TWI406665B - 益生菌株ｇｍ－０８０用於製備治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Description

益生菌株GM-080用於製備治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之醫藥組合物及其用途
本發明是有關於一種益生菌株之用途，特別是有關於一種益生菌株GM-080在治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之用途。
益生菌(probiotics或probiotic bacteria)一般係指源自於人體內、有益於腸道健康的活菌，亦可指外來補充、對身體可能有益的某些微生物，例如乳酸菌(lactic acid bacteria；LAB)和部分酵母菌，其中乳酸菌為將乳糖或其他糖類轉換成乳酸的微生物之統稱。乳酸菌屬革蘭氏陽性菌，常作為食品工業醱酵之用。
近來的研究證明，乳酸菌可改善過敏相關疾病以及腸胃不適，例如發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD)等。一般而言，乳酸菌係以乳酸桿菌屬(Lactobacillus )、明串球菌屬(Leuconostoc )、足球菌屬(Pediococcus )、乳酸球菌屬(Lactococcus )以及鏈球菌屬(Streptococcus )等為主，另有氣球菌屬(Aerococcus )、肉品桿菌屬(Carnobacterium )、腸球菌屬(Enterococcus )、酒球菌屬(Oenococcus )、有孢子乳酸菌(Sporolactobacillus )、四體球菌屬(Teragenococcus )、徘徊球菌屬(Vagococcus )以及魏斯氏菌屬(Weisella )等，其中大多數的乳酸菌隸屬於乳酸桿菌屬。上述菌屬係隸屬於乳酸桿菌目(Lactobacillales )，其中部分菌種可作為益生菌(probiotics)。目前對於益生菌的乳酸桿菌屬以及雙歧桿菌屬(Bifidobacterium )，其研究較為透徹。
近來關於流行病學的研究顯示，乳酸菌更可刺激免疫反應應，以發展對無害的過敏源(innocent allergens)的免疫耐受性(tolerance)(參閱Penders,J.,Stobberingh,E.E.,van den Brandt,P.A.,Thijs,C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders.European Journal of Allergy and Clinical Immunology 62(11),1223-1236.(2007))。
其他研究亦顯示，乳酸菌可有效改善人畜的抗生素相關的腹瀉(antibiotic-associated diarrhea)與旅行者腹瀉(travellers' diarrhea)、小兒腹瀉(pediatric diarrhea)、發炎性腸病(IBD)、腸躁症(irritable bowel syndrome)(以上參閱Furrie,E. Probiotics and allergy.Proceedings of the Nutrition Society 64(4),465-469,2005;Goossens,D.,Jonkers,D.,Stobberingh,E.,van den Bogaard,A.,Russel,M.,Stockbrugger,R. Probiotics in gastroentrology: indication and future perspectives.Scandinavian Journal of Gastroenterology 239(Suppl.),15-23,2003;Kalliomaki,M.,Salminen,S.,Poussa,T.,Arvilommi,H.,Isolauri,E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial.Lancet 361,1869-1871,2003;Pfruender,H.,Amidjojo,M.,Hang,F.,Weuster-Botz,D. Production of Lactobacillus kefir cells for asymmetric synthesis of a 3,5-dihydroxycarboxylate.Applied Microbiology and Biotechnology 67,619-622,2005;Shanahan,F. Probiotics and inflammatory bowel disease: is there a scientific rationale?Inflammatory Bowel Disease 6(2),107-115,2000)、異位性疾疾病(atopic disease)(以上參閱Penders,J.,Stobberingh,E.E.,van den Brandt,P.A.,Thijs,C. The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders.European Journal of Allergy Clinical Immunology 62(11),1223-1236,2007;Lee,J.,Seto,D.,Bielory,L. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis.Journal of Allergy and Clinical Immunology 123(1),266-267,2009.)等。
利用乳酸菌治療心血管疾病的相關研究已超過50年。過去的研究顯示，乳酸菌可有效降低血壓與高膽固醇症(hypercholesterolemia)(以上參閱Pfruender et al.,2005;Lye,H.S.,Kuan,C.Y.,Ewe,J.A.,Fung,W.Y.,Liong,M.T. The improvement of hypertension by probiotics: Effects on cholesterol,diabetes,renin,and phytoestrogens.International Journal of Molecular Sciences 10,3755-3775,2009)。
然而，上述研究鮮少探討益生菌株是否可應用於過敏引起之心臟發炎與心臟細胞凋亡，亦未提出益生菌株可能涉及的調控機制。
有鑑於此，亟需提供一種益生菌株在提供治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之新用途，以開發益生菌株之其他應用面。
因此，本發明之一態樣是在提供一種用於治療心臟發炎與細胞凋亡之組合物，其係包括一益生菌株GM-080，且此益生菌株GM-080之含量可有效治療心臟發炎與心臟細胞凋亡。
本發明之另一態樣則是在提供一種益生菌株GM-080之用途，此益生菌株GM-080可單獨使用或結合其他混合菌株，以專一性抑制磷酸化c-Jun氨基末端激酶(phosphorylated c-Jun N-terminal kinase；p-JNK)、Bcl-2相關死亡促進因子(Bcl-2-associated death promoter；Bad)以及Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated X protein；Bax)的表現，藉此有效治療心臟發炎與心臟細胞凋亡。
根據本發明之上述態樣，提出一種用於治療心臟發炎與細胞凋亡之組合物。在一實施例中，此組合物包括一益生菌株GM-080，此益生菌株GM-080例如可為副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei )GM-080(寄存於中國典型培養物保藏中心，寄存編號為CCTCC M 204012)。
依據本發明一實施例，上述之益生菌株GM-080為活的或不活化的。
依據本發明一實施例，上述之益生菌株GM-080係用於專一性抑制p-JNK、Bad以及Bax的表現。
依據本發明一實施例，上述之組合物為醫藥組合物、飲食補充物、食品或其組成分。
根據本發明之另一態樣，提出一種益生菌株GM-080 之用途，其前述之益生菌株GM-080可專一性抑制p-JNK、Bad以及Bax的表現。
依據本發明一實施例，上述之益生菌株GM-080更可包含其他混合菌株。
應用本發明的益生菌株GM-080在治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之用途，可利用上述益生菌株GM-080，透過專一性抑制p-JNK、Bad以及Bax的表現，進而有效治療心臟發炎與心臟細胞凋亡，從而開發益生菌株之其他應用面。
承前所述，本發明提供一種益生菌株GM-080在治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之用途，其係利用益生菌株GM-080製造一組合物，且此益生菌株GM-080的含量可有效治療心臟發炎與心臟細胞凋亡。
本發明此處所稱之「益生菌株GM-080」係指副乾酪乳桿菌GM-080，寄存於中國典型培養物保藏中心(China Center for Type Culture Collection；CCTCC；中國湖北省武漢市武昌珞珈山)(寄存編號(accession number)為CCTCC M 204012)。前述之益生菌株GM-080可利用習知方式，或利用中華民國專利公告號第I284149號揭露之分離及琣養方法製得，在此不另贅述。簡言之，前述之益生菌株GM-080可利用MRS肉湯(broth medium；DIFCO®0881，最終pH 6.5±0.2)，於37℃之溫度下以厭氧或需氧培養。在另一例示中，可將前述利用MRS肉湯之菌液於瓊脂板上劃線接種(streak plating)。
在一實施例中，本發明之益生菌株GM-080經活體內(in vivo )動物免疫實驗證實，確實可專一性抑制p-JNK、Bad以及Bax的基因表現，並治療心臟發炎與心臟細胞凋亡。心臟發炎與心臟細胞凋亡可能會引起心肌炎(myocarditis)及心肌症(cardiomyopathies)，例如過敏性心肌炎(hypersensitivity myocarditis)、風溼性心臟病(或稱瓣膜性心臟病)、肥厚型心肌症(hypertrophic cardiomyopathy)、擴張型心肌症(dilated cardiomyopathy)、限制型心肌症(restrictive cardiomyopathy)等。進而言之，此益生菌株GM-080之含量可有效治療例如因過敏反應而誘發的心肌發炎與心肌細胞凋亡。在此需說明的是，本發明此處所稱之「動物免疫實驗」，係指利用「過敏原致敏動物」，亦即利用過敏原，例如卵白蛋白(ovalbumin；OVA)，人為誘發實驗動物的過敏反應，以評估益生菌株GM-080對於心肌發炎與心肌細胞凋亡的效果。
請參閱第1圖，其係繪示根據本發明一實施例之益生菌株GM-080參與治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之訊息傳導途徑的示意圖。在一實施例中，如第1圖右側之訊息傳導途徑(signal transduction pathway)103所示，益生菌株GM-080 101可藉由專一性抑制磷酸化c-Jun氨基末端激酶(phosphorylated c-Jun N-terminal kinase；p-JNK)，而抑制下游p-NF κB以及TNF-α的表現，從而減緩心臟發炎(cardiac inflammation)，例如因過敏反應而誘發的心肌發炎(myocardial inflammation)。
在另一實施例中，上述益生菌株GM-080亦可藉由專一性抑制Bad以及Bax的表現，有效防止Bcl-2相關死亡促進因子(Bcl-2-associated death promoter；Bad)與Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated X protein；Bax)堆積於粒線體111的表面，藉此抑制下游的細胞色素C(cytochrome C)與凋亡蛋白酶3(caspase 3)的表現，從而抑制心臟細胞內由粒線體111控制的細胞凋亡(apoptosis；或稱細胞計畫性死亡，programmed cell death)，例如因過敏反應而誘發的心肌細胞凋亡(myocardial apoptosis)，如第1圖左側之訊息傳導途徑105所示。
在又一實施例中，上述益生菌株GM-080更可選擇性包含其他混合菌株，以用於製造治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之組合物。在一例示中，前述之其他混合菌株可包括但不限於嗜酸性乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus )、植物乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum )、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum) 、發酵乳酸桿菌(Lactobacillus fermentum )、保加利亞乳酸桿菌(Lactobacillus bulgaricus )、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus )、乳酪乳桿菌(Lactobacillus cremors )、副乾酪乳酸桿菌副乾酪亞種(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei )、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)或上述之任意組合。
在此補充的是，在一實施例中，上述益生菌株GM-080(例如副乾酪乳桿菌GM-080；寄存編號為CCTCC M 204012)用於製造治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之組合物時，可為活的(live)或不活化的(inactive)。在一例示中，上述益生菌株GM-080可為醫藥組合物、飲食補充物、食品或其組成 分。在另一例示中，上述益生菌株GM-080可以是冷凍乾燥之形式，且此益生菌株GM-080更可包含其他成分，例如葡萄糖、麥芽糊精(maltodextrin)、嬰兒奶粉、果寡糖(fructo-oligosaccharides)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、優格香料(yogurt spices)、其他難以分離的成分、或其上述之任意組合。
以下利用實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。
實施例一：動物評估模式的建立
1.益生菌株GM-080之製備
此實施例係利用副乾酪乳桿菌GM-080(寄存編號為CCTCC M 204012)，進行動物免疫實驗，以評估益生菌株GM-080治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之效果。副乾酪乳桿菌GM-080(CCTCC M 204012)之菌量可為每公克約1×106 至約1×1011 菌落形成單位(colony-forming unit；CFU)(CFU/g)。此副乾酪乳桿菌GM-080(CCTCC M 204012)可以是冷凍乾燥之形式，並可包含其他成分，例如葡萄糖、麥芽糊精、嬰兒奶粉、果寡糖、硬脂酸鎂、優格香料、其他難以分離的成分、或其上述之任意組合。
此實施例亦可選用其他混合菌株搭配副乾酪乳桿菌，前述之其他混合菌株可包括但不限於嗜酸性乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus )、植物乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum )、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum) 、發酵乳酸桿菌(Lactobacillus fermentum )、保加利亞乳酸桿菌(Lactobacillus bulgaricus )、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus )、乳酪乳桿菌(Lactobacillus cremors )、副乾酪乳酸桿菌副乾酪亞種(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei )、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)或上述之任意組合。亦可使用市售可得、含有上述混合菌株的產品進行。
在一例示中，前述之其他混合菌株可包括第一混合菌株，其中第一混合菌株可包括但不限於例如嗜酸性乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus )、植物乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum )、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum )、發酵乳酸桿菌(Lactobacillus fermentum )、保加利亞乳酸桿菌(Lactobacillus bulgaricus )、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus )、乳酪乳桿菌(Lactobacillus cremors )或上述之任意組合。第一混合菌株之菌量可大於或等於1×107 CFU/g。
在另一例示中，前述之其他混合菌株亦可包括第二混合菌株，其中第二混合菌株可包括但不限於例如前述之第一混合菌株再加上副乾酪乳酸桿菌副乾酪亞種(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei )、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)或上述之任意組合。第二混合菌株之菌量可大於或等於1×107 CFU/g。
2.過敏原致敏動物試驗模式的建立
此實施例係以BALB/c小鼠(台灣台北樂斯科生物科技股份有限公司)建立過敏原致敏動物試驗模式。首先，將實驗小鼠分成3組試驗組(過敏試驗組)及2組對照組(健康對照組、過敏對照組)，其中每組各為5週齡雄性小鼠7隻(健康對照組)或8隻(過敏對照組、過敏試驗組)。健康對照組與過敏對照組之小鼠利用口胃管灌(orogastric intubation)的方式，每天投以一次的0.2mL蒸餾水。各過敏試驗組之小鼠每天口服一次的不同益生菌株(分別為第一混合菌株、第二混合菌株、副乾酪乳桿菌GM-080(CCTCC M 204012))，每頭餵食約1×106 至1×1011 CFU/g。過敏對照組與過敏試驗組之小鼠於第0天與第14天，分別於腹腔內注射2微克(μg)與6微克(μg)之卵白蛋白(ovalbumin；OVA)與完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant；CFA)，以誘發小鼠的過敏反應。所有的小鼠在處理28天後秤重、犧牲後，取出心臟並以蒸餾水清洗，分開左右心房與左右心室再進行秤重。
小鼠之飼養溫度為於25±1℃、相對溼度為65±5%、並維持於12小時切換之光暗循環，以標準實驗室等級的飼料(MF-18；東方酵母工業株式會社，Oriental Yeast Co.Ltd，日本)餵食，飼養期間不限制飼料及水的供應。小鼠的飼養條件均依循國家衛生研究院公告的相關實驗動物管理指南進行。
3.心臟組織的萃取
將前述小鼠左心室置於溶解緩衝溶液(lysis buffer)中，以100mg組織/1mL溶解緩衝溶液之比例，進行約1分鐘，以均質化(homogenize)左心室組織，進而溶解出心肌細胞(cardiomyoctyes)內的蛋白質。前述之溶解緩衝溶液可包含20 mM的三羥甲基胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane；Tris)溶液、2 mM的乙烯二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid；EDTA)、50 mM的2-巰基乙醇(2-mercaptoethanol)、10%的甘油、蛋白質酶抑制劑(proteinase inhibitor；Roche)、磷酸酶抑制劑混合液(phosphatase inhibitor cocktail；sigma)，pH 7.4。之後，所得之均質漿(homogenate)置於冰上約10分鐘，再以約12000×g之離心力離心40分鐘，共離心兩次。然後，取上清液並存放於-80℃，以於後續進行相關評估。
實施例二：評估益生菌株GM-080對於治療心臟發炎之功效
此實施例係利用電泳分析與西方轉漬法(Western blot)評估益生菌株GM-080對於治療心臟發炎與心臟細胞凋亡的效果。以下分述之。
將上述所得之均質漿，利用10%之硫酸十二酯鈉-聚丙烯醯胺膠體電泳分析(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis；SDS-PAGE)，以85伏特、3.5小時進行。之後，於含有192 mM的甘胺(glycine)與20%(v/v)的甲醇之25 mM的Tris-HCl溶液(pH 8.3)平衡15分鐘。上述SDS-PAGE之製備及其相關設備應為本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者所熟知，在此不另贅述。
前述SDS-PAGE之電泳膠，可接著進行西方轉漬法分析(Western blotting assay)。在此實施例中，利用西方轉漬套組，例如Bio-Rad Scientific Instruments Transfer Unit)，以85伏特、2.5小時，將前述電泳膠的蛋白質轉印到轉印膜，其中轉印膜例如可為聚偏二氟乙烯轉印膜(polyvinylidene difluoride membrane，PVDF membrane；孔徑0.45 m；Millipore,Bedford,MA,U.S.A.)。之後，加入5%脫脂奶粉溶於TBS緩衝液(Tris-Base、NaCl、Tween-20，pH 7.4)中作為Blocking溶液，於室溫約1小時後，加入一級抗體(first antibody)(以抗體結合溶液稀釋500倍，抗體結合溶液之配方後述)，於4℃反應至隔天。然後，以TBS緩衝液清洗三次，每次10分鐘。隨後，加入以TBS緩衝液稀釋500倍的二級抗體(secondary antibody)，於37℃反應1小時後，以TBS緩衝液清洗三次，每次10分鐘。而後，加入冷光呈色劑，例如增強型化學冷光(Enhanced ChemiLuminescence；ECL)西方轉漬光敏反應試劑(Western blotting luminal reagent；Santa Cruz Biotechnology,CA)，並利用冷光螢光分析儀系統(例如Fujifilm LAS-3000 chemiluminescence detection system,Tokyo,Japan)分析判讀結果。
前述使用的一級抗體例如可針對腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α；TNF-α；Cell Signaling. Technology,Beverly,MA,USA)，類鐸受體4(Toll-like receptor 4；TLR4)、p-JNK、c-Jun氨基末端激酶1/2(c-Jun N-terminal kinase；JNK 1/2)、磷酸化核因子-κB(phosphorylated nuclear factor-κB；p-NFκB)、磷酸化NF-κB抑制因子(phospholate-IκB；p-IκB)、p-p38、Bad、Bax、細胞色素C、凋亡蛋白酶3以及α -微管蛋白(α-tubulin)之單株抗體(以上產品出自Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA,USA)。前述使用的二級抗體例如可為結合山葵過氧化酶的山羊抗小鼠IgG(goat anti-mouse IgG-HRP)、結合山葵過氧化酶的山羊抗兔IgG(goat anti-rabbit IgG-HRP)、或結合山葵過氧化酶的驢抗山羊IgG(donkey anti-goat IgG-HRP)(以上產品出自Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA,USA)。
前述使用的抗體結合溶液可包括例如100mM的Tris-HCl溶液(pH 7.5)、0.9%(v/v)的NaCl以及0.1%(v/v)的Tween-20。
1.評估益生菌株GM-080對於過敏原致敏小鼠心臟p-JNK以及JNK 1/2表現量的影響
請參閱第2圖，其係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖，其中第1-2道代表健康對照組，第3-4道代表過敏對照組，第5-6道代表過敏試驗組(混合菌株A，即第一混合菌株)，第7-8道代表過敏試驗組(混合菌株B，即第二混合菌株)，第9-10道代表過敏試驗組(副乾酪乳桿菌GM-080(CCTCC M 204012))。第2圖係分析過敏原致敏的小鼠心臟組織內的TLR4(約89kDa)、p-JNK(約54kDa與46kDa)以及JNK 1/2(約54kDa與46kDa)的表現。至於α-微管蛋白(約57kDa)則作為內部控制組(internal control)，藉以標準化上述蛋白的表現量。
請參閱第3圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第2圖之p-JNK表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化p-JNK表現量之相對表現量(即p-JNK/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之p-JNK/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
請參閱第4圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第2圖之JNK 1/2表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化p-JNK表現量之相對表現量(即JNK 1/2/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之JNK 1/2/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
由第2圖至第4圖之結果可知，相較於健康對照組(第2圖第1-2道)，小鼠經過敏原致敏後，過敏對照組(第2圖第3-4道)之小鼠心臟組織的p-JNK以及JNK 1/2的表現量呈現顯著增加。其次，相較於過敏對照組(第2圖第3-4道)，過敏試驗組之小鼠的心臟組織的p-JNK以及JNK 1/2的表現量(第2圖第9-10道)顯著低於過敏試驗組(混合菌株A與混合菌株B，第2圖第5-8道)與過敏對照組(第2圖第3-4道)，如第3圖至第4圖所示，代表口服實施例一之益生菌株GM-080確實可專一性抑制p-JNK以及JNK 1/2的表現量。
2.評估益生菌株GM-080對於過敏原致敏小鼠心臟p-NFκB以及p-IκB表現量的影響
請參閱第5圖，其係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖，其中第1-2道代表健康對照組，第3-4道代表過敏對照組，第5-6道代表過敏試驗組(混合菌株A，即第一混合菌株)，第7-8道代表過敏試驗組(混合菌株B，即第一混合菌株)，第9-10道代表過敏試驗組(副乾酪乳桿菌GM-080(CCTCC M 204012))。第5圖係分析過敏原致敏的小鼠心臟組織內的p-NFκB(約65kDa)以及p-IκB(約40kDa)的表現，至於α-微管蛋白則用來標準化上述蛋白的表現量。
請參閱第6圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第5圖之p-NFκB表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化p-NFκB表現量之相對表現量(即p-NFκB/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之p-NFκB/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
請參閱第7圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第5圖之p-IκB表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化p-IκB表現量之相對表現量(即p-IκB/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之p-IκB/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
由第5圖至第7圖之結果可知，相較於健康對照組(第5圖第1-2道)，小鼠經過敏原致敏後，過敏對照組(第5圖第3-4道)之小鼠心臟組織的p-NFκB以及p-IκB的表現量呈現些許增加。其次，相較於過敏對照組(第5圖第3-4道)，過敏試驗組之小鼠的心臟組織的p-NFκB的表現量(第5圖第9-10道)顯著低於過敏對照組(第5圖第3-4道)，且過敏試驗組之小鼠的心臟組織的p-IκB的表現量(第5圖第9-10道)更顯著低於過敏試驗組(混合菌株A與混合菌株B，第5圖第5-8道)與過敏對照組(第5圖第3-4道)，如第5圖至第7圖所示，代表口服實施例一之益生菌株GM-080確實可專一性抑制p-NFκB以及p-IκB的表現量。
3.評估益生菌株GM-080對於過敏原致敏小鼠心臟Bad以及Bax表現量的影響
請參閱第8圖，其係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖，其中第1-2道代表健康對照組，第3-4道代表過敏對照組，第5-6道代表過敏試驗組(混合菌株A，即第一混合菌株)，第7-8道代表過敏試驗組(混合菌株B，即第一混合菌株)，第9-10道代表過敏試驗組(副乾酪乳桿菌GM-080(CCTCC M 204012))。第8圖係分析過敏原致敏的小鼠心臟組織內的Bad(約25kDa)以及Bax(約23kDa)的表現，至於α-微管蛋白則用來標準化上述蛋白的表現量。
請參閱第9圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第8圖之Bad表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化Bad表現量之相對表現量(即Bad/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之Bad/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
請參閱第10圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第8圖之Bax表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化Bax表現量之相對表現量(即Bax/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之Bax/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
由第8圖至第10圖之結果可知，相較於健康對照組(第8圖第1-2道)，小鼠經過敏原致敏後，過敏對照組(第8圖第3-4道)之小鼠心臟組織的Bad以及Bax的表現量呈現顯著增加。其次，相較於過敏對照組(第8圖第3-4道)，過敏 試驗組之小鼠的心臟組織的Bad以及Bax的表現量(第8圖第9-10道)顯著低於過敏試驗組(混合菌株A與混合菌株B，第82圖第5-8道)與過敏對照組(第8圖第3-4道)，如第8圖至第10圖所示，代表口服實施例一之益生菌株GM-080確實可專一性抑制Bad以及Bax的表現量。
4.評估益生菌株GM-080對於過敏原致敏小鼠心臟之細胞色素C以及凋亡蛋白酶3表現量的影響
請參閱第11圖，其係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖，其中第1-2道代表健康對照組，第3-4道代表過敏對照組，第5-6道代表過敏試驗組(混合菌株A，即第一混合菌株)，第7-8道代表過敏試驗組(混合菌株B，即第二混合菌株)，第9-10道代表過敏試驗組(副乾酪乳桿菌GM-080(CCTCC M 204012))。第11圖係分析過敏原致敏的小鼠心臟組織內之細胞質的細胞色素C(約11kDa)以及活化態的凋亡蛋白酶3(約17kDa)之表現，至於α-微管蛋白則用來標準化上述蛋白的表現量。
請參閱第12圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第11圖之細胞質的細胞色素C表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化細胞色素C表現量之相對表現量(即細胞色素C/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之細胞色素C/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
請參閱第13圖，其係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第11圖之活化態的凋亡蛋白酶3表現量之長條圖，其中縱軸代表利用α-微管蛋白的表現量標準化凋亡蛋白酶3 表現量之相對表現量(即活化態的凋亡蛋白酶3/α-微管蛋白之相對表現量)，並以健康對照組之活化態的凋亡蛋白酶3/α-微管蛋白之相對表現量為1.0。
由第11圖至第13圖之結果可知，相較於健康對照組(第11圖第1-2道)，小鼠經過敏原致敏後，過敏對照組(第11圖第3-4道)之小鼠心臟組織的細胞色素C以及凋亡蛋白酶3的表現量呈現些許增加。其次，相較於過敏對照組(第11圖第3-4道)，過敏試驗組之小鼠的心臟組織的細胞色素C以及凋亡蛋白酶3的表現量(第11圖第9-10道)顯著低於過敏試驗組(混合菌株A與混合菌株B，第11圖第5-8道)與過敏對照組(第11圖第3-4道)，如第12圖至第13圖所示，代表口服實施例一之益生菌株GM-080確實可專一性抑制細胞質的細胞色素C以及活化態的凋亡蛋白酶3之表現量。
綜言之，本發明之益生菌株GM-080(副乳酪乳桿菌GM-080)(寄存編號為CCTCC M 204012)證實可應用於過敏引起之心臟發炎與心臟細胞凋亡的治療，並提出乳酸菌可能涉及的調控機制，也就是可透過專一性抑制p-JNK、Bad以及Bax的表現，進而有效治療心臟發炎與心臟細胞凋亡，從而開發益生菌株之其他應用面。惟在此需補充的是，本發明雖以特定菌株、特定分析方式、特定動物模式、特定反應條件、特定免疫方式、特定材料或特定設備等作為例示，說明本發明之益生菌株GM-080在治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之用途，惟本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者可知，本發明並不限於此，在不脫離本發明之精神和範圍內，本發明之益生菌株GM-080亦可使用其他的益生菌株、其他分析方式、其他動物模式、其他反應條件、其他免疫方式、其他等級相當的材料或其他設備等進行。此外，本發明之益生菌株GM-080用於製造治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之組合物時，例如醫藥組合物、飲食補充物、食品或其組成分，益生菌株GM-080可為活的或不活化的，或為冷凍乾燥之形式。再者，本發明之益生菌株GM-080更可包含其他成分，例如葡萄糖、麥芽糊精、嬰兒奶粉、果寡糖、硬脂酸鎂、優格香料、其他難以分離的成分、或其上述之任意組合。
由本發明上述實施例可知，本發明之益生菌株GM-080在治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之用途，其優點在於利用益生菌株GM-080透過專一性抑制p-JNK、Bad以及Bax的表現，進而有效治療心臟發炎與心臟細胞凋亡，從而開發益生菌株GM-080之其他應用面。
雖然本發明已以數個實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，在本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
101．．．益生菌株GM-080
103/105．．．訊息傳導途徑
111．．．粒線體
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之詳細說明如下：
第1圖係繪示根據本發明一實施例之益生菌株GM-080參與治療心臟發炎與心臟細胞凋亡之訊息傳導途徑的示意圖。
第2圖係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖。
第3圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第2圖之p-JNK表現量之長條圖。
第4圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第2圖之JNK 1/2表現量之長條圖。
第5圖係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖。
第6圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第5圖之p-NFκB表現量之長條圖。
第7圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第5圖之p-IκB表現量之長條圖。
第8圖係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖。
第9圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第8圖之Bad表現量之長條圖。
第10圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第8圖之Bax表現量之長條圖。
第11圖係顯示根據本發明一實施例之小鼠心臟組織的西方轉漬法分析圖。
第12圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第11圖之細胞質的細胞色素C表現量之長條圖。
第13圖係繪示利用α-微管蛋白的表現量標準化第11圖之活化態的凋亡蛋白酶3表現量之長條圖。
101．．．益生菌株GM-080
103/105．．．訊息傳導途徑
111．．．粒線體

Claims (5)

  1. 一種益生菌株GM-080作為製備治療心臟發炎與細胞凋亡之醫藥組合物之用途，其中該益生菌株GM-080係副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei )GM-080(寄存編號為CCTCC M204012)，該益生菌株GM-080係用於專一性抑制磷酸化c-Jun氨基末端激酶(phosphorylated c-Jun N-terminal kinase；p-JNK)、Bcl-2相關死亡促進因子(Bcl-2-associated death promoter；Bad)及/或Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2-associated X protein；Bax)的表現。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之益生菌株GM-080作為製備治療心臟發炎與細胞凋亡之醫藥組合物之用途，其中該益生菌株GM-080為活的或經不活化的。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述之益生菌株GM-080作為製備治療心臟發炎與細胞凋亡之醫藥組合物之用途，其中該組合物為醫藥組合物、飲食補充物、食品或其組成分。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述之益生菌株GM-080作為製備治療心臟發炎與細胞凋亡之醫藥組合物之用途，其中該益生菌株GM-080更包含一其他混合菌株。
  5. 根據申請專利範圍第4項所述之益生菌株GM-080作為製備治療心臟發炎與細胞凋亡之醫藥組合物 之用途，其中該其他混合菌株係選自於由嗜酸性乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus )、植物乳酸桿菌(Lactobacillus plantarum )、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum) 、發酵乳酸桿菌(Lactobacillus fermentum )、保加利亞乳酸桿菌(Lactobacillus bulgaricus )、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus )、乳酪乳桿菌(Lactobacillus cremors )、副乾酪乳酸桿菌副乾酪亞種(Lactobacillus paracasei subsp.paracasei )、鼠李糖乳酸桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)及上述之任意組合所組成之一族群。
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