CN103906505B - 有涂层的疏水性活性剂颗粒的递送 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施例包括多种装置以及用于装置的涂层，这些装置包括有涂层的疏水性活性剂颗粒。在一个实施例中，本发明包括一种药物递送装置，该药物递送装置包括一种基质；以及配置在该基质上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂；以及一种与该颗粒状疏水性治疗剂相接触的阳离子剂。

Description

有涂层的疏水性活性剂颗粒的递送
本申请将以苏尔莫迪克斯公司(SurModics,Inc.)(一家美国国家公司(U.S.national corporation)，针对除了美国以外所有国家的指定的申请人)以及JoramSlager(约兰斯拉格)(一位美国公民，仅仅针对美国的指定的申请人)的名义作为PCT国际专利申请于2012年5月16日提交，并且要求于2011年5月20日提交的美国临时专利申请序列号61/488,582、以及于2012年5月11日提交的美国实用申请序列号13/469,844的优先权，将其全部内容通过引用结合在此。
发明领域
本发明涉及多种装置(例如医疗装置)以及用于装置的涂层。更确切地说，本发明涉及多种装置以及用于装置的涂层，这些装置包括有涂层的疏水性活性剂颗粒。
发明背景
由于动脉内的斑块，人类的血管系统易于堵塞。通过动脉粥样硬化斑块形成的部分以及甚至完全的动脉堵塞是一种熟知并且时常发生的医学问题。经常地，此类堵塞出现在冠状动脉中。堵塞还可以在具体位点的治疗后继发出现(再狭窄-例如由平滑肌细胞的迅速分裂造成的再狭窄)。另外，堵塞还可以在周围动脉的背景下出现。
可以使用以下来对堵塞进行治疗：机械地去除斑块的斑块切除装置；使斑块汽化的热激光或冷激光；使动脉保持张开的支架；以及被设计用来增加通过动脉的血流的其他装置和程序。
用于治疗堵塞的动脉的一种常见程序是经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)，也被称为球囊血管成形术。在这个程序中，将在其远端具有一个可胀大的球囊的导管引入进冠状动脉中，将变瘪的、折叠的球囊放置在狭窄的位点处，并且然后将该球囊胀大。球囊的胀大破坏并且摧毁附在动脉壁上的斑块，并且使动脉壁伸张，这导致管腔内通路的扩大以及增加的血流。在这样的膨胀之后，该球囊变瘪，并且将球囊式导管移除。一种叫做经皮腔内血管成形术(PTA)的类似程序被用于血管系统中除了冠状动脉以外的动脉。在其他相关程序中，将一种被称为支架的小网状管植入狭窄的位点处以帮助维持冠状动脉的开放。在旋转切除术程序(也被称为经皮腔内斑块旋切术(PCRA))中，通过导管插入程序将一种小的、金刚石尖头的钻样装置插入进受影响的动脉中来去除脂肪沉积或斑块。在切割球囊程序中，将具有小刀片的球囊式导管胀大以定位这些刀片，刻划斑块并且将脂肪物质压进动脉壁中。在一种或多种这些程序的过程中，向发生治疗的区域递送一种治疗剂或药物来预防再狭窄、修复血管夹层或小动脉瘤或提供其他所希望的治疗，这可以是令人希望的。
额外地，可能希望将治疗剂转移至哺乳动物的其他位置，例如皮肤、神经脉管系统、鼻腔、口腔、肺、粘膜、窦、胃肠道或肾脏周围脉管系统。
发明内容
本发明的实施例包括多种装置以及用于装置的涂层，这些装置包括用阳离子剂涂层的疏水性活性剂颗粒。在一个实施例中，本发明包括一种药物递送装置，该药物递送装置包括一种基质；配置在该基质上的亲水性聚合物层；以及配置在该亲水性聚合物层上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂；以及一种配置在该颗粒状疏水性治疗剂上的阳离子剂。
在一个实施例中，本发明包括一种药物递送涂层，该药物递送涂层包括一个聚合层，该聚合层包括一个亲水性表面；配置在该亲水性表面上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一个颗粒状疏水性治疗剂核心；以及一种围绕该颗粒状疏水性治疗剂核心的阳离子剂，该阳离子剂展示出对于细胞膜的表面的亲和性。
在一个实施例中，本发明包括一种形成药物递送涂层的方法，该方法包括将一种亲水性基底涂层施用至一种基质上；形成有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂以及一种被配置在该颗粒状疏水性治疗剂核心上的阳离子剂；并且将这些有涂层的治疗剂颗粒施用至该基质。
这个概述是本申请的一些传授的内容的综述并且不旨在是本主题的一个排他的或穷尽的处理。在详细说明和所附的权利要求中可以找到另外的细节。当阅读并理解以下详细说明并且查看附图(形成它的一部分)时，对于本领域的普通技术人员而言其他方面将是清楚的，这些附图的每一个不应被认为是具有限制性意义的。本发明的范围由所附的权利要求以及它们的合法的等效物所限定。
附图简要说明
与以下附图相结合，可以更完全地理解本发明，其中：
图1是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
图2是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
图3是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
图4是根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图。
图5是根据在此的一个实施例的装置的示意图。
虽然本发明是易受不同的改变和可替代的形式影响的，它的具体内容已经通过举例和附图的方式进行了展示，并且将会详细地进行描述。然而，应当理解的是本发明不限于所描述的具体的实施例。相反，目的在于涵盖落在本发明的精神和范围内的多种改变、等效物、以及替代方案。
发明详细说明
在此所描述的本发明的实施例不旨在是穷尽性的或旨在将本发明限制在以下的详细说明所披露的精确形式。相反，对实施例进行了选择和描述，这样使得本领域的其他普通技术人员可以领会并且理解本发明的原则和实践。
在此所提及的所有公开文件和专利通过引用结合在此。单独地针对其披露来提供在此所披露的公开文件和专利。在此没有什么可以被解释为承认诸位发明人不享有先于任何公开文件和/或专利的权利，包括在此所引用的任何公开文件和/或专利。
如上所述，与程序(例如经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、经皮腔内血管成形术(PTA)、等)相关联，向发生治疗的区域递送一种治疗剂或药物来预防再狭窄、修复血管夹层或小动脉瘤或提供其他所希望的治疗，这可以是令人希望的。用于完成这个目的的一种途径是使用一种药物递送装置(例如药物洗脱球囊式导管或包含药物的球囊式导管)将治疗剂(或活性剂)递送至所希望的组织位点。
用于某些医学应用的药物递送涂层令人希望地展示出不同特性。作为举例，在一种药物洗脱球囊式导管或包含药物的球囊式导管的背景下，在与该球囊式导管装置的制备相关联的步骤(包括打褶、折叠、以及固化(例如热处理))过程中，涂层应该维持结构完整性。另外，对于涂层而言，在经由导管和/或导线而穿过脉管系统的过程中，维持结构完整性(活性剂的有限丢失)是令人希望的。此外，当将球囊在所希望的位点胀大以将来自该球囊的大量的活性剂转移至血管壁上，这也是令人希望的。另外，使血管壁的组织中的活性剂摄取最大化并且减少被冲入流经该脉管系统中的治疗位点的血液中的活性剂的量，这是令人希望的。
在此的实施例可以是有用的以增强药物递送涂层的一种或多种令人希望的特性，例如那些在药物洗脱球囊式导管、包含药物的球囊式导管以及类似装置的背景下令人希望的特性。在不同实施例中，提供一种药物递送装置，该药物递送装置包括一种基质以及配置在该基质上的有涂层的治疗剂颗粒。这些有涂层的治疗剂颗粒可以包括一种颗粒状疏水性治疗剂以及一种配置在该颗粒状疏水性治疗剂上的阳离子剂。
现在参照图1，提供了根据在此的一个实施例的涂层的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒104配置在基质102上。在下面更加详细地描述示例性基质。这些有涂层的治疗剂颗粒104可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂106上的阳离子剂108。将领会的是，当实际应用时，在给定的涂层内将存在许多疏水性治疗剂微粒，并且仅仅为了便于说明的目的，在图1中示出了一个单一的微粒。在下面更加详细地描述示例性阳离子剂和疏水性治疗剂。由阳离子剂108提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层110相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层110内的细胞组分上。
在一些实施例中，核酸也可以被包括在在此的涂层中。作为举例，核酸(包括但不限于siRNA)可以与该阳离子剂相关联。在下面更加详细地描述示例性核酸。现在参照图2，提供了在此的另一个实施例的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒204配置在基质202上。这些有涂层的治疗剂颗粒204可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂206上的阳离子剂208。核酸212可以与该阳离子剂相关联。由阳离子剂208提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层210相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层210内的细胞组分上。
在一些实施例中，一种添加剂可以连同这些有涂层的治疗剂颗粒304一起被包括于在此的涂层中。现在参照图3，提供了另一个实施例的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒304配置在基质302上。可以将添加剂314连同这些有涂层的治疗剂颗粒304一起配置。添加剂314的量可以大于、小于、或等于这些有涂层的治疗剂颗粒304的量。在一些实施例中，添加剂314可以形成一个其中配置有这些有涂层的治疗剂颗粒304的基体或层。在不同实施例中，该添加剂可以是亲水的。在下面更加详细地描述示例性添加剂组分。这些有涂层的治疗剂颗粒304可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂306上的阳离子剂308。由阳离子剂308提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层310相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层310内的细胞组分上。
在一些实施例中，可以将一种亲水性聚合物层配置在该基质的表面上，这些有涂层的治疗剂颗粒与该基质的表面之间。在下面更加详细地描述用于亲水性聚合物层的示例性聚合物。现在参照图4，提供了在此的另一个实施例的示意性截面图(不按比例)。在这个实施例中，将有涂层的治疗剂颗粒404配置在亲水性聚合物层416上，亲水性聚合物层416转而被配置在基质402上。这些有涂层的治疗剂颗粒404可以包括多个配置在颗粒状疏水性治疗剂406上的阳离子剂408。由阳离子剂408提供的电荷可以被静电地吸引至与细胞膜的脂双层410相关联的负电荷和/或极性基团以及脂双层410内的细胞组分上。
现在参照图5，示出了根据一个实施例的示例性装置的示意图。装置500可以是例如一个血管成形术球囊式导管或药物洗脱球囊式导管或包含药物的球囊式导管。然而，在下面更加详细地描述示例性装置的进一步的实例。装置500包括一个导管轴502以及一个歧管端505。装置500还包括围绕导管轴502配置的可胀大的球囊504。在图5中，球囊504以胀大的构型示出。导管轴502可以包括一个将流体通过导管轴502输送至球囊504或从球囊504中输送出的通道，这样使得球囊504可以选择性地从变瘪构型进入胀大构型并且再次从胀大构型回到变瘪构型。
可膨胀的球囊的制造在本领域中是熟知的，并且可以进行任何适合的工艺来提供如在此所描述的可插入的医疗装置的可膨胀的基质部分。在不同的参考文件中描述了导管球囊构造，例如美国专利号4,490,421、5,556,383、6,210,364、6,168,748、6,328,710、以及6,482,348。典型地进行模塑工艺用于球囊构造。在一个示例性模塑工艺中，在高温下，使挤出的聚合物管在一个具有所希望的形状的球囊的模具中径向地并且轴向地膨胀。模塑工艺之后，可以使该球囊经受另外的处理。例如，可以使成型的球囊经受另外的加热步骤以减少球囊的收缩。
返回参照图5，可插入的医疗装置500还可以具有一个或多个不可膨胀的(或无弹性的)部分。例如，在球囊式导管中，导管轴502部分可以是不可膨胀的部分。不可膨胀的部分可以部分地或整个地装配自一种聚合物。聚合物包括由合成聚合物形成的那些，包括来源于加聚反应亦或缩聚反应的低聚物、同聚物、以及共聚物。适合的加聚物的实例包括但不限于丙烯酸树脂，例如由以下聚合的那些：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺、以及丙烯酰胺；乙烯树脂，例如由以下聚合的那些：乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、偏二氟乙烯、以及苯乙烯。缩聚物的实例包括但不限于：聚酰胺，例如聚己内酰胺、聚月桂内酰胺、聚己二酰己二胺、以及聚六亚甲基十二烷二酰胺，以及还有聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚二甲基硅氧烷、以及聚醚酮。不可膨胀的部分还可以部分地或整个地装配自一种金属。
阳离子剂
在此的实施例中的阳离子剂包括以下化合物，这些化合物包含一个在水溶液中、在中性pH下具有正电荷的部分，连同一个展示出对于疏水性表面的亲和性(例如疏水特性或两亲特性)并且因此可以与疏水性活性剂相互作用的部分。在一些实施例中，在此的实施例中使用的阳离子剂可以包括具有通式X-Y的那些，其中X是一个包括在水溶液中、在中性pH下带正电荷的基团的基团并且Y是一个展示出疏水性特性的基团。在一些实施例中，该阳离子剂可以包括一个亲水头以及一个疏水尾，连同典型地在亲水头的区域中的一个或多个带正电荷的基团。
阳离子剂可以具体地包括阳离子脂类以及具有一个阳离子基团的网状中性脂类。示例性脂类可以包括但不限于：3β-[N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨甲酰基]胆固醇氢氯化物(DC-胆固醇)；1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷(DOTAP)；二甲基双十八烷基铵(DDAB)；1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸乙酯(EPC)；1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(DOTMA)；1,2-二-(9Z-十八烯基)-3-二甲基铵-丙烷(DODAP)；1,2-二亚油基氧基-3-二甲氨基丙烷(DLinDMA)及其衍生物。额外的脂类可以包括但不限于：1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DOPE)；胆固醇；1,2-二十八烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)。
阳离子剂可以具体地包括阳离子聚合物。阳离子剂还可以包括：包含聚阳离子的环糊精，组蛋白，鱼精蛋白，阳离子化人血清白蛋白，氨基多糖(例如壳聚糖)，肽(例如聚-L-赖氨酸、聚-L-鸟氨酸、以及聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)，以及多胺(例如聚乙烯亚胺(PEI；可从西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)获得)、聚丙烯亚胺、聚酰胺-胺树枝状化合物(PAMAM；可从西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)获得))，阳离子聚噁唑啉以及聚(β-氨基酯)。阳离子剂还可以具体地包括阳离子利匹哆异德(lipidoid)(如由K.T.洛夫(K.T.Love)描述于公开文件PNAS107,1864-1869(2010)中)。其他的示例性阳离子聚合物包括，但不限于嵌段共聚物，例如PEG-PEI共聚物和PLGA-PEI共聚物。
在本披露的其他实施例中，包含在水溶液中、在中性pH下具有正电荷的部分的阳离子剂包括以下化合物(A-I)：
此外，其他阳离子剂包括具有通式I的结构：
表1.针对具有式I的化合物J-R的变量x+z、y以及R的值。
化合物 x+z y R
化合物J 6 12.5 C12H25
化合物K 1.2 2 C12H25
化合物L 6 39 C12H25
化合物M 6 12.5 C14H29
化合物N 1.2 2 C14H29
化合物O 6 39 C14H29
化合物P 6 12.5 C16H33
化合物Q 1.2 2 C16H33
化合物R 6 39 C16H33
阳离子剂(例如上面列举的那些)通常可以由一种适当的疏水性环氧化合物(例如油烯基环氧化合物)与一种多官能胺(例如丙二胺)的反应来制备。相关阳离子剂的合成的细节由K.T.洛夫(K.T.Love)描述于公开文件PNAS107,1864-1869(2010)中以及由Ghonaim(晧奈姆)等人，描述于Pharma Res(《制药研究》)27,17-29(2010)中。
将被领会的是PEI的聚酰胺衍生物(PEI-酰胺)也可以被应用为阳离子剂。通常可以通过使PEI与一种酸或酸衍生物(例如酰基氯)或酯进行反应以形成不同PEI-酰胺来制备PEI-酰胺。例如，PEI可以与油酸甲酯进行反应以形成PEI-酰胺。
仍在其他实施例中，阳离子剂可以包括用来缩合核酸的部分(例如脂类、肽以及其他阳离子聚合物)。在一些情况下，可以使用这些阳离子剂来形成脂质体以及多聚复合体(polyplexes)。
添加剂组分
在本披露的一些实施例中，这些添加剂组分在本质上可以是亲水性的。示例性亲水性聚合物包括但不限于PEG、PVP以及PVA。
示例性添加剂组分可以包括糖类。糖类可以包括单糖、二糖、三糖、寡糖、以及多糖。多糖可以是直链的或支链的多糖。示例性糖类可以包括但不限于：葡聚糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、海藻糖、等。示例性糖类可以进一步包括但不限于：多糖，包括戊糖、和/或己糖亚单位，具体地包括葡聚糖(例如糖原和支链淀粉)；以及糊精，包括麦芽糊精、果糖、甘露糖、半乳糖、等。多糖还可以包括树胶，例如普鲁兰多糖、阿拉伯糖、半乳聚糖、等。
糖类还可以包括多糖的衍生物。将领会的是，多糖包括多种可以充当附着点或可以以另外的方式化学地修饰以改变糖类的特征的官能团。仅仅作为一个实例，将领会的是，糖骨架通常包括可以被利用以衍生化这种糖的相当数量的羟基基团。
糖类还可以包括共聚物和/或三聚物等，这些共聚物和/或三聚物等包括糖和/或糖亚单位和/或嵌段。
与在此的实施例一起使用的多糖可以具有不同的分子量。作为举例，与在此的实施例一起使用的糖原可以具有大于约250,000的分子量。在一些实施例中，与在此的实施例一起使用的糖原可以具有约100,000与10,000,000道尔顿之间的分子量。
可以使用透析过滤来进行多糖的分子量的精制。可以使用具有不同孔径大小的超滤膜进行多糖(例如麦芽糊精)的透析过滤。作为一个实例，可以在透析过滤工艺中使用一种或多种具有在约1K至约500K范围内的分子量截留膜的盒来提供具有以下平均分子量的多糖制剂：在小于500kDa的范围内，在约100kDa至约500kDa的范围内，在约5kDa至约30kDa的范围内，在约30kDa至约100kDa的范围内，在约10kDa至约30kDa的范围内，或在约1kDa至约10kDa的范围内。
将领会的是，多糖(例如具有不同分子量的麦芽糊精和直链淀粉)可以从许多不同来源商购。例如，GlucidexTM6(平均分子量～95,000Da)和GlucidexTM2(平均分子量～300,000Da)从Roquette(罗盖特公司)(法国)是可商购的；并且具有不同分子量(包括从约12,000Da至15,000Da的分子量)的MALTRINTM麦芽糊精从GPC(马斯卡廷(Muscatine)，爱荷华州)是可商购的。其他疏水性多糖衍生物的实例披露于美国专利申请2007/0260054(Chudzik(驻德兹克))中，将其通过引用结合在此。
示例性添加剂组分可以包括两亲性化合物。两亲性化合物包括具有一个相对疏水的部分以及一个相对亲水的部分的那些。示例性的两亲性化合物可以包括，但不限于包括至少聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚噁唑啉(例如聚(2-烷基噁唑啉)以及衍生物)等的嵌段的聚合物。示例性的两亲性化合物可以具体地包括泊洛沙姆。泊洛沙姆是由聚氧丙烯的一条中心疏水链、两侧是聚氧乙烯的两条亲水链组成的非离子三嵌段共聚物。泊洛沙姆经常由商品名来提及。将领会的是，共聚物的许多方面可以是变化的，这样可以自定义这些特征。一种示例性泊洛沙姆是F68(从BASF公司可商购的乙烯和环氧丙烷的非离子共聚物；也被指定为F68和泊洛沙姆F68)，它是指一种在室温下具有固体形式的泊洛沙姆，聚氧丙烯分子量近似为1,800g/mol并且聚氧乙烯含量粗略为80％，总分子量近似为8,400g/mol，这种共聚物以伯羟基基团而结束。
示例性添加剂组分可以进一步包括使难溶于水的药物试剂稳定的化合物。提供这样的稳定性的示例性添加剂组分包括生物相容性聚合物，例如白蛋白。额外的添加剂组分描述于US7,034,765(De(戴)等人)中，将其披露通过引用结合在此。悬浮液和乳液的稳定性还可以由化合物(例如表面活性剂(例如F68))来提供。
疏水性活性剂
将领会的是，在此的实施例的疏水性活性剂可以包括具有许多不同类型的活性的试剂。疏水性活性剂可以具体包括在25摄氏度以及中性pH下，在水中具有小于约100μg/mL的溶解度的那些。在不同实施例中，疏水性活性剂可以具体包括在25摄氏度以及中性pH下，在水中具有小于约10μg/mL的溶解度的那些。在一些实施例中，疏水性活性剂可以具体包括在25摄氏度以及中性pH下，在水中具有小于约5μg/ml的溶解度的那些。
在一些示例性实施例中，活性剂可以包括，但不限于：抗增殖剂，例如紫杉醇、以及西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))；镇痛药和抗炎剂，例如阿洛普令、金诺芬、阿扎丙宗、贝诺酯、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲灭酸、萘丁美酮、萘普生、羟基保泰松、保泰松、吡罗昔康、舒林酸；抗心律不齐剂，例如盐酸胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡尼、硫酸奎尼丁；抗细菌剂，例如苯明青霉素、西诺沙星、盐酸环丙沙星、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、强力霉素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、萘啶酸、呋喃妥因、利福平、螺旋霉素、磺胺苯甲酰胺(sulphabenzamide)、长效磺胺、磺胺甲基嘧啶、磺胺乙酰(sulphacetamide)、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑(sulphafurazole)、磺胺甲恶唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄氨嘧啶；抗凝血剂，例如双香豆素、潘生丁、醋硝香豆素、苯茚二酮；抗高血压剂，例如氨氯地平、贝尼地平、达罗地平、盐酸地尔硫卓、二氮嗪、非洛地平、醋酸胍那苄、伊拉地平、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、利血平、盐酸特拉唑嗪；抗毒蕈碱剂：阿托品、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸二乙异丙嗪、莨菪碱、溴美喷酯、盐酸羟苄利明、托吡卡胺；抗肿瘤剂和免疫抑制剂，例如氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、柠檬酸他莫昔芬、睾内酯；β-阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔；心肌收缩剂，例如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花甙丙、甲地高辛；皮质类固醇，例如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、去羟米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙；脂质调节剂，例如苯扎贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、吉非罗齐、普罗布考；硝酸盐以及其他抗心绞痛剂，例如硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、消心痛、单硝酸异山梨酯、季戊四醇四硝酸酯。
活性剂的其他示例性实施例包括，但不限于用于高血压(HTN)的治疗的活性剂，例如胍乙啶。
在一个具体实施例中，这些疏水性活性剂选自下组，该组由以下各项组成：紫杉醇，西罗莫司(雷帕霉素)及其混合物。
在一些实施例中，可以将一种疏水性活性剂共轭至一种阳离子剂。这种共轭可以包括一种共价地连接至该阳离子剂的疏水性活性剂。在其中该疏水性试剂被共轭至该阳离子剂的一些实施例中，可以使用连接剂将该疏水性试剂附接至该阳离子剂。适合的连接剂包括，但不限于：聚乙二醇、聚氧化乙烯以及天然发生的和非天然发生的氨基酸的多肽。在一些实施例中，连接剂可以是在体内可生物降解的或可剪切的以辅助疏水性活性剂的释放。示例性连接剂可以进一步包括具有杂原子取代(例如N、S、Si、Se或O)的链烷或芳香族化合物。
核酸
与本发明的实施例一起使用的核酸可以包括可以发挥作用以提供治疗效果的不同类型的核酸。示例类型的核酸可以包括，但不限于：核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、piwi-相互作用RNA(piRNA)、短发夹RNA(shRNA)、反义核酸、适配体、核糖酶、锁核酸以及催化性DNA。在一个具体实施例中，使用的核酸是siRNA和/或其衍生物。
在本披露的一些示例性实施例中，疏水性活性剂与阳离子剂的百分比比例(例如，％PTX/％PEI或％PTX/％DOTAP；wt/wt)的范围是从约99.9/0.1至约70/30。在另外的其他实施例中，可以领会的是，疏水性活性剂的百分比比例的范围是从约99/1至约73/27；从约98/2至约75/25；从约98/2至约86/14；从约97/3至约88/12；从约95/5至约90/10；并且甚至在一些示例性实施例中，从约93/7至约91/9。
亲水性基底涂层
作为用于形成亲水性基底涂层的聚合材料有用的一类亲水性聚合物是合成亲水性聚合物。生物稳定型的合成亲水性聚合物(即，在体内不展示出可感知的降解的合成亲水性聚合物)可以由任何适合的单体来制备，这些单体包括丙烯酸单体、乙烯基单体、醚单体、或这些类型的单体中任何一种或多种的组合。丙烯酸单体包括例如，甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺(DMA)、以及这些中任一种的衍生物和/或混合物。乙烯基单体包括例如，乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、乙烯醇、以及这些中任一种的衍生物。醚单体包括例如，环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷、以及这些中任一种的衍生物。可以由这些单体形成的聚合物的实例包括聚(丙烯酰胺)，聚(甲基丙烯酰胺)，聚(乙烯吡咯烷酮)，聚(丙烯酸)，聚(乙二醇)，聚(乙烯醇)，以及聚(HEMA)。亲水性共聚物的实例包括例如，甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物以及乙烯基吡咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物。可以使用同聚物和/或共聚物的混合物。
一些基于丙烯酰胺的聚合物的实例(例如聚(N,N二甲基丙烯酰胺-共-氨基丙基甲基丙烯酰胺)和聚(丙烯酰胺-共-N,N二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺))描述于美国专利号7,807,750(Taton(他童)等人)的实例2中，将其披露通过引用结合在此。
在一些实施例中，这种亲水性聚合物是乙烯基吡咯烷酮聚合物、或乙烯基吡咯烷酮/(甲基)丙烯酰胺共聚物，例如聚(乙烯吡硌烷酮-共甲基丙烯酰胺)。如果使用PVP共聚物，那么它可以是乙烯吡咯烷酮和一种选自丙烯酰胺单体的组的单体的共聚物。示例性丙烯酰胺单体包括(甲基)丙烯酰胺和(甲基)丙烯酰胺衍生物，例如烷基(甲基)丙烯酰胺，如由二甲基丙烯酰胺所例证；以及氨基烷基(甲基)丙烯酰胺，如由氨基丙基甲基丙烯酰胺和二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺所例证。例如，聚(乙烯吡硌烷酮-共-N,N二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)描述于美国专利号7,807,750(Taton(他童)等人)的实例2中。
在一个实施例中，用一个或多个可光活化的基团来衍生如所描述的聚合物和共聚物。可以从生物稳定型亲水性聚合物悬垂的示例性光反应性基团包括芳基酮，例如苯乙酮、二苯甲酮、蒽醌、蒽酮、醌、以及蒽酮样杂环。
这提供了一种亲水性聚合物，该亲水性聚合物具有一个悬垂的可激活的光反应性基团(photogroup)，该光反应性基团可以被应用于可膨胀的并且可折叠的结构，并且然后用光化学辐射进行充分处理以激活光反应性基团并且导致至靶标(例如可膨胀的并且可折叠的结构材料)的共价键合。可以使用光亲水性聚合物的应用来提供柔性的水凝胶基体的耐用涂层，其中亲水性聚合材料共价地结合至可膨胀的并且可折叠的结构材料上。
可以使用具有悬垂的光反应性基团的亲水性聚合物来制备该柔性的水凝胶涂层。制备具有光反应性基团的亲水性聚合物的方法在本领域中是已知的。例如，用于制备光-PVP的方法描述于美国专利号5,414,075中，将其披露通过引用结合在此。用于制备光-聚丙烯酰胺的方法描述于美国专利号6,007,833中，将其披露通过引用结合在此。
在另一个实施例中，用一个或多个可聚合的基团来衍生如所描述的聚合物和共聚物。具有悬垂的可聚合基团的聚合物一般被称为大分子单体。这个或这些可聚合基团可以存在于聚合链的一个或多个末端部分(末端)或可以沿着该聚合物的长度而存在。在一个实施例中，可聚合的基团沿着聚合物的长度随机地定位。
可任选地，涂层可以包括一种交联剂。交联剂可以促进聚合物在涂层中的缔合作用，或促进聚合物与有涂层的表面的结合。具体交联剂的选择可以取决于涂层组合物的成分。
适合的交联剂包括两个或更多个可以与组合物中的聚合物反应的可活化的基团。适合的可活化基团包括如在此所描述的光反应性基团，像芳基酮，例如苯乙酮、二苯甲酮、蒽醌、蒽酮、醌、以及蒽酮样杂环。这种可光活化的交联剂可以是离子的，并且在水性组合物中可以具有良好的溶解度。因此，在一些实施例中，使用至少一种离子型可光活化的交联剂来形成涂层。离子型交联剂可以包括一种酸基或其盐，例如选自磺酸、羧酸、膦酸的、其盐、等。示例性反离子包括碱金属、碱土金属、铵、质子化胺、等。
示例性离子型可光活化的交联剂包括4,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲基氧基)苯-1,3-二磺酸或盐；2,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲基氧基)苯-1,4-二磺酸或盐；2,5-双(4-苯甲酰基亚甲基氧基)苯-1-磺酸或盐；N,N-双[2-(4-苯甲酰基苄基氧基)乙基]-2-氨基乙烷磺酸或盐，等。参见美国专利号6,077,698(Swan(斯旺)等人)、6,278,018(Swan(斯旺))、6,603,040(Swan(斯旺))以及7,138,541(Swan(斯旺))，将其披露通过引用结合在此。
其他示例性离子型可光活化的交联剂包括乙烯双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)二溴化物和六亚甲基双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)二溴化物等。参见美国专利号5,714,360(Swan(斯旺)等人)，将其披露通过引用结合在此。
仍在其他实施例中，可以使用具有可光活化的交联基团的受限制的多功能试剂。在一些实例中，这些受限制的多功能试剂包括季戊四醇的四(4-苯甲酰基苄基醚)和季戊四醇的四(4-苯甲酰基苯甲酸酯)。参见美国专利号5,414,075(Swan(斯旺)等人)以及5,637,460(Swan(斯旺)等人)，将其披露通过引用结合在此。
额外的交联剂可以包括具有式光1-LG-光2(Photo1-LG-Photo2)的那些，其中光1和光2独立地表示至少一个光反应性基团并且LG表示一个包括至少一个硅或至少一个磷原子的连接基团，其中可降解的连接剂包括在至少一个光反应性基团与该连接基团之间的共价键，其中在至少一个光反应性基团与该连接基团之间的共价键被至少一个杂原子打断。参见美国公开专利申请号2011/0245367(Kurdyumov(库迪莫维)等人)，将其披露通过引用结合在此。另外的交联剂可以包括具有一个核心分子，这个核心分子具有一个或多个带电基团，以及经由一个或多个可降解的接头被共价地附接至该核心分子的一个或多个光反应性基团的那些。参见美国公开专利申请号2011/0144373(Swan(斯旺)等人)，将其披露通过引用结合在此。
还可以使用天然聚合物来形成亲水性基底涂层。天然聚合物包括多糖，例如聚葡聚糖、羧甲基纤维素、以及羟甲基纤维素；粘多糖，例如透明质酸；多肽，例如可溶性蛋白质，例如胶原、白蛋白、以及亲和素；以及这些天然聚合物的组合。还可以使用天然聚合物和合成聚合物的组合。
基质
基质可以形成自适合在体内使用的任何令人希望的材料、或材料的组合。在一些实施例中，基质形成自顺性的并且柔性的材料，例如弹性体(具有弹性的聚合物)。示例性弹性体可以形成自不同聚合物，包括聚氨酯和聚氨酯共聚物、聚乙烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚异戊二烯、异丁烯-异戊二烯共聚物(丁基橡胶)(包括卤化丁基橡胶)、丁二烯-苯乙烯-丙烯腈共聚物、硅氧烷聚合物、氟硅氧烷聚合物、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酯、聚氯乙烯、聚醚-聚酯共聚物、聚醚-聚酰胺共聚物、等。基质可以由单一的弹性体材料、或材料的组合制成。
用于基质的其他材料包括由聚合物形成的那些，包括来源于加聚作用亦或缩聚反应的低聚物、同聚物、以及共聚物。适合的加聚物的实例包括但不限于丙烯酸树脂，例如由以下聚合的那些：丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺、以及丙烯酰胺；乙烯树脂，例如由以下聚合的那些：乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、偏二氟乙烯、以及苯乙烯。缩聚物的实例包括但不限于：尼龙，例如聚己内酰胺、聚月桂内酰胺、聚己二酰己二胺、以及聚六亚甲基十二烷二酰胺，以及还有聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚二甲基硅氧烷、以及聚醚酮。
除了聚合物以外，并且取决于装置的类型，基质还可以由其他材料(例如金属(包括金属箔和合金)以及陶瓷)形成。
装置
将领会的是，在此的实施例包括，并且可以结合使用的不同类型的装置包括，但不限于药物递送装置，例如药物洗脱球囊式导管、包含药物的球囊式导管、支架、移植物、等。
在此描述的一些实施例可以与球囊可膨胀的流动转向器、以及自扩张式流动转向器结合使用。其他的实施例可以包括与血管成形术球囊的接触使用(例如，但不限于，经皮腔内冠状动脉成形术以及经皮腔内血管成形术)。仍其他实施例可以包括与用于ENT治疗的鼻窦扩张(sinoplasty)球囊、用于泌尿道治疗的尿道球囊和尿道支架的结合使用。
本披露的其他实施例可以进一步与微输注导管装置结合使用。在一些实施例中，可以使用微输注导管装置来将活性剂靶向肾脏交感神经以治疗例如高血压。
在此包括的实施例还可以与不同活性剂向皮肤的施用结合使用(例如，但不限于透皮药物递送)。
本披露的实施例可以在其中使用的其他示例性医学应用进一步涵盖用于膀胱颈狭窄(例如在前列腺的经尿道切除术之后)、喉气管狭窄(例如与串行内窥镜扩张术结合来治疗声门下狭窄)的治疗，口腔癌和感冒疮以及胆管狭窄(例如在胰腺的、肝细胞的胆管癌之后)的治疗。作为进一步的举例，在此的实施例可以与涂药器结合使用。涂药器可以包括用于与不同程序(包括外科手术)一起使用的那些，其中需要将活性剂施用至特定的组织位置。实例可以包括，但不限于可以在矫形手术中使用的涂药器，以通过涂药器与这些组织的物理接触将活性剂施用至骨骼、软骨、韧带、或其他组织的特定表面。涂药器可以包括，但不限于手提式涂药器、药物贴剂、药物印记(drug stamp)、施药盘(drug application disk)、等。
在一些实施例中，涂药器可以包括一个表面，这个表面具有一个配置在其上的亲水性聚合物层以及配置在该亲水性聚合物层上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒包括一种颗粒状疏水性治疗剂；以及一种配置在该颗粒状疏水性治疗剂上的阳离子剂。
在使用中，在此包括的不同实施例可以使治疗剂能够迅速地转移至特定的靶组织。例如，在一些实施例中，保健提供者可以创造出药物递送装置(包括一种治疗剂)的一部分与正在靶向的组织之间的物理接触，并且该治疗剂将迅速地从该药物递送装置转移至该组织。像这样，可以实现对向其提供该治疗剂的组织的精确控制。
在此的不同实施例的一个有益方面是该治疗剂可以非常迅速地从该药物递送装置或涂层转移至靶组织。在一些实施例中，该治疗剂从药物递送装置或涂层向该组织的大量转移发生在30分钟或更短时间内。在一些实施例中，该治疗剂从药物递送装置或涂层向该组织的大量转移发生在15分钟或更短时间内。在一些实施例中，该治疗剂从药物递送装置或涂层向该组织的大量转移发生在10分钟或更短时间内。在一些实施例中，该治疗剂从药物递送装置或涂层向该组织的大量转移发生在5分钟或更短时间内。在一些实施例中，该治疗剂从药物递送装置或涂层向该组织的大量转移发生在2分钟或更短时间内。在一些实施例中，该治疗剂从药物递送装置或涂层向该组织的大量转移发生在1分钟或更短时间内。
额外的实施例
如上所述，一些实施例可以包括一种亲水性基底涂层或层。在一些实施例中，可以通过将一种亲水性聚合物与一种或多种溶剂合并来形成亲水性聚合物溶液。在上面更加详细地描述了示例性的亲水性聚合物。然后可以将该亲水性聚合物溶液应用至一种适合的基质，例如一个配置在导管轴上的可膨胀的球囊。可以使用许多不同的技术来将该亲水性聚合物溶液应用至该基质。作为举例，示例性技术可以包括刷涂、滴涂、刮涂、浸涂、喷涂、微分散、等。
在一些实施例中，例如使用一种光聚合物来形成该亲水性层的实施例中，可以进行光化学辐射应用步骤，以激活在该亲水性聚合物上或在交联剂上的潜在光反应性基团，从而将该亲水性聚合物共价地结合至该基质表面。作为举例，在将该亲水性聚合物溶液应用至该基质之后，可以使该装置在令人希望的波长处经受一段时间的UV曝露。
接下来，可以获得一种疏水性活性剂并且对其进行处理以制备用于沉积的疏水性活性剂。在一些实施例中，该疏水性活性剂的处理可以包括例如活性剂的研磨的步骤。在一些实施例中，该疏水性活性剂的处理可以包括例如活性剂的重结晶的步骤。在一些实施例中，该疏水性活性剂的处理可以包括活性剂的冻干。
在不同实施例中，可以将呈颗粒状的疏水性活性剂悬浮于水中。可以使用该疏水性活性剂和一种阳离子剂来形成有涂层的治疗剂颗粒。作为举例，可以将水或一种不同溶剂中的阳离子剂添加至该疏水性活性剂悬浮液中。在不同实施例中，可以进行混合或搅拌步骤以允许该疏水性活性剂与该阳离子剂相互作用。在一些实施例中，该阳离子剂将包围该颗粒状疏水性活性剂。
在一些实施例中，在该阳离子剂的添加以及混合/搅拌步骤之前亦或之后，可以向该混合物中添加一种核酸溶液。在一些实施例中，可以向该混合物中添加一种添加剂组分(例如上面描述的那些)。可以将该混合物应用至装置的基质，直接地应用亦或应用至一种亲水性基底涂层的顶部。作为举例，用于施用的示例性技术可以包括刷涂、滴涂、刮涂、浸涂、喷涂、微分散、等。
施用之后，可以允许该组合物干燥。例如在药物洗脱球囊式导管或包含药物的球囊式导管的背景下，这些球囊可以折叠、打褶并且封装于一个护套中。在一些实施例中，可以将球囊放置于烘箱中一段时间。
在本披露的一些实施例中，可以将一种非疏水性的活性剂修饰为基本上疏水的，用于在该亲水性聚合物层上的配置。示例性修饰可以包括前药的制备，从而可以通过至聚合物的共价键来修饰该活性剂的疏水性。其他的示例性前药可以包括通过该前药的键裂原位形成的活性剂。其他的示例性修饰可以包括，但不限于包含包囊于一种疏水性聚合物中的活性剂的颗粒(例如纳米颗粒或微粒)。在一些实施例中，该疏水性聚合物可以是可生物降解的，当递送至靶组织时释放出该活性剂。其他的示例性修饰可以包括，但不限于具有改变的疏水性、作为该活性剂与一种脂质添加剂之间的相互作用的结果而形成的胶束或其他构建体。
参照以下实例可以更好地理解本发明。这些实例旨在代表本发明的具体实施例，而并不旨在限制本发明的范围。
实例
实例1：紫杉醇制备和球囊涂层程序
“罐研磨的紫杉醇(Jar-Milled Paclitaxel)”：将紫杉醇(LC实验室)以65mg/mL悬浮于水中，并且使用5mm稳定的氧化锆5×5mm圆柱形珠粒(斯坦福材料公司(StanfordMaterials Corp))进行研磨。在研磨18小时之后，将淤浆从珠粒中去除并且冻干。
“声处理的紫杉醇”：通过将紫杉醇(LC实验室)以50mg/mL悬浮于水中来获得紫杉醇晶体。使用声波探头将紫杉醇微粒化30秒钟，并且将生成的悬浮液在室温下、在定轨摇床上留置三天，在这三天的过程中，每天在声波浴中声处理1小时。冻干该混合物。
除非另外指明，在所有研究中使用以下的尼龙球囊：20×3.5mm。
将亲水性基底涂层(R)沉积在尼龙球囊表面上。处于85:15水/异丙醇的溶剂溶液中的亲水性基底涂层溶液包括6.25g/L具有苯甲酰苯甲酸基团的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；1.25g/L聚丙烯酰胺；2.5g/L PVP(K90)；以及0.05g/L光交联剂。对于实例1-15而言，交联剂如US6,278,018，Swan(斯旺)中所描述的进行制备。对于实例16-24而言，交联剂如美国专利申请公开2012/0046384，Kurdyumov(库迪莫维)等人和US6,278,018，Swan(斯旺)中所描述的进行制备。在涂层之后，将该基底涂层材料在室温下干燥15分钟，并且然后用UV光辐射3分钟。
典型地，对于任何给定的配制品而言，尝试用于在这些球囊上涂层的3μg/mm2紫杉醇的量(每个球囊660μg紫杉醇)。将包含涂层混合物的紫杉醇借助正移位移液管应用至熟化的亲水性基底涂层(R)的顶部并且使用热气喷枪进行干燥。
将所有球囊在室温下干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
除非另行说明，化学品从西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)获得。针对实例2–15，被转移至组织的活性剂的量(μg)以及标准偏差列举于表3中。针对实例16–24，被转移至组织的活性剂的量(μg)以及标准偏差列举于表9中。
实例2：使用DOTAP和siRNA的配制品
将罐研磨的冻干的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。向100μL悬浮液中添加乙醇中的20mg/mL的31μL DOTAP(Avanti Polar Lipids公司)并且在声波浴中声处理10分钟。然后添加4.4μL的1mM非编码siRNA(0.065mg)。根据如在实例1中所描述的程序，三个球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将8μL的包含紫杉醇的混合物用于顶部涂层。
向130μL的包含紫杉醇/DOTAP/siRNA的混合物中添加3.7mg糖原(从VWR可获得)(74μL的水中的50mg/mL溶液)。根据如在实例1中所描述的程序，四个球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种具有糖原的包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(8μL)用于顶部涂层。
将所有球囊在室温下干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据以下程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。制备离体的猪冠状动脉(帕弗瑞生物制品公司(Pel-Freez Biologicals))并且在37℃下保持。当将护套从这些球囊除去后，将这些球囊在37℃下、在PBS中浸泡30秒钟并且然后将其PBS从中移出。接下来，将球囊在37℃下、在60–80psi下、在动脉组织中膨胀30秒钟，并且在使该球囊变瘪并且将其移除之后，将动脉组织在37℃下用PBS进行漂洗。在将球囊从组织中移除并且漂洗之后，将该组织放置于甲醇/0.1％乙酸溶液中。使用HPLC，测试生成的甲醇和乙酸溶液中的紫杉醇含量(“向组织的药物转移”)。
实例3：使用DOTAP和siRNA的配制品
配制品1-“PAX+DOTAP1x”
将罐研磨的紫杉醇以65mg/mL悬浮于水中，并且用声波探头处理30秒钟。称出100mg的悬浮液(6.35mg紫杉醇)并且添加乙醇中的32μL DOTAP20mg/mL溶液。将该混合物声处理10分钟。根据如在实例1中所描述的程序，该球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(10μL)用于顶部涂层。
配制品2-“PAX+DOTAP2x”
将罐研磨的紫杉醇以65mg/mL悬浮于水中，并且用声波探头处理30秒钟。称出100mg的悬浮液(6.35mg紫杉醇)并且添加乙醇中的64μL DOTAP20mg/mL溶液。将该混合物声处理10分钟。根据如在实例1中所描述的程序，该球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(10μL)用于顶部涂层。
配制品3-“PAX+DOTAP1x+si”
向配制品1中添加60μg siRNA(4.2μL1mM溶液)。根据如在实例1中所描述的程序，该球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(10μL)用于顶部涂层。
配制品40-“PAX+DOTAP2x+si”
向配制品2中添加120μg siRNA：8.4μL1mM溶液。根据如在实例1中所描述的程序，该球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(10μL)用于顶部涂层。
配制品5-“PAX+DOTAP1x+si+F68”
向配制品3中添加水中的4μL F68@100mg/mL(400μg，～6％w/w总配制品)。根据如在实例1中所描述的程序，该球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(10μL)用于顶部涂层。
配制品6-“PAX+DOTAP2x+si+F68”
向配制品4中添加水中的4μL F68@100mg/mL(400μg，～6％w/w总配制品)。根据如在实例1中所描述的程序，该球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(10μL)用于顶部涂层。
将所有球囊在室温下干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例4：使用DOTAP的配制品
使用罐研磨的紫杉醇(如上)。可替代地，使用Netsch微粒化设备将紫杉醇微粒化，并且冷冻干燥。
将紫杉醇Netsch研磨的颗粒以67mg/mL悬浮于水中并且声处理10分钟。
将紫杉醇罐研磨的颗粒以67mg/mL悬浮于水中并且声处理10分钟。
配制品1
称出100mg的、DDW中的Netsch研磨的紫杉醇@67mg/mL的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且声处理，直到分散良好。添加在乙醇中的DOTAP20mg/mL溶液(31.4μL)并且在声波浴中声处理10分钟。根据如在实例1中所描述的程序，两个球囊各自接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(14μL)用于顶部涂层。
配制品2
称出100mg的、DDW中的Netsch研磨的紫杉醇@67mg/mL的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且声处理，直到分散良好。添加0.628mg DOTAP(乙醇中，31.4μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加0.063mgsiRNA：4.4μL siRNA@1mM，14.2mg/ml并且很好地涡旋；声处理5分钟。添加水中的10mg/ml的4μL F68。根据如在实例1中所描述的程序，两个球囊各自接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(15μL)用于顶部涂层。
配制品3
称出100mg的、DDW中的罐研磨的紫杉醇@67mg/mL的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且声处理，直到分散良好。添加在乙醇中的31.4μL的DOTAP20mg/mL溶液并且在声波浴中声处理10分钟。根据如在实例1中所描述的程序，两个球囊各自接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(14μL)用于顶部涂层。仅仅对一个球囊进行测试。
配制品4
称出200mg的、DDW中的罐研磨的紫杉醇@67mg/mL的悬浮液(12.56mg紫杉醇)并且声处理，直到分散良好。添加2.51mg DOTAP(乙醇中，126μLDOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。根据如在实例1中所描述的程序，两个球囊各自接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(17.5μL)用于顶部涂层。
配制品5
称出100mg的、DDW中的罐研磨的紫杉醇@67mg/mL的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且声处理，直到分散良好。添加0.628mg DOTAP(乙醇中，31.4μLDOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。
添加水中的10mg/ml的4μL F68(0.6％对紫杉醇，或全部)。根据如在实例1中所描述的程序，两个球囊各自接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(15μL)用于顶部涂层。
配制品6
将130μL的配制品4转移至一个新的试管中并且添加水中的100mg/mL的4μL F68(0.5％)。根据如在实例1中所描述的程序，两个球囊接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(17.5μL)用于顶部涂层。
配制品7
称出200mg的、DDW中的罐研磨的67mg/mL的紫杉醇的悬浮液(12.56mg紫杉醇)并且声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP：乙醇中，63μLDOTAP20mg/mL并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加0.126mg siRNA：8.8μL siRNA，1mM，14.2mg/ml并且很好地涡旋；声处理5分钟。添加水中的10mg/ml的8μL F68。根据如在实例1中所描述的程序，两个球囊各自接受一种亲水性基底涂层(R)和一种包含紫杉醇的顶部涂层。将包含紫杉醇的混合物(15μL)用于顶部涂层。
将所有球囊在室温下干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例5：从竿(Rod)中的涂层的转移
用如上所述的亲水性基底涂层(R)对具有5mm直径的5cm长的竿的顶部表面进行涂层。通过将这些竿的表面用该溶液进行涂刷，在室温下干燥15分钟并且随后用UV辐射3分钟来施用涂层。制备了三种配制品：
配制品1
将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。
配制品2
将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加作为水中的100mg/mL溶液的5％w/w总配制品的F68。
配制品3
将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加62.8μL葡聚糖(100mg/mL，水中)。
一式三份地，通过吸量5μL的这些配制品之一并且在室温下干燥过夜，这些竿接受包含紫杉醇的顶部涂层。
将来自脂肪的离体猪皮肤组织进行修剪并且用8mm的组织切除工具(Sklar公司)进行切除并且在37℃下保持。将这些竿在37℃下、在PBS中浸泡30秒钟。随后，将这些竿压进切离的组织中，持续30秒钟。将这些组织样品放置于具有组织破坏介质的小瓶中的甲醇/0.1％乙酸溶液中。将组织破坏以提取转移的紫杉醇。
实例6：组分的变化比例
根据如实例1中所描述的程序，将10个尼龙球囊轴端(stub)接受一种亲水性基底涂层(R)。
将罐研磨的紫杉醇以65mg/mL悬浮于水中。将溶解于乙醇中的25mg/mL的DOTAP添加至20％或40％w/w紫杉醇的配制品中并且在声波浴中声处理10分钟。向一些生成的混合物中添加作为33％或50％w/w总基体的水中的100mg/mL溶液的明胶B、糖原或葡聚糖。将这些配制品作为顶部涂层而应用至球囊上(遵循实例1中的程序)，目标为在涂层中近似700μg的总紫杉醇。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例7：使用 F68的配制品
通过将罐研磨的紫杉醇以65mg/mL悬浮于水中来制备配制品。将溶解于乙醇中、25mg/mL的DOTAP添加至20％w/w紫杉醇的配制品中。向生成的混合物中添加作为水中的10mg/mL或100mg/mL溶液的F68(BASF公司)，达到0.6％-5％w/w的总基体。如实验1中所述，用亲水性基底涂层R将这些配制品顶部涂层至球囊上。
将所有球囊在室温下干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例8：使用DOTAP或聚乙亚胺的无定形紫杉醇纳米颗粒
(i)无定形紫杉醇颗粒的制备：
一式三份地，将平均6.2mg的紫杉醇溶解于50μL氯仿中。使用声波探头将该溶液以50mg/mL分散于水中的1mL BSA中，持续20秒钟。将获得的乳液在5000rpm、在离心机中旋转15分钟。将澄清的上清液吸出；将残余物冷冻并且冻干。这些残余物称重为平均9.8mg。为了除去剩余的BSA，使用声波浴将固体分散于1mL的淡水中并且随后在10,000rpm旋转10分钟。吸出上清液。
(ii)水中的DOTAP分散体的制备：
将乙醇中的25mg/mL的5mL的DOTAP溶液放置于玻璃圆底容器中并且在真空下蒸发以获得一层膜。通过向该玻璃容器中添加几批4.2mL的水将DOTAP分散于中12.5mL水中并且在声波浴中短暂声处理。将这些批次合并，在声波浴中声处理10分钟并且通过0.45μm过滤器过滤。
遵循实例1中所描述的程序，将球囊进行基底涂层以及顶部涂层。为了获得用于包含紫杉醇的顶部涂层的配制品，如下，向获得的无定形紫杉醇颗粒中添加被分散于水或PEI的水溶液中的DOTAP：
1.向5.7μg紫杉醇中添加水中的10mg/mL的114μL的DOTAP分散体。使用15μL对球囊材料进行涂层，
2.向6.2μg紫杉醇中添加20mg/mL、62μL低分子量聚乙亚胺(PEI-LMW)以及31μL水。使用10μL对球囊材料进行涂层，
3.向6.7μg紫杉醇中添加20mg/mL、67μL750kDa聚乙亚胺(PEI-HMW)以及33μL水。使用10μL对球囊材料进行涂层。
将所有球囊在室温下干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例9：Z-电位测量
将紫杉醇(5mg)溶解于10μL苯甲醇中。使用声波探头将该溶液以50mg/mL分散于水中的1mL BSA中，持续20秒钟。将获得的乳液分为5乘以200μL的部分，这些部分在10,000rpm、在离心机中旋转10分钟(残余物A–E)。吸出澄清的上清液。
A.将残余物重悬浮于1mL的DDW中。将该混合物稀释10倍。
B.添加1％乙酸中的10μL的10mg/mL的壳聚糖溶液以及10μL DDW。将生成的悬浮液在DDW中稀释10倍。
C.添加DDW中的1mg/mL的1mL的鱼精蛋白溶液。将生成的悬浮液在DDW中稀释10倍。
D.使用声波浴将固体分散于500μL的DDW中并且随后在10,000rpm旋转10分钟。吸出上清液。将乙醇中的25mg/mL的5mL的DOTAP溶液放置于玻璃圆底容器中并且在真空下蒸发以获得一层膜。通过向该玻璃容器中添加几批4.2mL的水将DOTAP分散于中12.5mL水中并且在声波浴中短暂声处理。将这些批次合并，在声波浴中声处理10分钟并且通过0.45μm过滤器过滤。向无定形紫杉醇残余物中添加水中的10mg/mL的25μL的DOTAP分散体并且在声波浴中进行声处理。将生成的分散体在DDW中稀释10倍。
使用Z-粒度仪(可从Malvern公司获得)进行Z-粒度分级测量，当溶解的PTX分散于BSA溶液中时，展示出带负电荷的液滴的形成。添加壳聚糖、鱼精蛋白或DOTAP溶液后，即获得带正电荷的颗粒。
表2.针对实例9的温度(℃)和ZP值(mV)。
样品名称 T(℃) ZP(mV)
水中的PTX/BSA 25 -23.1
壳聚糖 25 +63.8
DOTAP 25 +58
鱼精蛋白 37 +12.3
实例10：PTX/DOTAP配制品上的F68
通过将罐研磨的紫杉醇以65mg/mL悬浮于水中来制备配制品。将溶解于乙醇中、25mg/mL的DOTAP添加至20％w/w紫杉醇的配制品中。向生成的混合物中添加水中的2–16μL的100mg/mL的F68溶液，达到5％–34％w/w的总基体(50％w/w PTX)。遵循实例1中所描述的程序，将球囊轴端进行基底涂层以及顶部涂层。额外地，对PTX/DOTAP80％:20％w/w配制品进行测试。将这些配制品顶部涂层于具有用亲水性基底涂层F的球囊轴端上(n＝2/配制品)。
将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例11：无定形PTX和不同阳离子部分的用途
遵循实验1中所描述的程序，将四个球囊进行基底涂层以及顶部涂层。将以下配制品顶部涂层于具有用亲水性基底涂层R的球囊轴端上(n＝1/配制品)。
在4支试管中的每支中，将5-7mg的紫杉醇溶解于50μL氯仿中。使用声波探头将该溶液以50mg/mL分散于水中的1mL BSA中，持续20秒钟。将获得的乳液在5000rpm、在离心机中旋转10分钟。将澄清的上清液吸出并且将残余物在干冰上冷冻并且随后冻干。(“紫杉醇残余物”)。
A.以4.8μg紫杉醇开始。将紫杉醇残余物在96μL DDW中重新构成。使用14μL对球囊材料进行涂层。
B.以7.1μg紫杉醇开始。通过使用声波浴将固体分散于1mL的淡水中来除去残留的BSA并且随后在10,000rpm旋转10分钟。吸出上清液。将乙醇中的25mg/mL的5mL的DOTAP溶液放置于玻璃圆底容器中并且在真空下蒸发以获得一层膜。通过向该玻璃容器中添加几批4.2mL的水将DOTAP分散于中12.5mL水中并且在声波浴中短暂声处理。将这些批次合并，在声波浴中声处理10分钟并且通过0.45μm过滤器过滤。向紫杉醇残余物中添加水中的10mg/mL的142μL的DOTAP分散体。使用14μL对球囊材料进行涂层。
C.以7.1μg紫杉醇开始。将壳聚糖以100mg/mL溶解于1％乙酸中并且向紫杉醇残余物中添加57μL。然后，添加57μL DDW。使用声波浴将颗粒分散。用14μL的这种材料对球囊进行涂层。
D.以5.1μg紫杉醇开始。将鱼精蛋白以10mg/mL溶解于DDW中。向紫杉醇残余物中添加51μL的鱼精蛋白溶液以及额外的51μL DDW。使用声波浴将颗粒分散。用14μL的这种材料对球囊进行涂层。
将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例12：研究IV流量实验
全长球囊式导管接受如实验1中所描述的亲水性基底涂层。将包含紫杉醇的配制品涂层在全长导管球囊上并且在流量实验中、在离体猪冠状动脉中进行测试。
1.)流动系统：在该系统中使用PBS的两个开放流动环。以70mL/min循环、总计2L并且在37℃下，一个开放流动环针对在其中进行球囊测试的动脉。以280/min循环、总计1L并且在37℃下，另一个开放流动环针对同时支持四个动脉的歧管(输出处的流量因此为70mL/min)。
2.)动脉连接：通过修剪以及胶合(用氰基丙烯酸酯凝胶(“万能胶”))至200μL的吸量管尖端上来制备用于测试的猪冠状动脉。将尖端在短端处进行修剪，这样使得在尖端处的开口的直径为～2-3mm。在胶合之后，从移液管尖端的端点向动脉的自由端将动脉修剪为30mm。在测试之前，在室温下将动脉保存在PBS中。
将每段管材封端于充当将粘附动脉工具的1-mL移液管尖端中。在测试位点，对尖端进行修剪以在大端处拟合进管材中并且在小端处大于7F引导导管的直径。在歧管中，对尖端进行修剪以紧紧地拟合在大端上的Y-连接器上但是在小端未进行修剪。由小尖端孔口提供的阻力确保通过四个端口的相等流量。
用于测试，通过将较小的黄色移液管尖端压装至较大的蓝色尖端上来将动脉放在流动管材的端点处。
将10mL PBS吸入注射器中(在止血钳Y连接器上)并且通过引导导管来排出以确保该导管充满PBS。通过将制备好的猪冠状动脉压在移液管端点处将其放置在测试环上。然后，当止血钳敞开时，引入有涂层的球囊式导管。将导管推至该引导件退出该导管的位置并且移除导线。将止血钳稍微关闭以减少回流。然后，将球囊式导管推至制备好的冠状动脉内的治疗位点处并且将止血钳紧闭。将球囊胀大至6ATM并且保持30秒钟。将止血钳打开并且使球囊式导管变瘪并且移出。然后将动脉从测试环中移除并且放置于第二流量歧管(四个空间之一)处并且将其留在流量歧管处13分钟，从球囊的变瘪时间开始计数。将放置于甲醇/0.1％乙酸溶液中的动脉从移液管尖端切除。使用HPLC，测试生成的甲醇和乙酸溶液中的紫杉醇含量(“向组织的药物转移”)。
实例13：紫杉醇从全长球囊式导管中的释放
一个全长球囊式导管和2个球囊轴端接受根据实例1的亲水性基底涂层(R)并且用以下配制品进行涂层：
A)将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加62.8μL葡聚糖(100mg/mL，水中)。用22.5μL的这种材料对球囊进行涂层。
B)将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加62.8μL糖原(100mg/mL，水中)。用22.5μL的这种材料对球囊进行涂层。
C)将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。将A型明胶的溶液(100mg/mL，水中)加温至37℃。然后，向该混合物中添加62.8μL。用22.5μL的这种材料对球囊进行涂层。
D)将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出悬浮液(100mg；6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加51μL乙醇中的953μgDOTAP和318μg胆固醇的混合物并且在声波浴中声处理10分钟。用15.5μL的这种材料对球囊进行涂层。
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。然后，将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
根据实例12中的程序对全长导管进行测试。
根据如实例2中所描述的程序，对在两个球囊轴端处紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例14：紫杉醇从球囊中的释放
三个全长球囊式导管/配制品接受根据实例1的亲水性基底涂层(R)并且用以下配制品进行顶部涂层：
A)将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加62.8μL葡聚糖(100mg/mL，水中)。用22.5μL的这种材料对球囊进行涂层。
B)将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。然后，添加62.8μL糖原(100mg/mL，水中)。用22.5μL的这种材料对球囊进行涂层。
C)将罐研磨的紫杉醇以67mg/mL悬浮于水中。称出100mg的悬浮液(6.28mg紫杉醇)并且进行声处理，直到分散良好。添加1.26mg DOTAP(乙醇中，62.8μL DOTAP20mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。向生成的混合物中添加作为水中的100mg/mL溶液的F68(从BASF公司可获得)，达到5％w/w的总涂层配制品。
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。然后，将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
根据实例12中的程序对全长导管进行测试。
实例15：紫杉醇从球囊中的释放
三个全长球囊式导管/配制品接受根据实例1的亲水性基底涂层(R)并且用以下配制品进行顶部涂层：
每个配制品，将5-6mg的紫杉醇溶解于50μL氯仿中。使用声波探头将该溶液以50mg/mL分散于水中的1mL BSA中，持续20秒钟。将获得的乳液在5000rpm、在离心机中旋转15分钟。将澄清的上清液吸出；将残余物冷冻并且冻干。这些残余物称重为平均9.8mg。为了除去剩余的BSA，使用声波浴将固体分散于1mL的淡水中并且随后在10,000rpm旋转10分钟。吸出上清液(“紫杉醇残余物”)。
将乙醇中的25mg/mL的5mL的DOTAP溶液放置于玻璃圆底容器中并且在真空下蒸发以获得一层膜。通过向该玻璃容器中添加几批4.2mL的水将DOTAP分散于中12.5mL水中并且在声波浴中短暂声处理。将这些批次合并，在声波浴中声处理10分钟并且通过0.45μm过滤器过滤。
将水中的高分子量的50％w/w的聚乙亚胺(西格玛公司(Sigma))在DDW中稀释为2％w/w或20mg/mL溶液。
向水中的无定形紫杉醇残余物DOTAP或PEI中进行如下添加：
1.(5μg紫杉醇)向紫杉醇残余物中添加水中的10mg/mL、100μL的DOTAP分散体。使用15.8μL对球囊材料进行涂层。
2.(6μg紫杉醇)添加20mg/mL、60μL的高分子量的聚乙亚胺(PEI-HMW)以及30μL水。使用11.8μL对球囊材料进行涂层。
3.(5μg紫杉醇)向紫杉醇残余物中添加水中的10mg/mL、100μL的DOTAP分散体。然后，添加50μL葡聚糖(100mg/mL，水中)。用23.8μL的这种材料对球囊进行涂层。
4.将5mg罐研磨的紫杉醇悬浮于75μL水中并且进行声处理，直到分散良好。添加1mg DOTAP(乙醇中，40μL DOTAP25mg/mL)并且在声波浴中声处理10分钟。使用18.2μL对球囊材料进行涂层。
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。然后，将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
根据实例12中的程序对全长导管进行测试。
表3.针对实例2–15的组织转移(μg)和标准偏差。
实例16：PEI和PAMAM树枝状化合物
用如实例1所描述的亲水性基底涂层(R)对十二个球囊轴端进行涂层。将以下配制品应用至基底涂层的顶部：
轴端#1和#2：应用来自包含75mg/mL的紫杉醇以及750kDa的6.25mg/mL聚乙亚胺(PEI-HMW)的25％乙醇/75％甲醇溶液的涂层。将总药物靶定为660μg。
轴端#3和#4：应用来自包含75mg/mL的紫杉醇以及6.25mg/mL聚酰胺-胺树枝状化合物(PAMAM，Gen.4)的25％乙醇/75％甲醇溶液的涂层。将总药物靶定为660μg。
轴端#5、#6和#7：将紫杉醇以100mg/mL溶解于氯仿中。使用声波探头将400μL的这种溶液以50mg/mL在10mL水性BSA溶液中进行乳化，持续60秒。将生成的乳液冻干。通过用二次蒸馏水将这些固体洗涤三次而将BSA从无定形紫杉醇中除去。向6.5mg无定形紫杉醇中添加33μL水和PEI-HMW20mg/mL的65μL水溶液。将涂层溶液漩涡并且在声波浴上进行声处理。将轴端涂层的总药物靶定为660μg。
轴端#8、#9和#10：向70μL水中的7mg罐研磨的紫杉醇的混合物中添加20mg/mL的70μL的PEI-HMW水溶液。将总药物靶定为660μg。
轴端#11和#12：DDW中的50mg/mL的罐研磨的紫杉醇与乙醇中的10mg/mL PAMAM的混合物。向紫杉醇悬浮液中添加PAMAM，直到达到PAMAM对紫杉醇的wt/wt比例为17:83。将总药物靶定为660μg。
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。然后，将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例17：紫杉醇从全长球囊式导管中的释放
九个全长球囊式导管接受根据实例1的亲水性基底涂层(R)并且用以下配制品进行顶部涂层(n＝3/配制品)：
1.将19mg罐研磨的紫杉醇与283.6μL蒸馏水进行合并并且在功率设定“3”处使用声波探头持续20秒钟声处理两次。称出99.5mg的混合物并且添加蒸馏水中的62.9μL的PEI750kDa20mg/mL的溶液。用20.5μL的配制品对三个导管各自进行顶部涂层。
2.称出103.4mg的水悬浮液中的紫杉醇。添加水溶液中的65.4μL的20mg/mLPEI750kDa和水中的65.4μL的100mg/mL葡聚糖溶液。用28μL的配制品对三个导管各自进行顶部涂层。
3.用8mg紫杉醇开始，根据实例8中所描述的程序获得无定形紫杉醇。向紫杉醇残余物中添加水溶液中的80μL PEI的20mg/mL PEI750kDa和水中的80μL的100mg/mL葡聚糖溶液。用15.8μL的配制品对三个导管进行顶部涂层。
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。然后，将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
根据实例12中的程序对全长导管进行测试。
根据如实例2中所描述的程序，对在轴端处紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例18A：使用油胺的顶部涂层球囊
用如实例1所描述的亲水性基底涂层(R)对15mm长的八个球囊轴端进行涂层。将以下配制品应用至基底涂层的顶部。
1.将49.5mg罐研磨的紫杉醇悬浮于495μL蒸馏水中，漩涡并且用声波探头持续20秒钟声处理两次。然后，添加20mg/mL的495μL PEI750kDa，将pH用6N HCl中和至7。将两个轴端用10μL的配制品/轴端进行顶部涂层。
2.将紫杉醇以100mg/mL溶解于甲醇中。向50μL的紫杉醇溶液中添加乙醇中的50μL的25mg/mL PEI750kDa溶液。将两个轴端用10μL的配制品/轴端进行顶部涂层。
3.将油胺以20mg/mL溶解于乙醇中。向甲醇中的75μL的100mg/mL紫杉醇溶液中添加25μL。将两个轴端用7μL的配制品/轴端进行顶部涂层。
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。然后，将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例18B：使用聚氨酯二醇、三辛酰基甲基氯化铵、三羟甲基丙烷乙氧基化物、季戊 四醇乙氧基化物以及聚醚胺ED-900(Jeffamine ED-900)的顶部涂层球囊
用亲水性基底涂层(R)对15mm长的十个球囊轴端进行涂层并且如实例1所描述的进行顶部涂层。将以下配制品应用至基底涂层的顶部。将100mg罐研磨的紫杉醇悬浮于1mL蒸馏水中并且使用漩涡以及声波探头完全地分散。
1.将聚氨酯二醇88wt.％以25mg/mL溶解于水中。称出55.7mg的紫杉醇悬浮液并且添加40.7μL的聚氨酯二醇溶液。将两个轴端用12.6μL的配制品/轴端进行顶部涂层。
2.将三辛酰基甲基氯化铵以25mg/mL溶解于乙醇中。称出77.4mg的紫杉醇悬浮液并且添加56μL的三辛酰基甲基铵溶液。用12.6μL的配制品对一个轴端进行顶部涂层。
3.将三羟甲基丙烷乙氧基化物20/3EO/OH以25mg/mL分散于水中。称出57.4mg的紫杉醇悬浮液并且添加41.7μL的三羟甲基丙烷乙氧基化物溶液。将两个轴端用12.6μL的配制品/轴端进行顶部涂层。
4.将季戊四醇乙氧基化物15/4EO/OH以25mg/mL溶解于水中。称出67.9mg的紫杉醇悬浮液并且添加49.4μL的季戊四醇乙氧基化物溶液。将两个轴端用12.6μL的配制品/轴端进行顶部涂层。
5.将聚醚胺ED-900以25mg/mL溶解于水中。称出59.8mg的紫杉醇悬浮液并且添加43.5μL的聚醚胺溶液。将两个轴端用12.6μL的配制品/轴端进行顶部涂层。
将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据如实例2中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例19：合成的直链和支链PEI
基于精胺、三乙胺乙二醇、1-甲基-丙二胺或其他胺衍生物的十二烷-环氧化来合成以下化合物
用亲水性基底涂层(R)对球囊轴端(22)进行涂层并且使其接受如实例1所描述的顶部涂层。
用于顶部涂层的配制品的制备：将罐研磨的紫杉醇以100mg/mL悬浮于水中并且使用漩涡和在设定“2.5”处的、持续20秒钟的两次探头声处理来完全地分散。通过称出紫杉醇悬浮液并且添加一种添加剂的溶液，这样使得紫杉醇对添加剂的w/w比例为83％:17％w/w来制备所有的以下配制品。在应用涂层之前，将生成的混合物彻底地漩涡并且将其放置于声波浴中，持续10分钟。将配制品(12.6μL)应用至2个轴端中的每个的底涂层的顶部上以及每个配制品的一个金属试片(metal coupon)上。随后是如实例1所描述的用于轴端涂层的程序。在涂层完全干燥之后，对金属试片上的涂层进行称重。
表4.实例19的变量值。
表4中的编号5–10(PEI聚合物)购自Polysciences公司。
将有涂层的球囊轴端在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据以下程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。制备离体的猪冠状动脉(帕弗瑞生物制品公司(Pel-Freez Biologicals))，将其放置于塑料试管中并且在37℃下保持。当将护套从球囊轴端除去后，将这些轴端固定至电机上并且以125rpm的速度转动并且在37℃下、在胎牛血清(FBS)中浸没30秒钟。将球囊从FBS中移出(为了溶解紫杉醇，然后向FBS中添加甲醇，按体积计比例为1:3FBS/甲醇)。接下来，当在37℃下、浸没在常规的PBS中时，将球囊在60–80psi下、在动脉组织中膨胀30秒钟，并且在使该球囊变瘪并且将其移除之后，将动脉组织从塑料试管中移出并且在37℃下用PBS进行漂洗。在将球囊从组织中移除并且漂洗该组织之后，将其放置于甲醇/0.1％乙酸溶液中。使用HPLC，测试生成的甲醇和乙酸溶液中的紫杉醇含量(“向组织的药物转移”)。还将球囊放置于甲醇和0.1％乙酸溶液中。
实例20：结晶紫杉醇(罐研磨的对比声处理的)对比无定形紫杉醇
用亲水性基底涂层(R)对球囊轴端(22)进行涂层并且使其接受如实例1所描述的包含紫杉醇的顶部涂层。将以下配制品涂层于具有用亲水性基底涂层R的球囊轴端上(n＝2/配制品)。
a)将紫杉醇(75mg)溶解于750μL甲醇中。将紫杉醇溶液(75μL)与乙醇中的25μL、25mg/mL的PEI750kDa溶液进行混合。将8.8μL的生成的溶液作为顶部涂层应用于两个轴端上。
b)将罐研磨的紫杉醇以100mg/mL悬浮于水中并且使用漩涡和在设定“2.5”处的、持续20秒钟的两次探头声处理来完全地分散。通过称出紫杉醇悬浮液并且添加一种添加剂的溶液，这样使得紫杉醇对添加剂的w/w比例为83％:17％w/w来制备所有的以下配制品。在应用涂层之前，将生成的混合物彻底地漩涡并且将其放置于声波浴中，持续10分钟。将13.9μL的生成的溶液作为顶部涂层应用于两个轴端上。
表5.实例20的变量值。
将有涂层的球囊轴端在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
然后，根据以下程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。制备离体的猪冠状动脉(从帕弗瑞生物制品公司(Pel-Freez Biologicals)可获得)，将其放置于塑料试管中并且在37℃下保持。当将护套从球囊轴端除去后，将这些轴端固定至电机上并且以125rpm的速度转动并且在37℃下、在马血清(HS)中浸没30秒钟。将这些球囊从中HS移出。接下来，当在37℃下、浸没在常规的PBS中时，将球囊在60–80psi下、在动脉组织中膨胀30秒钟，并且在使该球囊变瘪并且将其移除之后，将动脉组织从塑料试管中移出并且在37℃下用PBS进行漂洗。在将球囊从组织中移除并且漂洗该组织之后，将其放置于甲醇/0.1％乙酸溶液中。使用HPLC，测试生成的甲醇和乙酸溶液中的紫杉醇含量(“向组织的药物转移”)。还将球囊放置于甲醇和0.1％乙酸溶液中。
实例21：PEI、L-胍氨酸、聚-L-鸟氨酸以及聚-L-谷氨酸
用亲水性基底涂层(R)对九个球囊轴端进行涂层并且使其接受如实例1所描述的顶部涂层。
顶部涂层的制备：将罐研磨的紫杉醇以100mg/mL悬浮于水中并且使用漩涡和在设定“2.5”处的、持续20秒钟的两次探头声处理来完全地分散。通过称出50mg的紫杉醇悬浮液并且添加这些添加剂的45.5μL、20mg/mL的水溶液，这样使得紫杉醇对添加剂的w/w比例为83％:17％w/w来制备所有的以下配制品。在应用涂层之前，将生成的混合物彻底地漩涡并且将其放置于声波浴中，持续10分钟。使用以下添加剂：
(1)PEI750kDa；添加HCl至pH7.0
(2)L-胍氨酸
(3)聚-L-鸟氨酸
(4)聚-L-谷氨酸
将生成的配制品(13.9μL)作为顶部涂层应用至轴端上(对于PEI而言n＝3，对于其他添加剂而言n＝2/配制品)。
将有涂层的轴端在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
根据实例20中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例22：具有油酸移植物和氨基酸甲酯的支链PEI
用亲水性基底涂层(R)对八个球囊轴端进行涂层并且使其接受如实例1所描述的顶部涂层。将罐研磨的紫杉醇以100mg/mL悬浮于水中并且使用漩涡和在设定“2.5”处的、持续20秒钟的两次探头声处理来完全地分散。通过称出紫杉醇悬浮液并且添加一种添加剂的溶液，这样使得紫杉醇对添加剂的w/w比例为83％:17％w/w来制备所有的以下配制品。
表6.实例22的变量值。
在应用涂层之前，将生成的混合物彻底地漩涡并且将其放置于声波浴中，持续10分钟。将生成的溶液(13.8μL)作为顶部涂层应用于两个轴端中的每个上。将有涂层的轴端在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
根据实例20中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例23：PAMAM衍生物
在这个研究中，使用具有不同结构单元的酸(COOH)端基亦或类似的4代胺(generation-4amine)端基对多种不同的PAMAM进行研究。
基于乙二胺核心的PAMAM4th gen-聚酰胺-胺树枝状化合物的化学式如下：
用如实例1所描述的亲水性基底涂层(R)对十五个球囊轴端进行涂层。
顶部涂层的制备：
称出近似10mg声处理的紫杉醇(参见实验1)并且将其以100mg/mL悬浮于水中。向紫杉醇悬浮液中添加PAMAM的溶液，这样使得紫杉醇对添加剂的w/w比例为83％:17％w/w。在用于顶部涂层的用途之前，将生成的混合物彻底漩涡并且在设定“2.5”处的、持续20秒钟的进行两次探头声处理，并且将其放置于声波浴中、持续10分钟(根据实例1中的程序进行应用)。对三个轴端/配制品进行涂层。
表7.实例23的变量值
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。
根据实例20中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
实例24：具有不同分子量的PAMAM
PAMAM是一种聚酰胺-胺树枝状化合物(即，包含酰胺基和胺基两者；参见下面的示例性化学结构)。
PAMAM是一种球蛋白聚合物并且按代合成：一代接着一代，随着分子量增加，伴随着支链数目的指数增。在这个实例中，在90:10和75:25PTX/PAMAM两者处对一系列的代进行了测试。
用亲水性基底涂层(R)对二十八个球囊轴端进行涂层并且使其接受如实例1所描述的顶部涂层。
顶部涂层的制备：
获得具有乙二胺核心的0代、1代、2代、3代、4代、5代以及7代的PAMAM溶液(从西格玛公司(Sigma)获得)并且在甲醇中稀释至50mg/mL。将声处理的紫杉醇(参见实验1)以50mg/mL悬浮于水中并且使用漩涡和在设定“2.5”处的、持续20秒钟的两次探头声处理来完全地分散。
表8.PAMAM衍生物的CAS号
A.处于90:10w/w比例的紫杉醇/PAMAM配制品。
称出紫杉醇(50mg)悬浮液并且添加甲醇中的50mg/mL、5.3μL的PAMAM溶液。在使用配制品来施用顶部涂层之前，将其放置于声波浴中，持续10分钟。对两个轴端/配制品进行涂层。
B.处于75:25w/w比例的紫杉醇/PAMAM配制品。
称出紫杉醇悬浮液(50mg)并且添加甲醇中的50mg/mL、15.9μL的PAMAM溶液。在使用配制品来施用顶部涂层之前，将其放置于声波浴中，持续10分钟。对两个轴端各自进行涂层/配制品。
将顶部涂层在热风下进行干燥并且留在室温下进一步干燥过夜。将这些球囊折叠、打褶并且封装在一个尼龙护套中。随后，将这些球囊在55℃烘箱中放置1小时。根据实例20中所描述的程序对紫杉醇从涂层中的释放进行评估。
表9.针对实例16–23的组织转移(μg)和标准偏差。
应该注意的是，如在本说明书和随附的权利要求中所使用的那样，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非该内容清楚地另外指明。因此，例如，参照包含“一种化合物”的组合物包括两种或更多种化合物的混合物。还应该注意的是，术语“或”通常以其包括“和/或”的意义来使用，除非本内容清楚地另外指定。
还应该注意的是，如在本说明书以及所附权利要求书中所使用，短语“装配的(configured)”描述一种进行构建或装配以进行具体任务或采取一种具体的构型来进行具体任务的系统、仪器、或其他结构。短语“装配的”可以与其他类似短语可交换地使用，例如安排的(arranged)与装配的(configured)，构建的(constructed)与安排的(arranged)，构建的(constructed)、制造的(manufactured)与安排的(arranged)，等。
本说明书中的所有公开文件和专利申请指示本发明涉及的领域中的普通技术人员的水平。所有公开文件以及专利申请都通过引用以就像各单独的公开文件或专利申请被确切地并且个别地通过引用而指出的相同的程度结合在此。对于出现在通过引用而结合的公开文件与专利申请之间的一定程度的矛盾，应以本披露中的信息为准。
已经参照不同的、特定的并且优选的实施例以及技术对本发明进行了描述。然而，应该理解的是，可以做出许多变体和修饰，但仍在本发明的精神和范围之内。

Claims (21)

1.一种药物递送涂层，包括
一个聚合层，该聚合层包括一个亲水性表面；该聚合层包括聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮，或其组合或共聚物；
配置在该亲水性表面上的有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒由
一个颗粒状疏水性治疗剂核心；以及
一种与该颗粒状疏水性治疗剂核心相接触的阳离子剂；
和任选的与该阳离子剂相关联的核酸组成，其中该阳离子剂选自下组：聚乙烯亚胺、DOTAP或PAMAM。
2.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂被进一步分散在有涂层的治疗剂颗粒之间。
3.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该阳离子剂展示出对于细胞膜的表面的亲和性。
4.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中进一步包括一种配置在该亲水性表面上的亲水性添加剂基体，这些有涂层的治疗剂颗粒被配置在该亲水性添加剂基体内。
5.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中进一步包括一种配置在这些有涂层的治疗剂颗粒之间的添加剂，该添加剂选自由糖类和两亲性化合物组成的组。
6.如权利要求5所述的药物递送涂层，其中该添加剂选自下组，该组由以下各项组成：糖原、葡聚糖、以及F68泊洛沙姆。
7.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中进一步包括一种配置在这些有涂层的治疗剂颗粒之间的添加剂，该添加剂选自下组，该组由以下各项组成：聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，以及泊洛沙姆。
8.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中这些有涂层的治疗剂颗粒展示出大于+10mV的ζ电位。
9.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中进一步包括与该阳离子剂相关联的核酸。
10.如权利要求9所述的药物递送涂层，其中这些核酸包括siRNA。
11.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于100μg/mL的溶解度。
12.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于10μg/mL的溶解度。
13.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该疏水性颗粒状治疗剂在25摄氏度下，在水中具有小于5μg/mL的溶解度。
14.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂具有100nm与10μm之间的平均直径。
15.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂处于结晶形式。
16.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂处于无定形形式。
17.如权利要求1所述的药物递送涂层，其中该颗粒状疏水性治疗剂选自下组，该组由以下各项组成：紫杉醇、以及西罗莫司。
18.一种药物递送装置，包括：
一种基质；
一种涂覆于所述基质上的如权利要求1-17中任一所述的药物递送涂层。
19.如权利要求18中所述的药物递送装置，其中该装置包括一个包含药物的球囊式导管。
20.一种形成药物递送涂层的方法，该方法包括
将一种亲水性基底涂层施用至一种基质上；所述的亲水性基底涂层包括聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮，或其组合或共聚物；
形成有涂层的治疗剂颗粒，这些有涂层的治疗剂颗粒由一个颗粒状疏水性治疗剂；以及
一种被配置在该颗粒状疏水性治疗剂核心上的阳离子剂；
和任选的与该阳离子剂相关联的核酸组成，其中该阳离子剂选自下组：PEI、DOTAP或PAMAM；并且
将这些有涂层的治疗剂颗粒施用至该基质。
21.如权利要求20所述的方法，进一步包括将一种形成亲水性基体的材料连同这些有涂层的治疗剂颗粒一起施用。
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