CN102026554B - 副干酪乳杆菌与体重控制 - Google Patents

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Abstract

本发明主要涉及肥胖和/或代谢疾病领域，本发明尤其涉及利用益生菌治疗肥胖和/或代谢疾病。本发明的一个实施方式涉及副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11在制备治疗或预防代谢疾病的组合物中的应用。

Description

副干酪乳杆菌与体重控制
本发明主要涉及肥胖和/或代谢疾病领域，本发明尤其涉及利用益生菌治疗或预防超重、肥胖和/或相关的代谢疾病。
在过去的十年里，肥胖的发病率在全球范围内达到流行病比例。全世界大约有10亿人超重或肥胖，这种状况增加了死亡率、流动性和经济成本。当能量摄入大于能量消耗时就会发展成肥胖，多余的能量主要以脂肪形式储存在脂肪组织中。可以通过降低能量的摄入或降低生物利用率、增加能量消耗和/或减少脂肪储存来实现减轻体重或预防体重增加。肥胖对健康构成严重的威胁，因为它和一系列的慢性疾病相关，包括糖尿病、动脉粥样硬化、退化性疾病、呼吸道疾病和一些癌症。
最近发现肥胖和肠道菌群的改变有关，在肥胖小鼠上这些变化表现为，影响了肠道菌群的代谢潜能，导致从饮食中获得能量的能力加强(Turnbaugh PJ，LeyRE，Mahowald MA，Magrini V，Mardis ER，Gordon Jl.An obesity-associated gutmicrobiome with increased capacity for energy harvest.Nature.2006；Ley RE，Turnbaugh PJ，Klein S，Gordon Jl.Microbial ecology：human gut microbesassociated with obesity.Nature.2006)。肠道菌群的这些改变被认为对肥胖的病理生理有作用。已经知道，益生菌，存在于食品或食品补充剂中的有益菌，可以改变肠道菌群(Fuller R & Gibson GR.Modification of the intestinal microflora usingprobiotics and prebiotics.Scand J.Gastroenterol.1997)。
例如US7001756和CN1670183提供了一种分离的微生物菌株鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GM-020，并发现其可以有效的治疗肥胖。
然而，由于一些生物体对于摄入某些微生物的容忍度要强于摄入其他的微生物，因此需要获得多种微生物，以便基于要治疗的受试者的需求来选择该多种微生物。
WO03055987公开了一种具体的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)菌株，从泡菜发酵液中分离鉴定得到的viro-01副干酪乳杆菌，它可以作为益生菌来降低腹泻发病率。
WO2007015132公开了一种副干酪乳杆菌菌株I 1688，其可以用于制备免疫调节组合物，尤其是治疗和/或预防过敏和免疫缺陷的免疫调节组合物。
在现有技术的基础上，本发明的目的在于确定可供选择的益生菌，用于治疗或预防肥胖和/或代谢疾病。
本发明人惊奇的发现，副干酪乳杆菌可以实现本发明的目的。
对于实现本发明的目的，一种特别有效的副干酪乳杆菌菌株是副干酪乳杆菌ST11。副干酪乳杆菌ST11是Institut Pasteur根据布达佩斯条约保藏的(28rue duDocteur Roux 75024 Paris Cedex 15)，保藏号为CNCM 1-2116。
本发明可以表明，益生菌副干酪乳杆菌影响自主神经活动和调节血糖及心血管功能。发明人发现摄入副干酪乳杆菌如副干酪乳杆菌ST11，可降低体重和腹部脂肪重量，这种效果在长期摄入副干酪乳杆菌特别是副干酪乳杆菌ST11后尤其明显。发明人惊奇的发现副干酪乳杆菌如副干酪乳杆菌ST11的摄入影响自主神经，增强脂肪分解，和降低体重。
副干酪乳杆菌ST11是优选的副干酪乳杆菌菌株，因为发现它可以在各种不同的糖中生长，而其他的副干酪乳杆菌菌株却做不到。这一特性使得副干酪乳杆菌ST11可以和一系列不同的糖相互共生，增加了所释放的健康利益。
例如，副干酪乳杆菌ST11能够在塔格糖(一种果糖异构体)上生长，而另一种副干酪乳杆菌菌株则不能。研究发现副干酪乳杆菌ST11可在raftiline HP(长链低聚果糖，菊粉)上生长，而另外4株精巢副干酪乳杆菌菌株则不能。副干酪乳杆菌ST11可在聚葡萄糖上生长，而另外8株副干酪乳杆菌菌株则不能。
因此，可通过应用权利要求1来达到本发明的目的。
所以，本发明的一个实施方式是副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11在制备治疗或预防超重、肥胖和/或相关代谢疾病的组合物中的用途。
本发明还涉及一种组合物，含有治疗和/或预防超重、肥胖和/或相关代谢疾病的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11。
在本说明书中，下列术语具有以下涵义：
术语“副干酪乳杆菌”包括细菌、含有细菌的细胞培养基或是其中培养副干酪乳杆菌的细胞培养基。
术语“副干酪乳杆菌ST11”包括细菌、含有细菌的细胞培养基或是其中培养副干酪乳杆菌ST11的细胞培养基。
“身体质量指数”或“BMI”是指按千克计的体重除以按米计的身高的平方的比例。
“超重”的定义为成年人的BMI介于25到30之间。
“肥胖”是其中自然储备的能量(储存在动物脂肪组织中，尤其是储存在人类和其他哺乳动物中)增加到与某些健康状态或者增加的死亡率相关的点上的状态。“肥胖”定义为成年人的BMI大于30。
“益生菌”是指对宿主的健康或健康状况有有益影响的微生物细胞制剂或微生物细胞成分(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y.等人″Probiotics：how shouldthey be defined″Trends Food Sci.Technol.1999：10107-10)。
“益生素”是指促进肠道内益生菌生长的食用物质，它们不会在胃部和/或小肠分解，或被摄入它们的人的肠胃道吸收，但是它们会通过胃肠道微生物菌群和/或益生菌发酵。定义益生素的例子如Glenn R.Gibson和Marcel B.Roberfroid，Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota：Introducing the Conceptof Prebiotics，J.Nutr.1995125：1401-1412。
“食品级微生物”是指在食品中所使用的微生物并且其的使用通常被视为是安全的。
“长期服用”是优选超过6周的连续服用。
“短期服用”是优选不超过6周的连续服用。
由本发明制备的组合物可以是药物、食品、宠物食品、食品添加剂或保健品(nutraceutical)。
本发明的组合物可以进一步含有保护凝胶(如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘合剂、薄膜形成剂、密封剂/材料、外壁/外壳材料、基体化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填料、辅助化合物(co-compounds)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、抗结剂、矫味剂、增重剂、凝胶剂(jellifying agents)、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗菌剂。
该组合物可能还包含常规药物添加剂和助剂，辅料和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填料等。在各种情况下，这些进一步添加的成分将根据其对预期接受者的适用性来选择。
该组合物可以是一个营养全面的配方。
本发明的组合物可包括蛋白质来源。
任意合适的膳食蛋白都可利用，例如动物蛋白(如乳蛋白、肉类蛋白和蛋类蛋白)；植物蛋白(如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物及其组合物。尤其优选乳蛋白如酪蛋白和乳清蛋白以及大豆蛋白。
蛋白质可以是完整蛋白或水解蛋白或是完整蛋白和水解蛋白的混合物。提供部分水解的蛋白(水解度2-20％)是期望的，例如可用于被认为存在牛奶过敏风险的动物。如果需要水解蛋白，那么水解步骤则按照所期望的和本领域所熟知的操作来进行，例如，乳清蛋白水解产物可以通过一步或多步酶促水解乳清成分来实现。研究发现，如果用作起始原料的乳清成分实质上不含乳糖，则在水解过程中蛋白质会遭遇很少的赖氨酸堵塞。这使得赖氨酸堵塞的范围从按赖氨酸总重量计的大约15％降低到小于按赖氨酸重量计的大约10％，例如按赖氨酸重量计的大约7％，这极大的提高了蛋白质源的营养价值。
该组合物还可以包括碳水化合物和/或脂肪源。
如果该组合物包括脂肪源，则优选脂肪源提供的能量占组合物能量的5％-40％，如20％-30％的能量。可以通过混合菜籽油、玉米油和高油酸葵花籽油来获得合适的脂肪谱。
组合物中可添加碳水化合物来源。
优选碳水化合物来源提供组合物能量的40％-80％，任意合适的碳水化合物都可利用，如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固形物、麦芽糊精及其混合物。如果需要的话也可以添加膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不会被酶消化，具有天然的填充剂和促进排便的功能。膳食纤维可以是可溶或不溶的，但总体上优选两种类型的混合物。适宜的膳食纤维来源包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶、低聚果糖、低聚半乳糖、唾液酰乳糖和源自动物乳的低聚糖。优选的纤维混合物是具有短链低聚果糖的菊粉混合物。如果含有纤维，优选所消耗组合物中纤维含量为2-40g/l，更优选4-10g/l。
组合物中还可以包括矿物质和微量营养素，如按照政府机构如USRDA推荐的微量元素和维生素。例如，组合物中可以包括一种或多种下列给定每日剂量范围的微量营养素：300-500毫克钙、50-100毫克镁、150-250毫克磷、5-20毫克铁、1-7毫克锌、0.1-0.3毫克铜、50-200微克碘、5-15微克硒、1000-3000微克β-胡萝卜素、10-80毫克维生素C、1-2毫克维生素B1、0.5-1.5毫克维生素B6、0.5-2毫克维生素B2、5-18毫克烟酸、0.5-2.0微克维生素B12、100-800微克叶酸、30-70微克生物素、1-5微克维生素D，3-10微克维生素E。
如果需要的话可以在组合物中加入一种或多种食品级乳化剂，如单甘油酯和双甘油酯的双乙酰酒石酸酯、卵磷脂和单甘油酯、双甘油酯。同样的，适宜的盐和稳定剂也能包括在内。
该组合物最好是口服的或是肠内给药的，如用水或奶冲调的粉末形式。
副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11，可以按照任意合适的方法来培养和制备，以加入到组合物中，如冷冻干燥或喷雾干燥。培养副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11的合适方式是本领域技术人员所熟知的，可选择的，细菌制剂可以从专业供应商处买到。
一般而言，本发明的组合物是供婴儿、儿童和/或成人使用的。
在本发明的一个实施方式中，应用本发明制备的组合物来治疗的受试者至少应是2岁，这个年龄限制尤其适用于人类。如果应用本发明制备的组合物来治疗的受试者是诸如狗或猫，则狗或猫至少应是4个月。
该组合物可以是药物，作为药物副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11的剂量，应根据医生的建议谨慎的调整。
按照本发明所制备的组合物也可以是食品。作为食品，副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11的功效，将可以提供给每个人。可以在较早期的阶段以低成本来治疗代谢疾病、超重和/或肥胖。此外，食品中的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11，会被较愉快地消费。适用于本发明的食品的例子有酸奶、奶、风味奶、冰激凌、即食甜点、用例如奶或水等冲调的粉末、巧克力乳饮料、麦芽饮料、方便小菜、供人食用的即食菜肴或饮品，或是提供宠物或牲畜全部或部分饮食的食品组合物。
因此，在本发明的一个实施方式中该组合物是作为人类、宠物或牲畜的食品。
该组合物可以用于选自下列的动物食用，狗、猫、猪、牛、马、山羊、绵羊、家禽或人类，一个优选的实施方式是该组合物食品是为成年物种所设计，尤其是成人。
发现副干酪乳杆菌对褐色脂肪组织也能发挥作用。褐色脂肪组织是冷适应动物产生热量的主要部位。因此，本发明的组合物特别适用于含有大量褐色脂肪组织的受试者，例如狗。
本发明的组合物中可能还包括至少一种其他的食品级微生物，特别是细菌或酵母。食品级的微生物可以是益生菌微生物，优选选自乳酸菌、双歧杆菌、丙酸杆菌属或其混合物。
所有的益生菌微生物都可应用于本发明中，优选的，它们选自双歧杆菌属、乳酸菌属、乳球菌属、肠球菌属、链球菌属和酵母属或是它们的混合物，尤其优选选自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacteriumlactis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、粪肠球菌(Enterococcus faecium)、布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)及其混合物，优选选自约氏乳杆菌(NCC533；CNCM I-1225)、长双歧杆菌(NCC490；CNCM I-2170)、长双歧杆菌(NCC2705；CNCM I-2618)、乳双歧杆菌(2818；CNCM I-3446)、鼠李糖乳酸杆菌GG(ATCC53103)、鼠李糖乳杆菌(NCC4007；CGMCC 1.3724)、屎肠球菌SF 68(NCIMB10415)及其混合物。
例如益生菌可能促进二裂生的(bifidogenic)肠道小型生物群的生长，符合条件的合适益生菌双歧杆菌菌株包括上面提到的双歧杆菌，以及特别由丹麦基督汉森公司(Christian Hansen company)出售的商标为Bb12的乳双歧杆菌CNCM 1-3446，日本森永乳业株式会社(Morinaga Milk Industry Co.Ltd.)出售的商标为BB536的长双歧杆菌ATCC BAA-999，丹尼斯克(Danisco)出售的商标为Bb-03的短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)菌株，森永乳业株式会社出售的商标为M-16V的短双歧杆菌菌株，和加拿大罗塞尔(拉勒曼德)出售的商标为R0070的短双歧杆菌菌株。也可以使用适当的益生菌乳酸菌和双歧杆菌的混合物。
例如可以使用食品级酵母酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和/或布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)。
在本发明一个优选的实施方式中，该组合物进一步含有至少一种益生素，益生素可以促进肠道内特定食品级细菌的生长，尤其是益生菌的生长，因此可以强化副干酪乳杆菌，尤其是副干酪乳杆菌ST11的作用。此外，一些益生素对例如消化等有积极的影响。
可以用于本发明的益生素没有特别的限制，包括所有可以促进肠道益生菌生长的食用物质。优选的，它们可以选自低聚糖，选择性的含有果糖、半乳糖、甘露糖；膳食纤维，尤其是可溶性纤维、大豆纤维；菊粉及其混合物。优选的益生素有低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(IOS)、异麦芽低聚糖、低聚木糖、大豆低聚糖、糖基蔗糖(GS)、乳蔗糖(LS)、乳果糖(LA)、低聚帕拉金糖(palatinose-oligosaccharides，PAO)、低聚麦芽糖(MOS)、树胶和/或这些物质的水解物、果胶和/或其水解物。
本发明的一个优点是，副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11是有效的，无论是作为活细菌还是非复制性细菌物质。因此，即使条件不允许存在活菌，也不会破坏副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11的效用。
然而还是优选，组合物中至少有一部分的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11是活的，并且在肠道里也是活的。这样它们就可以在肠道繁殖并通过增殖而其功效。
然而，对于无菌的食品或药物，组合物中的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11优选不是活的。因此，在本发明的一个实施方式中组合物中至少有一部分的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11不是活的。
副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11，在任何浓度下都会是有效的。即使到达肠道的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11是单个的活菌，也可以通过繁殖和增殖来产生巨大的影响。
对于本发明的组合物，通常优选组合物的每日剂量包含102到1012cfu的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11。副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11更合适的每日剂量是105到1011菌落形成单位(cfu)，更优选107到1010cfu。
在副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11不复制的情况下，通常优选组合物的每日剂量包含102到1012个细胞的副干酪乳杆菌，尤其是副干酪乳杆菌ST11，副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11更合适的每日剂量是105到1011个细胞，更优选107到1010个细胞。
对于本发明的组合物，通常优选每克干重的组合物中含有103到1012cfu的副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11。每克干重的组合物中副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11更合适的用量是105到1011cfu，更优选每克干重的组合物中含有107到1010cfu。
在副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11不复制的情况下，通常优选组合物包含每克干重的组合物中含有103到1012个副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11细胞。每克干重的组合物中副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11更合适的用量是105到1011个细胞，更有选每克干重的组合物中含有107到1010个细胞。
依据本发明，含有副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11的组合物的进一步应用是帮助减肥或控制体重。
特别的，本发明的组合物可以用来减少体重的增加，尤其是长期服用该组合物。
可是，特别的，短期服用本发明的组合物则可以作为食物摄入的抑制剂。
发现食用本发明的组合物可以减少总腹部脂肪的生成，尤其是肠系膜、附睾和/或肾周脂肪组织的生成。
本发明的组合物尤其适于治疗或预防高脂饮食引发的超重和/或肥胖。高脂饮食是指饮食中含有至少110％饮食常规推荐量的脂肪含量。
由于建立和维持适当的体重，尤其是可接受的体内脂肪占体重的比例，是治疗或预防代谢疾病的关键步骤，因此本发明中含有副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11的组合物的进一步应用是治疗或预防代谢疾病，例如糖尿病、高血压、肝硬化、代谢综合症和/或心血管疾病。因此，本发明制备的组合物对当今人口尤其是发达国家人口的健康做出了重大贡献。
本领域的技术人员明白，他们可以对本发明所记载的所有技术特征自由组合而不超出本发明所公开的范围。尤其是，本发明中记载的本发明使用的技术特征可以应用于本发明组合物，反之亦然。
从下面的例子和数据可以看出，本发明进一步的优势和特点是显而易见的。
图1显示了喂食高脂饮食11周的过程中副干酪乳杆菌ST11(NCC2461)对体重(A)和食物摄入量(B)的影响。每一组的数值用平均值±S.E.M来表示。括号中表示的是使用的动物的数量，采用ANOVA分析喂食水和副干酪乳杆菌ST11两组的显著差异，＊P＜0.05。
图2显示了注射水或副干酪乳杆菌ST11后大鼠的WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA和HVNA的典型数据(A)。BAT-SNA对静脉注射氯化己烷双胺的响应(B)，注射点如箭头所示。
图3显示了ID注射副干酪乳杆菌ST11(NCC2461)对自主神经活动的影响。ID注射水或副干酪乳杆菌ST11后，WAT-SNA(A)，BAT-SNA(B)，ASNA(C)，HVNA(D)和HR(E)的值表示为0分钟时数值百分比的平均值±S.E.M。所用动物的数量标注在括号中。应用方差分析法分析了十二指肠内注射水或副干酪乳杆菌ST11后5-60分钟间的显著性差异(＊P＜0.05)。
图4显示了IG注射副干酪乳杆菌ST11(NCC2461)对BAT-T和BT的影响。IG注射副干酪乳杆菌ST11后，BAT-T(A)和BT(B)的值表示为0分钟时数值的百分比的平均值±标准差。所用动物的数量标注在括号中。应用方差分析法分析了注射后5-60分钟内组间数值的显著性差异(＊P＜0.05)。
图5显示了IG注射副干酪乳杆菌ST11(NCC2461)后血浆中FFA的变化。数据(平均值±标准差)表示为相对于0分钟时测量的FFA水平的百分比。所用动物的数量标注在括号中。应用方差分析法分析了从15-60分钟两组间数值的显著性差异(＊P＜0.05)。
图6显示了IG注射副干酪乳杆菌ST11(NCC2461)后在SCN和PVN两方面对c-Fos-ir细胞的影响。冠状切面代表性的显微照片显示了注射水或副干酪乳杆菌ST11后在SCN和PVN两方面对c-Fos-ir细胞的影响(A)。缩写词：3V，第三脑室；OC，视交叉。比例尺＝200微米。(B)图记录了注射水或副干酪乳杆菌ST11后SCN和PVN中c-Fos-ir细胞的数量。所用动物的数量标注在括号中，数值用平均值±标准差来表示。显著性差异为P＜0.05(Mann-Whitney U-test)。
实施例：
动物
将8只8周龄的雄性Wistar大鼠分别放在温度保持在24±1℃的房间内，每天照明12h(07:00-19:00h)。实验开始之前至少留出一周时间让大鼠来适应环境，然后将大鼠分成两个组，分别饮用水或副干酪乳杆菌ST11(NCC2461)(1×109cfu/2ml水)11周。在检验了氨基甲酸乙酯麻醉大鼠的WAT-SNA剂量反应后，我们确定了剂量(表1)。两组动物接受高脂饮食【东方酵母有限公司(OrientalYeast Co.，Ltd)，日本东京，膳食组成(热量％)；30％脂肪(牛油14％+猪油14％+大豆油2％)，酪蛋白25％，玉米淀粉15％，蔗糖20％，纤维素5％，矿物质混合物((AIN-93G)4％和维生素混合物(AIN-93)1％】。食物和水可以无限制的供应，实验期间监测所有大鼠的体重，待处死大鼠后再确定其腹部脂肪(肠系膜+附睾+肾周脂肪组织)的重量。
表1：摄入高脂饮食后水或NCC2461两组的体重和腹部脂肪重量
  组别   体重(g)   腹部脂肪重量(g)
  水   671.1±31.6(4)   63.4±7.1(4)
  NCC2461   581.7±21.1＊(4)   46.6±3.9＊(4)
腹部脂肪重量：附睾、肾周和肠系膜脂肪组织的总重量。数据为平均值±标准差。括号中的数值为大鼠的数量。
电-生理研究
采用体重300-330g的雄性Wistar大鼠，将大鼠关在温度保持在24±1℃的房间内，每天照12h(07:00-19:00h)。食物和水无限制供应。实验开始前，留出至少一周的时间让大鼠适应环境。实验当天，取出食物3-4h后进行外科手术，参照先前的描述进行常规的准备[Tanida M，等人，Brain Res 2005；1058(1-2)：44-55]，将其合并入本文作为参考。简言之，将聚乙烯导管插入左股静脉和十二指肠腔分别进行静脉注射和十二指肠注射，通过在腹腔(IP)内注射1g/kg的氨基甲酸乙酯进行麻醉，然后在大鼠气管内插管，固定在立体定位仪上，并保持在37.0-37.5℃。为了记录传出神经的WAT-SNA(白色脂肪组织-神经突触活动)，在显微镜下仔细的分离与附睾右侧WAT血管相平行的交感神经分支的神经纤维。应用解剖显微镜，通过左背切口将支配肩胛骨BAT的左交感神经暴露在外，记录传出神经的BAT-SNA(褐色脂肪组织-神经突触活动)。为了记录肾上腺交感神经活动(ASNA)，通过左腹切口将左肾上腺神经暴露在腹膜后。为了记录肝脏迷走神经活动，在腹部正中切口后，鉴定腹膈下迷走神经的肝脏分支并暴露在食管上。将神经末端绑扎，然后挂接到一对银线电极上记录传出神经活动。将记录电极浸入含有液体石蜡油或加热凡士林和液体石蜡油的混合物中，用于防止神经和电气绝缘材料的脱水。布置好记录电极后，使大鼠安定30-40分钟，通过示波器，WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA和HVNA(肝脏迷走神经活动)的电流变化被放大、过滤和监测。通过窗口鉴别器将神经活动原始数据转换为标准脉冲。两个电极针放在右臂和左腿的皮肤上，记录心电图并监测心博率(HR)，利用生物电放大器将信号放大。通过A/D转换器(Power-Lab model 4sp，AD instruments，USA)将模拟信号转换成数字信号，采样并储存在硬盘上用于离线分析。在ID注射副干酪乳杆菌ST11(1＊109cfu/2ml水)或水(2ml)前5分钟记录下WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA、HR和HVNA的基础值。将冻干的副干酪乳杆菌ST11培养物溶于水后应用于实验中，注射后记录指示参数60分钟。在实验的最后，通过静脉注射氯化己烷双胺(10mg/kg)，用来阻挡后神经节神经活动的动作电位，以确定记录的噪声水平。
遥测记录
使用先前记载的遥测系统181(Star Medical Co.，日本)测量BT(体温)和BAT-T(褐色脂肪组织温度)[Taniguchi H，等人，Neurosci Lett 2006；398(1-2)：102-6]。在胃内(IG)注射副干酪乳杆菌ST11的前10-14天，将一个含有温度传感器、电池和发射器的胶囊(model 10T-T，Star Medical Co.)，植入经戊巴比妥麻醉(5mg/kg，IP)的一些大鼠(n＝8)腹腔或BAT脂肪垫之上。接收器调解的输出信号从模拟转换成数字，并被检测和储存在PC上。应用16ch-Eight Star程序分析该系统获得的数据(Star Medical Corp.)。实验当天，在注射前的4-6小时将食物取出。在动物清醒的情形下，在光照期间(14:00h)，在IG注射副干酪乳杆菌ST11或水之前5分钟记录BAT-T或BT的基础值。注射后，记录这些参数60分钟。
血液中FFA含量测定
在实验前3天，经IP戊巴比妥麻醉后进外科导管插入手术。在IG注射副干酪乳杆菌ST11(1×109cfu/2ml水)或水(2ml)的之前和之后，通过一个长期植入在右颈静脉的硅胶导管(其末端恰在心房外的某一点上)采集血样。立即分离血浆以化验FFA(游离脂肪酸)，通过酰基辅酶A合成酶酰基辅酶A氧化酶方法利用NEFA-C型检测试剂盒化验FFA(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.Cat.#279-75401)。
免疫组织化学
在IG注射副干酪乳杆菌ST11(1×109cfu/2ml水)或水(2ml)后，研究在SCN(视交叉上核)和PVN中c-Fos蛋白的诱导。所有的注射都在14:00点进行，注射60分钟后，将大鼠麻醉(戊巴比妥，35mg/kg，IP)，并在心脏内灌注冰冷的盐水之后为4％的多聚甲醛磷酸盐缓冲液(PBS)(PFA，Sigma，St.Louis，MO)。取出脑组织，在温度4℃下在4％PFA的PBS中后固定一夜，然后在20％的蔗糖中冷冻(cryoprotected)保存两晚。然后利用低温超薄切片机(CM1900，Leica，Germany)将脑组织切成30微米厚的切片。利用抗c-Fos的特定多克隆兔抗体(1∶1000稀释；Santa Cruz，South San Francisco，CA)作为一抗，来进行在SCN和PVN中的c-Fos免疫组织化学分析。利用Vectastain ABC试剂盒(VectorLaboratories，Burlingame，CA)和二氨基联苯胺(Sigma，Japan)作为色原，使免疫反应变得可视化。为确定SCN或PVN的区域，采用甲酚紫(Sigma，日本)对实验动物的相邻切片进行染色，界定SCN。在显微镜(BX51，Olympus，日本)下观察切片的图像，利用图像J程序(Image J program)计算SCN或PVN中c-Fos免疫反应(cFos-ir)细胞核的数目。
统计分析
注射副干酪乳杆菌ST11后每5分钟记录一次WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA、HVNA、HR、BAT-T和BT，并用数字信号处理分析器进行分析。所有的数据用平均值±标准差来表示，用Mann-Whitney U-test来比较每一组的基础水平。因为在注射前个体间存在差异，因此分别针对神经放电数据和温度数据计算了从基准线的百分比变化和温度变化。应用双向方差分析比较组间WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA、HVNA、HR、BAT-T、BT、体重和血浆FFA含量的响应。
结果
图1A显示了实验期间每组动物的体重变化。无论是喂食水还是副干酪乳杆菌ST11的组在饲喂HFD(高脂饮食)时都发生了明显的体重增加，但是证明副干酪乳杆菌ST11组的体重增加是显著降低的。此外，同饮用水的大鼠相比，饮用副干酪乳杆菌ST11的大鼠的最终腹部脂肪重量(肠系膜+附睾+肾周脂肪组织)是明显减少的(表2)。
图2：每个实验组的自主神经活动的基础水平，BAT-T和BT
Figure BPA00001279287000131
WAT-SNA，白色脂肪组织交感神经活动；BAT-SNA，褐色脂肪组织交感神经活动；ASNA，肾上腺交感神经活动；HVNA，肝脏迷走神经活动；数据用平均值±标准差来表示，括号中数值记录了大鼠的数量。
另外，实验期间没有检测到服用水和副干酪乳杆菌ST11两组间长期食物消耗的显著差异(图1B)。此外，实验期间没有发现饮用水(3248±295ml)和饮用副干酪乳杆菌ST11273(2738±415ml)组间饮用总量的显著差异。图2A显示了肠内注射副干酪乳杆菌ST11后60分钟内WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA和HVNA的典型数据。用氨基甲酸乙酯麻醉大鼠后，注射水不会影响WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA和HVNA，但是注射副干酪乳杆菌ST11(1×109cfu)会显著的提高WAT-SNA、BAT-SNA和ASNA，并抑制HVNA。此外，图2B柱状数据图显示了静脉注射氯化己烷双胺明显的抑制了供应BAT的神经放电(注射前水平：283.3±90.4峰值/5s，注射10分钟后的量：13.1±5.2峰值/5s)。
图3A-E总结了注射副干酪乳杆菌ST11或水后WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA、HVNA和HR的时间变化。注射副干酪乳杆菌ST11(1×109cfu)后WAT-SNA逐渐加强，在60分钟处最后一次测量时达到最大值147.2±7.3％(图3A)，BAT-SNA在55分钟时上升至267.2±88.6％(图3B)，ASNA，在60分钟处最后一次测量时上升至259.2±72.5％(图3C)，HR，在50分钟处最后一次测量时上升至107.9±4.0％(图3E)。另外，注射副干酪乳杆菌ST11后HVNA逐渐的被抑制，在50分钟时达到最小值65.6±14.4％(图3D)。相反的，注射水对WAT-SNA、BAT-SNA、ASNA、HR和HVNA的水平没有显著的影响，至少注射60分钟后没有。两组在0分钟时的基础值不存在显著差异(表3)。
表3  NCC2461对WAT-SNA的剂量依赖影响
  组别
  水   92.8±4.1(4)
  NCC2461(1×108cfu/2ml水)   110.2±17.1(4)
  NCC2461(1×109cfu/3ml水)   147.2±7.3＊(4)
结果显示了在ID注射NCC2461后，交感神经活动从基础值(100.0％)的变化。数据用平均值±标准差表示，括号中记录了大鼠的数量，与水组相比P＜0.05。
接下来，检查副干酪乳杆菌ST11对BAT-T和BT的效果是否在清醒大鼠中提高。如图4所示，通过IG注射副干酪乳杆菌ST11(1×109cfu)显著的提高了BAT-T和BT(图4A和B)。注射副干酪乳杆菌ST11后，BAT-T(图4A)和BT(图4B)逐步的增强，最高水平分别出现在55和60分钟，获得的这些最高水平分别是0.45±0.09和1.41±0.43℃。但是，注射水不会影响BAT-T(图4A)和BT(图4B)，图3所示的实验中BAT-T和BT的绝对基础值(0min)总结在表3中，各自基础值的差异无统计学意义(Mann-Whitney U-test)。
最后，研究了副干酪乳杆菌ST11对下丘脑核群(包括SCN和PVN)中c-Fos-ir神经元的影响。图6A描述了典型显微照片，显示了水或副干酪乳杆菌ST11对大鼠SCN和PVN冠状切片上的c-Fos-ir细胞的影响。图6B显示了在SCN和PVN中c-Fos诱导的数据。注射副干酪乳杆菌ST11引发的SCN和PVN上c-Fos-ir细胞的表达要高于注射水所引发的情况(P＜0.05)。
结果：
在这项研究中，通过摄入副干酪乳杆菌ST11(NCC2461)，一个副干酪乳杆菌特别典型例子，成功的预防了喂食HFD大鼠的体重和腹部脂肪重量的增加，而不需要改变食物的摄入量。
此外，发现副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11，显著的加强了BAT-SNA和WAT-SNA(图2)。另外，由于服用了副干酪乳杆菌ST11，血液中FFA含量，脂肪分解代谢标记之一，受到WAT-SNA加强地刺激，也显著提高了(图5)。
因此，这些数据表明，副干酪乳杆菌，尤其是副干酪乳杆菌ST11，能抑制肥胖，尤其是HFD诱发的肥胖。
发明人不希望受到理论的束缚，认为副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11可以通过中枢组胺能的传导，而影响自主神经，并部分或完全地减轻体重。
解偶联蛋白1调节了BAT通过交感神经激活作用产生的热量，这通过解偶联氧化加强了线粒体生成的ATP的产热和能量消耗，并且通过交感神经兴奋引起的三酰甘油水解引发了WAT的脂类分解。
此外，发明人还研究了副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11对意识清醒大鼠的BAT-T和血浆FFA水平的影响，并获得了副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11提高BAT-T和血浆FFA水平的数据(图4和图5)。因此，副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11可能会影响自主神经，并导致产热加速和WAT脂类分解。
在本研究中，不仅分析了副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11对交感神经活动的影响，也分析了其对副交感神经活动的影响，结果发现摄入副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11后，与肝脏通过糖原生成作用调控血糖水平相关的HVNA受到了抑制(图2)。
目前的研究表明，副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11，可加强交感神经和抑制副交感神经。据了解副交感神经的抑制同食物摄入量抑制相关[Shen J，等人，Neurosci Lett 2005；380(3)：289-94]。虽然目前的研究表明，长期服用副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11并不会影响食物摄入量，这大概是由于胃肠道的适应性，副干酪乳杆菌尤其是副干酪乳杆菌ST11仍然可以作为食物摄入量的抑制剂，尤其是可应用于短期。

Claims (19)

1.副干酪乳杆菌ST11在制备治疗或预防超重、肥胖和/或相关代谢疾病的组合物中的应用，其中所述相关的代谢疾病选自糖尿病、肝硬化、代谢综合症、心血管疾病及其组合。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述相关的代谢疾病选自高血压。
3.如权利要求1所述的应用，其中该组合物专门用于人或动物的治疗。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于该组合物是药物、食品、宠物食品、食品添加剂或保健品。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于该组合物专供婴儿、儿童和/或成人使用。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于该组合物包括至少一种其他的食品级微生物。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于食品级微生物是细菌和/或酵母菌。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于食品级微生物是益生菌。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于该组合物进一步包括至少一种益生素。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于益生素选自低聚糖并选择性的含有果糖、半乳糖、甘露糖、大豆；膳食纤维；或其混合物。
11.如权利要求9所述的应用，其特征在于益生素选自低聚糖并选择性的含有菊粉。
12.如权利要求1-11任一所述的应用，其特征在于组合物中至少有一部分的副干酪乳杆菌是活的。
13.如权利要求1-11任一所述的应用，其特征在于组合物中至少有一部分的副干酪乳杆菌是不可复制的。
14.如权利要求1-11任一所述的应用，其特征在于按日剂量计，组合物中含有102到1012个副干酪乳杆菌细胞。
15.如权利要求1-11任一所述的应用，其用于减轻体重和/或保持体重。
16.如权利要求1-11任一所述的应用，其用于短期服用作为食物摄入的抑制剂。
17.如权利要求1-11任一所述的应用，其用于增加脂肪分解。
18.如权利要求1-11任一所述的应用，其用于长期服用来减少体重增加。
19.如权利要求18所述的应用，其用于当食物摄入量保持恒定时。
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