、本発明で用いる難水溶性薬物を溶解できる良溶媒と、これとは逆に薬物を溶解しない貧溶媒の二種類の溶媒が用いられる。この良溶媒には、薬物を溶解し、且つ貧溶媒へ混和するアセトン等の有機溶媒を用いる。そして、貧溶媒には、通常、ポリビニルアルコール水溶液等を用いる。
難水溶性薬物としては、シロスタゾール、プロブコール、シンバスタチン、タクロリムス、シロリムス、ゾタロリムス、エベロリムス、パクリタキセル等が挙げられるが、これらの薬物に限定されるものではない。
そのため、ポリビニルアルコールの重合度やけん化度によっても異なるが、薬物粒子形成後に有機溶媒を留去し、さらに余剰のポリビニルアルコールを除去する工程を設ける場合は、ポリビニルアルコール水溶液の濃度として0.1重量%以上10重量%以下が好ましく、2%程度がより好ましい。なお、粒子形成後の懸濁液から有機溶媒を留去し、後述する粉砕工程を経てそのまま粒子付着工程に用いる場合は0.5重量%以下とすることが好ましく、0.1重量%程度が特に好ましい。
ゼータ電位は、粒子から十分に離れた電気的に中性な領域の電位を基準とした場合の、上記移動が生じる面(滑り面)の電位である。ゼータ電位の絶対値が増加すれば、粒子間の反発力が強くなって粒子の安定性は高くなり、逆にゼータ電位が0に近づくにつれて粒子は凝集を起こしやすくなる。そのため、ゼータ電位は粒子の分散状態の指標として用いられている。
従って、薬物粒子形成工程において水溶性高分子を溶解した水溶液を貧溶媒として用いることで、薬物粒子の表面が水溶性高分子で被覆されるため、薬物粒子のゼータ電位が高くなって水への分散性が向上し、後述する粉砕工程における薬物粒子の凝集も抑制される。特に、水溶性高分子としてポリビニルアルコールと共にキトサン等のカチオン性高分子を添加することにより、形成された薬物粒子の表面がカチオン性高分子により正電荷修飾(正帯電)されて正のゼータ電位を有するため、凝集が顕著に抑制される。
ところで、晶析法で得られる薬物粒子は、特に薬物が非晶質でない場合、薬物の結晶形に応じて、百nmから数百μmまでの幅広い粒子径分布を有することが多い。この薬物粒子をデバイス本体にそのまま積層した場合、薬物の生体内への取り込み性が低く、且つ薬物粒子が均一に積層されず、十分な量の薬物をデバイス本体にコーティングできない。そこで、適宜薬物粒子の平均粒子径が所定の範囲となるように物理的に粉砕する工程を設けることができる。
本発明に用いられる生体適合性ナノ粒子は、薬物粒子の調製法として用いた晶析法の一種であるエマルジョン溶媒拡散法(ESD法)を用いて製造される。ESD法は、化合物合成の最終プロセスにおける結晶の生成・成長プロセスを制御することで、球状の結晶粒子を設計し、その物性を直接制御して加工することができる方法である。上記球形晶析法では、物理化学的な手法で微粒子を形成でき、しかも得られる粒子が略球形であるため、触媒や原料化合物の残留といった問題を考慮する必要がなく、均質な粒子を容易に形成することができる。
PLGAの分子量は、5,000〜200,000の範囲内であることが好ましく、15,000〜25,000の範囲内であることがより好ましい。乳酸とグリコール酸との組成比は1:99〜99:1であればよいが、乳酸1に対しグリコール酸0.333であることが好ましい。
生体内分解性の生体適合性高分子としては、他に化学合成系の生体適合性高分子であるポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリリンゴ酸、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリブチレンサクシネート、ポリカプロラクタム等が挙げられる。また、これらのコポリマーを用いても良く、アミノ酸のような荷電基あるいは官能基化し得る基を有していてもよい。上記以外の生体適合性高分子としては、天然物由来の酢酸セルロース、キチン、キトサン、ゼラチン、コラーゲンや、微生物産生由来のポリヒドロキシブチレート等が挙げられる。
なお、ここで生体適合性ナノ粒子に担持される薬物の量は、薬物の種類によって異なるが、20重量%以下である。
上記のようにして得られた薬物粒子及び生体適合性ナノ粒子を水に分散させて懸濁液とし、後述する粒子付着工程で使用するコーティング液を調製する。
薬物粒子の表面は、予めカチオン性高分子で被覆することにより正電荷修飾(正帯電)される。従来の球形晶析法で製造された粒子の表面は、一般的に負のゼータ電位を有しているが、生体内の細胞壁も負に帯電しているため、電気的反発力により粒子の細胞接着性が悪くなるという問題点があった。従って、カチオン性高分子を用いて薬物粒子の表面が正のゼータ電位を有するように帯電させることで、負帯電の細胞壁に対する薬物粒子の接着性を増大させ、薬物の細胞内移行性を向上させることができる。
次に、薬物粒子と生体適合性ナノ粒子とをデバイス本体に付着させて粒子層を形成する方法について説明する。本発明では、薬物粒子と生体適合性ナノ粒子とが混在した状態で粒子層が形成されるため、比較的幅広く粒子径が分布している薬物粒子に小径の生体適合性ナノ粒子が混在することで粒子間の隙間が少なくなり、最密充填が可能となる。従って、薬物粒子のみを積層する場合に比べて粒子層を密に積層することができ、その結果、粒子層が均一となり、薬物粒子の付着量も多くなる。粒子付着工程としては、デバイス本体にコーティング液を塗布した後に乾燥させるワイピング法や、デバイス本体をコーティング液中に浸漬して引き上げた後に乾燥させるディッピング法等を用いることができる。
プロブコール1gを良溶媒であるアセトン40mL、エタノール20mLの混合液に溶解し溶液を調製した。また、2重量%のポリビニルアルコール(ゴーセノールEG05、日本合成化学工業製)水溶液100mLに、2重量%のキトサン(CHITOSAN GH−400EF、日油製)水溶液15gを混合し、プロブコールに対して貧溶媒である溶液を調製した。この溶液に、40℃、400rpmで攪拌下、先のプロブコール溶液を一定速度(20mL/分)で滴下し、いわゆる良溶媒の貧溶媒中への拡散作用によって、結晶性薬物粒子(プロブコール)の懸濁液を得た。
続いて、減圧下アセトン、エタノールを留去した。粒子表面のゼータ電位を、電気泳動法(Malvern Instruments製、ZETASIZER Nano−Z)で測定した。その結果、薬物粒子のゼータ電位は+14mVで水への分散性は良好であった。
その後、遠心分離操作(20,000rpm、40分)により余剰のポリビニルアルコール、キトサンを除去した。沈殿した薬物粒子を水で再分散し、遠心分離操作を再度繰り返した。
得られた懸濁液35gと、ジルコニアボール(φ1mm)130gを100mLの円筒形のポリエチレン製容器に入れて密閉し、これを卓上型ボールミル(V−2M、入江商会製)の水平に並んだ2本のローラ上で回転(600rpm、2時間)させ、薬物粒子を粉砕した。その後、内容物をフィルターろ過してジルコニアボールを除去し、1.2重量%の薬物粒子懸濁液を得た。
レーザー回折散乱法による粒度分布測定では、薬物粒子の平均粒子径は2.9μmであった。これは、レーザー回折散乱法による粒度測定においては、凝集粒子も一粒子として測定されたことによる。なお、以下の実施例・比較例においては、特に記述がない限り、レーザー回折散乱法により測定された平均粒子径を薬物粒子の平均粒子径とする。
また、薬物粒子中のプロブコール含有率は65%で、歩留まりは75%であった。
卓上型ボールミルを用いて薬物粒子を粉砕しない以外は実施例1の製造方法と同一条件にて薬物粒子を調製したところ、薬物粒子の平均粒子径は21.5μmであった。
貧溶媒に相当する溶液に添加する2重量%のキトサン水溶液を60gとした以外は実施例1の製造方法と同一条件にて薬物粒子を調製した。レーザー回折散乱法による薬物粒子の平均粒子径は4.5μmであった。ゼータ電位は+45mV、薬物粒子中のプロブコール含有率は53%で、歩留まりは65%であった。
貧溶媒に相当する溶液にポリビニルアルコール、キトサンを添加しない以外は実施例1の製造方法と同一条件にて、薬物粒子を調製したところ、歩留まりは1%であり、薬物粒子の水への再分散は極めて困難であった。
貧溶媒に相当する溶液にポリビニルアルコールを添加しない以外は実施例1の製造方法と同一条件にて、薬物粒子を調製したところ、歩留まりは30%であり、薬物粒子の水への再分散は困難であった。
貧溶媒に相当する溶液にキトサンを添加しない以外は実施例1の製造方法と同一条件にて、薬物粒子を調製したところ、歩留まりは25%であり、薬物粒子の水への再分散は困難であった。
生体適合性高分子である乳酸・グリコール酸共重合体(和光純薬工業製、PLGA7520、分子量20,000、乳酸/グリコール酸モル比=75/25)2gを良溶媒であるアセトン320mLに溶解し、エタノール160mLを加えて混合して溶液を調製した。また、先の乳酸・グリコール酸共重合体に対して貧溶媒である0.18重量%のポリビニルアルコール水溶液560mLを調製した。この溶液に、40℃、400rpmで攪拌下、先の乳酸・グリコール酸共重合体溶液を一定速度(20mL/分)で滴下し、生体適合性ナノ粒子であるPLGAナノ粒子の懸濁液を得た。
その後、凍結乾燥し、PLGAナノ粒子粉末を得た。PLGAナノ粒子の粒度分布は、動的光散乱法により測定した。その結果、動的光散乱法による平均粒子径は0.28μmであった。
実施例1で調製した薬物粒子懸濁液をスターラーで攪拌しながら、実施例4で調製したPLGAナノ粒子を加えて分散させたのち、2重量%のキトサン水溶液を加えて1時間攪拌してコーティング液を調製した。薬物粒子:PLGAナノ粒子:キトサンの混合割合は、重量比で6:25:1とした。
薬物粒子:PLGAナノ粒子:キトサンの混合割合を、重量比で6:12:1とし、実施例5と同一条件にてコーティング液を調製した。
薬物粒子:PLGAナノ粒子:キトサンの混合割合を、重量比で6:3:1とし、実施例5と同一条件にてコーティング液を調製した。
薬物粒子:PLGAナノ粒子:キトサンの混合割合を、重量比で6:1:1とし、実施例5と同一条件にてコーティング液を調製した。
実施例2で調製した薬物粒子懸濁液を用い、実施例5と同一条件にてコーティング液を調製した。
実施例3で調製した薬物粒子懸濁液を用い、2重量%のキトサン水溶液を添加しない以外は実施例5と同一条件にてコーティング液を調製した。
PLGAナノ粒子粉末、2重量%のキトサン水溶液を加えずに実施例1で調製した薬物粒子懸濁液をスターラーで1時間攪拌してコーティング液を調製した。
実施例1で調製した薬物粒子懸濁液をスターラーで攪拌しながら、2重量%のキトサン水溶液を加えて1時間攪拌してコーティング液を調製した。
予め重量を測定した外径2.3mm、長さ16mmのステンレス(SUS316L)製ステント本体(n=3)を負極、直径20mmの円形のSUS板を正極となるように外部電源を接続し、実施例5で調製したコーティング液中にいずれも長さ10mmを浸漬した。電圧10V、電流1mAで1分間通電した後、ステント本体を取り外し、風乾してDESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例6で調製したコーティング液を用いる以外は実施例11と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例7で調製したコーティング液を用いる以外は実施例11と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例8で調製したコーティング液を用いる以外は実施例11と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例9で調製したコーティング液を用いる以外は実施例11と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例10で調製したコーティング液を用いる以外は実施例11と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
比較例4で調製したコーティング液を用いる以外は実施例11と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
比較例5で調製したコーティング液を用いる以外は実施例11と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
予め重量を測定した外径2.3mm、長さ16mmのステンレス(SUS316L)製ステント本体(n=3)を、実施例5で調製したコーティング液中にいずれも長さ10mmを浸漬した。1時間浸漬した後、乾燥器内で真空乾燥(40℃、3時間)した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例9で調製したコーティング液を用いる以外は実施例17と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例10で調製したコーティング液を用いる以外は実施例17と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
比較例4で調製したコーティング液を用いる以外は実施例17と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
比較例5で調製したコーティング液を用いる以外は実施例17と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例11〜19及び比較例6〜9で作製したDESに積層した固形分中のプロブコール量を、高速液体クロマトグラフにより定量し(各群につきn=3)、プロブコールの平均付着量を算出した。結果をステント本体に積層した固形分重量の平均値と併せて表1〜表3に示す。
これに対し、コーティング液にPLGAナノ粒子とキトサンを添加しなかった比較例6のDESでは、ステント本体に固形分がほとんど付着していなかった。また、キトサンのみを添加した比較例7では、プロブコールの付着量は0.01mgと比較例6よりは多かったが、粒子層が不均一であり付着量は実施例11、15に比べて遙かに少なかった。
さらに、薬物粒子の微細化の有無によるプロブコール付着量の差(実施例17、18の比較)、及びPLGAナノ粒子の有無による付着量の差(比較例8、9の比較)についても、電着コーティングの場合と同様の傾向が見られた。
なお、上記実施例では難水溶性薬物であるプロブコールを用いた場合について調査したが、その他の難水溶性薬物を用いた場合についても同様の効果が期待できる。
薬物に対するPLGAナノ粒子の比率が増えるにつれて、ステント本体に積層された固形分重量が増加する反面、プロブコールの組成比が低下するためプロブコール付着量は減少した。
PLGAナノ粒子の比率の増加に伴い、ステント本体に形成された粒子層が剥離しにくくなった。これは、PLGAナノ粒子の比率の増加に伴い、粒子間の隙間が少なくなり、強固な粒子層が形成されたためであると考えられる。
シロスタゾール0.75gを良溶媒であるアセトン108mL、エタノール60mLの混合液に溶解し溶液を調製した。また、2重量%のポリビニルアルコール(ゴーセノールEG05、日本合成化学工業製)水溶液300mLに、2重量%のキトサン(CHITOSAN GH−400EF、日油製)水溶液45gを混合し、シロスタゾールに対して貧溶媒である溶液を調製した。この溶液に、40℃、400rpmで攪拌下、先のシロスタゾール溶液を一定速度(20mL/分)で滴下し、いわゆる良溶媒の貧溶媒中への拡散作用によって、結晶性薬物粒子(シロスタゾール)の懸濁液を得た。
続いて、減圧下アセトン、エタノールを留去した。薬物粒子の表面のゼータ電位を、電気泳動法(Malvern Instruments製、ZETASIZER Nano−Z)で測定した。その結果、薬物粒子のゼータ電位は+7.4mVで水への分散性は良好であった。
その後、遠心分離操作(20,000rpm、40分)により余剰のポリビニルアルコール、キトサンを除去した。沈殿した薬物粒子を水で再分散し、遠心分離操作を再度繰り返した。
得られた懸濁液35gと、ジルコニアボール(φ1mm)130gを100mLの円筒形のポリエチレン製容器に入れて密閉し、これを卓上型ボールミル(V−2M、入江商会製)の水平に並んだ2本のローラ上で回転(600rpm、2時間)させ、薬物粒子を粉砕した。その後、内容物をフィルターろ過してジルコニアボールを除去し、0.45重量%の薬物粒子懸濁液を得た。
レーザー回折散乱法による粒度分布測定では、薬物粒子の平均粒子径は4.2μmであった。これは、レーザー回折散乱法による粒度測定においては、凝集粒子も一粒子として測定されたことによる。なお、以下の実施例・比較例においては、特に記述がない限り、レーザー回折散乱法により測定された平均粒子径を薬物粒子の平均粒子径とする。
また、薬物粒子中のシロスタゾール含有率は98.6%で、歩留まりは82%であった。
生体適合性高分子である乳酸・グリコール酸共重合体(和光純薬工業製、PLGA7520、分子量20,000、乳酸/グリコール酸モル比=75/25)2gとシロスタゾール10mgを良溶媒であるアセトン80mLに溶解し、エタノール40mLを加えて混合して溶液を調製した。また、先の乳酸・グリコール酸共重合体に対して貧溶媒である0.5重量%のポリビニルアルコール水溶液200mLに、2重量%のキトサン(CHITOSAN GH−400EF、日油製)水溶液4.8gを混合し、溶液を調製した。この溶液に、40℃、400rpmで攪拌下、先の乳酸・グリコール酸共重合体溶液を一定速度(20mL/分)で滴下し、生体適合性ナノ粒子であるシロスタゾール含有PLGAナノ粒子の懸濁液を得た。
その後、凍結乾燥し、PLGAナノ粒子粉末を得た。PLGAナノ粒子の粒度分布は、動的光散乱法により測定した。また、PLGAナノ粒子中のシロスタゾール含有率は、高速液体クロマトグラフ(島津製作所製、検出器SPD−20A,UV=254nm)により定量した。その結果、動的光散乱法による平均粒子径は0.30μmで、生体適合性ナノ粒子中のシロスタゾール含有率は、0.33%であった。
実施例20で調製した薬物粒子懸濁液をスターラーで攪拌しながら、実施例21で調製したシロスタゾール含有PLGAナノ粒子を加えて分散させたのち、30分攪拌してコーティング液を調製した。薬物粒子:PLGAナノ粒子の混合割合は、重量比で1:2とした。
薬物粒子:PLGAナノ粒子の混合割合を重量比で1:4.2とした以外は実施例22と同一条件にてコーティング液を調製した。
実施例21で調製したシロスタゾール含有PLGAナノ粒子を加えずに、実施例20で調製した薬物粒子懸濁液をスターラーで30分間攪拌してコーティング液を調製した。
実施例20で調製した薬物粒子を加えずに、実施例21で調製したシロスタゾール含有PLGAナノ粒子に、実施例22及び23と同一濃度になるように精製水を添加し、スターラーで30分間攪拌してコーティング液を調製した。
予め重量を測定した外径2.3mm、長さ16mmのステンレス(SUS316L)製ステント本体(n=3)を負極、直径20mmの円形のSUS板を正極となるように外部電源を接続し、実施例22で調製したコーティング液中にいずれも長さ10mmを浸漬した。電圧10V、電流1mAで1分間通電した後、ステント本体を取り外し、風乾してDESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例23で調製したコーティング液を用いる以外は実施例24と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
比較例10で調製したコーティング液を用いる以外は実施例24と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
比較例11で調製したコーティング液を用いる以外は実施例24と同一条件にてステント本体(n=3)へ粒子を積層し、DESを作製した。乾燥後のDESの重量を測定し、重量の増加分からステント本体に積層した固形分重量の平均値を算出した。
実施例24、25及び比較例12、13で作製したDESに積層した固形分中のシロスタゾール量を、高速液体クロマトグラフにより定量し(各群につきn=3)、シロスタゾールの平均付着量を算出した。結果をステント本体に積層した固形分重量の平均値、固形分中のシロスタゾール割合と併せて表4に示す。
これに対し、コーティング液にPLGAナノ粒子を添加しなかった比較例12のDESでは、ステント本体に固形分が付着するものの、粒子層が不均一であった。
また、コーティング液に薬物粒子を添加しなかった比較例4のDESでは、固形分量は、比較例12より多かったが、PLGAナノ粒子中のシロスタゾール含有率が低いため、ステントへのシロスタゾール付着量は0.01mg以下と、実施例24、25に比べて遙かに少なかった。
上記シロスタゾールを付着した実施例24のステントを、ミニブタに適用して、その適用された血管の傷害について確認した。
動物種
ミニブタ(系統:NIBS、日生研株式会社)
雄8匹、雌4匹
月齢:10〜16ヶ月例(入手時)
体重:20〜28kg(入手時)
試験群
シロスタゾール付着ステント群:n=12
(ステントシステムは実施例24のステントを用いた。)
対照群:n=12
(ステントシステムはコーティングを施していない同一のステントを用いた。)
操作方法
塩酸ケタミン(500〜750mg/ミニブタ、筋注、ケタラール50、三共エール薬品(株))により麻酔を行った。ガイドワイヤー(ラジフォーカスガイドワイヤーM、テルモ(株))およびガイディングカテーテル(Heartrail II、AMPLATZ LEFT Short Tip、テルモ(株))を挿入し、心臓へ導いた。ガイドワイヤーに沿って、各試験群のステントシステムを挿入し、留置部位である左前下行枝または左回旋枝まで押し進めた。30秒間インフレーションしてステントを留置した。ステント留置後ニトロールを投与し、冠動脈造影した。カテーテルを抜き取り、切開部を消毒(動物用イソジン液、明治製菓)し、筋肉および皮膚を縫合した。各ミニブタにつきシロスタゾール付着ステントと対照ステントを1つずつ埋め込んだ。
血管造影
ステント留置部位の血管を造影した。大腿動脈から挿入したカテーテルの先端を冠動脈開口部に導く、カテーテルより造影剤を注入し、ステント留置部の血管造影写真を撮影した。撮影はステント留置前、ステント留置直後および解剖時の計3回行った。
併用薬、投与量、投与方法および投与期間
アスピリン 100mgを1回/日(混餌投与)
投与期間:手術2日前から実験期間中
硫酸クロピドグレル 50mgを1回/日(混餌投与)
投与期間:手術2日前から手術日を含め術後2週間
抗生物質 100mg/kgを1回/日(筋肉内投与)
投与期間:手術日を含め術後3日間
◎術施行によりスパズム、不整脈、血管低下などが予測されることから硝酸イソソルビド(ニトロール)、リドカイン(キシロカイン)、ノルアドレナリン、硫酸アトロピン等を準備する。
ステントを留置した血管の摘出
ステント留置28日後、留置時と同様に、麻酔下でミニブタ鼠径部を切開し、血管造影用カテーテルを挿入し、冠動脈確認造影を行った。造影終了後、動物を放血屠殺し、ステントが留置された冠動脈を採取した。摘出した血管は10%中性緩衝ホルマリンで固定し、株式会社組織科学研究所へ送付した。ステントの起始部側約1.5mm、中央部および末梢側約1.5mmの3箇所についてステント標本を作製してHE染色を行った。
結果
血管造影写真より、ステント留置前、ステント留置直後および解剖時の最小血管径を計測し、その推移結果を図7に示す。シロスタゾール付着ステント群の方が、対照群に比べ、有意に血管径の収縮を抑制した。
またステント留置28日後に摘出した血管の断面でHE染色した病理組織標本の対照群を図8に、シロスタゾール付着ステント群を図9示す。図8および図9に示す結果は、上からステントの起始部側、中央部および末梢側の順で、任意の2匹のミニブタから得られた標本を左右の縦列に示した。シロスタゾール付着ステント群の方が、対照群に比べ、血管内部の狭窄を抑制した。
Claims (22)
- 表面がカチオン性高分子で被覆されることにより正電荷修飾された難水溶性の薬物粒子と、該薬物粒子よりも平均粒子径の小さい生体適合性ナノ粒子とを混在させた状態でデバイス本体に積層した管腔内留置用医療デバイス。
- 前記カチオン性高分子がキトサンであることを特徴とする請求項1に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記薬物粒子の平均粒子径が、0.1μm以上5μm以下であることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記生体適合性ナノ粒子の平均粒子径が、300nm以下であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記薬物粒子以外に、前記生体適合性ナノ粒子の内部または表面の少なくとも一方に同一又は異なる薬物を担持したことを特徴とする請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記生体適合性ナノ粒子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、若しくは乳酸・アスパラギン酸共重合体のいずれかで構成されることを特徴とする請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記薬物粒子及び生体適合性ナノ粒子をステント本体に積層した薬物溶出型ステントである請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記薬物粒子及び前記生体適合性ナノ粒子を積層した薬物溶出型カテーテルである請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記薬物粒子及び前記生体適合性ナノ粒子を積層した薬物溶出型バルーンカテーテルである請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 前記薬物粒子の薬物がシロスタゾールである請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 血栓、狭窄、および/または再狭窄を予防および/または治療するための請求項1乃至請求項10のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイス。
- 表面にカチオン性高分子を付着させることにより正電荷修飾されている薬物粒子と、該薬物粒子よりも平均粒子径の小さい生体適合性ナノ粒子とを水溶液に分散させた懸濁液である、管腔内留置用医療デバイス積層用のコーティング液。
- 薬物粒子の平均粒子径が、0.1μm以上5μm以下であり、生体適合性ナノ粒子の平均粒子径が、300nm以下であり、生体適合性ナノ粒子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、若しくは乳酸・アスパラギン酸共重合体のいずれかで構成されることを特徴とする請求項12に記載のコーティング液。
- 前記薬物がシロスタゾールである請求項12又は請求項13に記載のコーティング液。
- 血栓、狭窄、および/または再狭窄を予防および/または治療に用いるための管腔内留置用医療デバイス積層用である、請求項12乃至請求項14のいずれか1項に記載のコーティング液。
- (1)水溶性高分子を溶解させた水溶液に、有機溶媒に溶解させた薬物溶液を加えて薬物粒子を生成する薬物粒子形成工程、
(2)水溶性高分子を溶解させた水溶液に、有機溶媒に溶解させた生体適合性高分子溶液を加えて、前記薬物粒子よりも平均粒子径の小さい生体適合性ナノ粒子を生成するナノ粒子形成工程、
(3)前記工程で得られた薬物粒子と生体適合性ナノ粒子とを分散させたコーティング液を調製するコーティング液調製工程、
(4)前記薬物粒子形成工程(1)中の水溶液と前記コーティング液調製工程(3)のコーティング液の少なくとも一方にカチオン性高分子を溶解させて薬物粒子の表面を正電荷修飾する正電荷修飾工程、および
(5)前記コーティング液をデバイス本体に接触させて薬物粒子と生体適合性ナノ粒子とが混在した状態の粒子層を形成する粒子付着工程、
を含むことを特徴とする管腔内留置用医療デバイスの製造方法。 - 前記(4)正電荷修飾工程において、前記薬物粒子形成工程(1)中の水溶液と前記コーティング液調製工程(3)のコーティング液の両方にカチオン性高分子を溶解させたことを特徴とする請求項16に記載の管腔内留置用医療デバイスの製造方法。
- 前記薬物粒子形成工程(1)の後に、薬物粒子を粉砕する粉砕工程を設けたことを特徴とする請求項16又は請求項17に記載の管腔内留置用医療デバイスの製造方法。
- 前記薬物粒子形成工程(1)において、水溶性高分子としてポリビニルアルコール及びカチオン性高分子としてキトサンを溶解させたことを特徴とする請求項16乃至請求項18のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイスの製造方法。
- 前記(5)粒子付着工程が、電気泳動法、超音波ミスト法、スプレー法、エアーブラシ法、ワイピング法若しくはディッピング法のいずれかにより行われることを特徴とする請求項16乃至請求項19のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイスの製造方法。
- 2種以上の薬物粒子を含む粒子層を、積層状又はモザイク状に形成することを特徴とする請求項16乃至請求項20のいずれか1項に記載の管腔内留置用医療デバイスの製造方法。
- 前記請求項16乃至請求項21のいずれか1項に記載の薬物がシロスタゾールである、管腔内留置用医療デバイスの製造方法。
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