CN102020699A - 一类抗血小板聚集肽及其应用 - Google Patents

一类抗血小板聚集肽及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类抗血小板聚集的旋光性多肽类化合物，这类化合物由左旋或右旋的色氨酸、天冬酰氨、焦谷氨酸三种氨基酸组成，用于治疗与血小板聚集相关的心脑血管疾病，如缺血性中风、炎症、哮喘等相关的疾病。

Description

一类抗血小板聚集肽及其应用
本发明涉及一种具有旋光性的多肽类物质及其在心脑血管中的应用，属医药化工领域。
背景技术
血小板具有特定的形态结构和生化组成，在正常血液中有较恒定的数量(如人的血小板数为每立方毫米10～30万)，血小板的功能主要是促进止血和加速凝血，同时血小板还有维护毛细血管壁完整性的功能。血小板聚集功能亢进对引起和加重心肌缺血是非常重要的因素。血小板被启动发生聚集，除参与血栓形成外，聚集时TXA2水平升高还可引起冠脉痉挛，引起微血栓，形成心肌微血管阻塞，使心肌微循环发生障碍。血小板聚集性增高的疾病常见于：心脑血管疾病，如冠心病、心肌梗死、心绞痛、脑梗塞、缺血性中风及外周血管病等，还有高胆固醇血症、糖尿病和肾脏病等。抑制血小板聚集功能对抑制动脉血栓形成、心脑血管疾病和各种血栓栓塞性疾病的防治都具有重要意义。
孔毅(Toxicon，54(2009)103-109)等在蛇毒中发现了三肽类化合物焦谷氨酸-天冬酰氨-色氨酸，研究了其药效，发现该化合物具有明显的抗血小板聚集作用和抗血栓形成作用。
氨基酸序列的改变和构型的改变会影响化合物的药效和半衰期，天然蛋白都是由L型氨基酸构成的，L型氨基酸构建的自组装短肽具有较好的生物相容性，在体内被L型酶降解。而D型氨基酸的自组装短肽一般不能被L型酶降解(Luo Z.，Zhao X.，Zhang S.Macromol.Biosci.[J]，2008，8(8)：785-791)，体内稳定存在的时间相对较长。如细胞壁中含有的D氨基酸的细菌可以防止被蛋白水解酶消化掉；同时，含有D天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、亮氨酸等D型氨基酸的多肽，因具有抗菌活性而应用于临床(Wakayama M，Yoshimune K，Hirose Y，et al J.M ol.Catal.(B)，En.[J]，2003，23：71～78)。
本发明合成了旋光性的D和L型氨基酸组成的多肽类化合物，并研究了其作用。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有旋光性的三肽化合物，特别是这些化合物具有抗血小板聚集的作用。
本发明的另一个目的是提供一类具有旋光性的三肽化合物，特别是采用固相合成、柱分离的方法得到目标化合物。Fmoc固相合成是以Fmoc为保护基保护氨基酸，逐步完成接肽反应的一种方法。由于脱Fmoc保护基以及将产物从树脂上切下时反应条件温和，副反应少，所以Fmoc固相合成法已经被广泛采用。本发明以6种旋光性的氨基酸即L-色氨酸[(L)Trp]、D-色氨酸[(D)Trp]、L-天冬酰氨[(L)Asn]、D-天冬酰氨[(D)Asn]、L-焦谷氨酸[(L)Pyr]、D-焦谷氨酸[(D)Pyr]及其保护氨基酸为原料，选用2-氯三苯甲基氯树脂(2-Chlorotrityl chloride resin)，Fmoc固相合成法为技术基础，从C端(羧基端)向N端(添加氨基酸)进行系列多肽的合成。
本发明的另一个目的是提供一类具有旋光性的三肽化合物，特别是将这些化合物制成临床需要的口服制剂或注射剂。
技术方案
本发明采用固相合成的技术，选用旋光性的氨基酸及其保护氨基酸为原料合成了多肽，将这些多肽加入到富血小板血浆，同时加入诱导剂，测定其聚集率，发现本发明的多肽化合物都具有较强的抗血小板聚集功能。
一种具有下式(1)的含有三个氨基酸序列的多肽，或其药学上可接受的盐：
[Xa1]-[Xa2]-[Xa3]            (1)
当Xa1为(D)Pyr时，Xa2为(L)Asn或(D)Asn，Xa3为(L)Trp或(D)Trp；
或者，Xa2为(L)Trp或(D)Trp，Xa3为(L)Asn或(D)Asn；
当Xa1为(L)Pyr时，Xa2为(L)Trp或(D)Trp，Xa3为(L)Asn或(D)Asn；
或者，Xa2为(D)Asn，Xa3为(L)Trp或(D)Trp；
或者，Xa2为(L)Asn，Xa3为(D)Trp；
其中(L)和(D)分别代表左旋和右旋氨基酸。
其多肽类化合物为：
(D)Pyr-(L)Trp-(D)Asn；
(D)Pyr-(D)Trp-(L)Asn；
(D)Pyr-(L)Trp-(L)Asn；
(D)Pyr-(D)Trp-(D)Asn；
(D)Pyr-(L)Asn-(L)Trp；
(D)Pyr-(D)Asn-(D)Trp；
(D)Pyr-(L)Asn-(D)Trp；
(D)Pyr-(D)Asn-(L)Trp；
(L)Pyr-(D)Trp-(D)Asn；
(L)Pyr-(L)Trp-(L)Asn；
(L)Pyr-(L)Trp-(D)Asn；
(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn；
(L)Pyr-(D)Asn-(D)Trp；
(L)Pyr-(D)Asn-(L)Trp；
(L)Pyr-(L)Asn-(D)Trp；其中(L)和(D)分别代表左旋和右旋氨基酸。
上述化合物具有抗血小板聚集的作用，并能用于治疗与血小板聚集相关的心脑血管疾病，如缺血性中风、炎症、哮喘等相关的疾病
上述多肽化合物加入适宜药用辅料，制成适用于临床的药物制剂。药物制剂为片剂、口腔崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针。
有益效果：
本发明所涉及的多肽化合物结构中含有手性氨基酸，是一种新型的具有旋光性的多肽类化合物。本发明提供的旋光性三肽化合物具有很强的抗血小板聚集的作用，且活性强于已公开的蛇毒中发现了三肽类化合物焦谷氨酸-天冬酰氨-色氨酸。
实施方式
合成过程中需要用到缩合试剂、切割试剂进行肽的链接及保护基团的除去，分别如下所述。
缩合试剂：
1)苯并三唑-N，N，N ′，N′四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)(分子量379.3)
2)羟基-苯并三唑(HOBt)
3)二异丙基乙胺(DIEA)(分子量129.25)
切割试剂：
1)三氟乙酸(TFA)
2)三异丙基硅烷(TIS)
具体实施例1合成(D)Pyr-(L)Asn-(L)Trp
(1)、树脂的活化
称取1.01g2-氯三苯甲基氯树脂放入小烧杯中，加入DMF溶胀30min后倒出一半体积的DMF加入等体积的DCM再溶胀30min，倒入砂心漏斗后抽滤干.树脂的活化过程中配制脱保护液：取6ml呱啶(Pip)倒入棕色瓶中，后加入24mlDMF，混合放置。
(2)、Fmoc-(L)Trp(Boc)-树脂的制备
称Fmoc-(L)Trp(Boc)-OH 1.74g用DMF溶解，溶解完全后。反应装置连好后通氮气，将Fmoc-Trp(Boc)-OH的DMF溶液加入到含树脂的砂心漏斗中，后再加入DIEA 1.2ml，室温反应2小时。
(3)、脱保护
将反应后的树脂滤干，用DMF洗三次，抽滤干，加入脱保护试剂，反应40min。反应完全后滤去反应液，将树脂用DMF洗涤。此间称Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH 1.97g，缩合剂HBTU1.44g(3.80mmol)，用DMF约4ml溶10min。
(4)、接第二个氨基酸(L)Asn
将(3)步处理后的反应器中通氮气，加入再加入Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH和HBTU的DMF溶液，氮气流速处于稳速状态，后加入1.2mlDIEA，反应2h.
(5)、脱保护
将接上第二个氨基酸的树脂用DMF洗4-5次，抽滤干，加入脱保护试剂反应40min.(茚三酮显色法检测是否反应完全)，反应完全后滤去反应液，将树脂用DMF洗涤滤干。此间称(D)Pyr0.55g(4.26mmol)，缩合剂HBTU1.44g，用DMF约4ml溶10min。
(6)、接第三个氨基酸(D)Pyr
将(5)步处理后的反应器中通氮气，加入再加入(D)Pyr和HBTU的DMF溶液，氮气流速处于稳速状态，后加入1.2mlDIEA，反应2h.
(7)、切割
切割试剂：TFA 9ml，Tis 0.5ml，水0.5ml。将反应后的溶液用DMF洗4次，无水甲醇1次，DCM2次，无水甲醇2次，每次洗涤不少于1min，滤干。将树脂从反应器中转移至三颈瓶中。抽滤干将抽干的树脂转移到三颈瓶中，加入切割试剂，磁力搅拌3h.将三颈瓶中的反应液用抽滤漏斗将其抽滤入圆底烧瓶中，树脂再加入含1ml TFA的DCM溶液10ml洗涤树脂2次，收集滤液。在滤液中加入10倍体积的冰乙醚，有大量沉淀析出，该沉淀即为目的多肽AAP，充分震荡后静置30min。用抽滤漏斗将乙醚抽干，再将其放入真空干燥器中干燥24h，即得初产物，产率约59％。
(8)、纯化
用岛津色谱系统及Warters：Delta-Pak C1825×100mm制备柱来制备纯品。
色谱柱：Delta-Pak C1825×200mm
流动相：A液：5％甲醇+水相中0.05％三氟乙酸
B液：95％甲醇+水相中0.05％三氟乙酸
流速：5ml/min
检测波长：214nm。
进样量：一次累计进样量为15ml，主峰分五次分别收集。将收集的各组分，分别旋转蒸发，温度控制在40℃以下。在-40度的条件下冷冻干燥，除去组分中的甲醇和三氟乙酸，即得高纯度的(D)Pyr-(L)Asn-(L)Trp。
实施例2合成(D)Pyr-(L)Trp-(D)Asn
以Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH、Fmoc-(L)Trp(Boc)-和(D)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(L)Trp-(D)Asn。
实施例3合成(D)Pyr-(D)Trp-(L)Asn
以Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH、Fmoc-(D)Trp(Boc)-和(D)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(D)Trp-(L)Asn。
实施例4合成(D)Pyr-(L)Trp-(L)Asn
以Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH、Fmoc-(L)Trp(Boc)-和(D)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(L)Trp-(L)Asn。
实施例5合成(D)Pyr-(D)Trp-(D)Asn
以Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH、Fmoc-(D)Trp(Boc)-和(D)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(D)Trp-(D)Asn。
实施例6合成(D)Pyr-(D)Asn-(D)Trp
以Fmoc-(D)Trp(Boc)-、Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH和(D)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(D)Asn-(D)Trp。
实施例7合成(D)Pyr-(L)Asn-(D)Trp
以Fmoc-(D)Trp(Boc)-、Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH和(D)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(L)Asn-(D)Trp。
实施例8合成(D)Pyr-(D)Asn-(L)Trp
以Fmoc-(L)Trp(Boc)-、Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH和(D)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(D)Asn-(L)Trp。
实施例9合成(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn
以Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH、Fmoc-(D)Trp(Boc)-和(L)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn。
实施例10合成(L)Pyr-(L)Trp-(L)Asn
以Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH、Fmoc-(L)Trp(Boc)-和(L)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(L)Pyr-(L)Trp-(L)Asn。
实施例11合成(L)Pyr-(L)Trp-(D)Asn
以Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH、Fmoc-(L)Trp(Boc)-和(L)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(D)Pyr-(L)Trp-(D)Asn
实施例12合成(L)Pyr-(D)Asn-(D)Trp
以Fmoc-(D)Trp(Boc)-、Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH和(L)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(L)Pyr-(D)Asn-(D)Trp。
实施例13合成(L)Pyr-(D)Asn-(L)Trp
以Fmoc-(L)Trp(Boc)-、Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH和(L)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(L)Pyr-(D)Asn-(L)Trp。
实施例14合成(L)Pyr-(D)Asn-(L)Trp
以Fmoc-(L)Trp(Boc)-、Fmoc-(D)Asn(Trt)-OH和(L)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(L)Pyr-(D)Asn-(L)Trp。
实施例15合成(L)Pyr-(L)Asn-(D)Trp
以Fmoc-(D)Trp(Boc)-、Fmoc-(L)Asn(Trt)-OH和(L)Pyr为原料按实施例1方法，合成得到(L)Pyr-(L)Asn-(D)Trp。
实施例16抗血小板聚集活性测定
(1)试剂的配制
3.8％枸橼酸钠抗凝剂
称取柠檬酸三钠0.95g，加蒸馏水溶解，并于25ml的容量瓶中定容。
诱导剂ADP溶液
称取二磷酸腺苷1.3mg，溶于1ml的蒸馏水中。
称取15种上述实施例化合物各2mg，溶于2ml生理盐水中，配制成1mg/ml的溶液。以(L)Pyr-(L)Asn-(L)Trp(浓度为1mg/ml)为对照。
(2)血小板的制备
富血小板血浆的制备：健康雌性兔3只，体重为(2.5±0.5)kg，兔颈动脉取血80ml，用3.8％枸橼酸钠溶液与全血(1∶9)混合抗凝，以500r/min离心3min，得到上层液即富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)，余下血样以3000r/min离心10min，得到贫血小板血浆(platelet poor plasma，PPP)。制备好的PRP应在2h内用完。
(3)操作方法
吸取300微升PPP调零，再吸取270微升PRP置于预热槽中，加入不同浓度的受试品30微升，预热3分钟后置于测试区，加入诱导剂1.3mg/ml ADP 33微升，同时测定5min内血小板聚集率。其中，空白对照为生理盐水。
(4)、结果与讨论
按照上述方法测定其5min内最大血小板聚集率，结果如下：
从上述结果可知，本发明化合物都具有较强的抗血小板聚集的作用，且强于(L)Pyr-(L)Asn-(L)Trp，特别是(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn、(L)Pyr-(D)Trp-(D)Asn、(L)Pyr-(L)Trp-(L)Asn、(L)Pyr-(L)Trp-(D)Asn、(D)Pyr-(D)Asn-(D)Trp、(D)Pyr-(D)Trp-(L)Asn这几个化合物的抗血小板聚集活性远强于对照化合物。
实施例17制备(D)Pyr-(L)Asn-(L)Trp片剂
称取(D)Pyr-(L)Asn-(L)Trp 8g，微晶纤维素50g，微粉硅胶9.5g，硬脂酸镁0.5g(外加)，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂，18目筛网制粒，60℃烘干至水分为1.5％，20目筛网整粒，加入硬脂酸镁0.5g，混合均匀，测定中间体，合格后7#平冲压片，后包薄膜衣遮光，包装即得。
实施例18制备(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn冻干粉针
称取(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn 8g、甘氨酸80g、甘露醇160g、加注射用水至4000mL(1000支量)，搅拌并加热至70℃使溶解，加入4g针用活性碳，粗滤脱碳，后用0.22um微孔滤膜精滤，测定中间体含量，合格后灌装于10mL管制西林瓶中，每瓶约装4mL，半压入丁基胶赛。放入冻干机中按照预先设计好的冻干曲线进行冷冻干燥。干燥过程结束后压紧胶塞、铝塑组合盖轧盖，即得(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn冻干粉针。

Claims (4)

1.一种具有下式(1)的含有三个氨基酸序列的多肽，或其药学上可接受的盐：
[Xa1]-[Xa2]-[Xa3]        (1)
当Xa1为(D)Pyr时，Xa2为(L)Asn或(D)Asn，Xa3为(L)Trp或(D)Trp；
或者，Xa2为(L)Trp或(D)Trp，Xa3为(L)Asn或(D)Asn；
当Xa1为(L)Pyr时，Xa2为(L)Trp或(D)Trp，Xa3为(L)Asn或(D)Asn；
或者，Xa2为(D)Asn，Xa3为(L)Trp或(D)Trp；
或者，Xa2为(L)Asn，Xa3为(D)Trp；
其中(L)和(D)分别代表左旋和右旋氨基酸。
2.如权利要求书1所述的多肽，其多肽类化合物为：
(D)Pyr-(L)Trp-(D)Asn；
(D)Pyr-(D)Trp-(L)Asn；
(D)Pyr-(L)Trp-(L)Asn；
(D)Pyr-(D)Trp-(D)Asn；
(D)Pyr-(L)Asn-(L)Trp；
(D)Pyr-(D)Asn-(D)Trp；
(D)Pyr-(L)Asn-(D)Trp；
(D)Pyr-(D)Asn-(L)Trp；
(L)Pyr-(D)Trp-(D)Asn；
(L)Pyr-(L)Trp-(L)Asn；
(L)Pyr-(L)Trp-(D)Asn；
(L)Pyr-(D)Trp-(L)Asn；
(L)Pyr-(D)Asn-(D)Trp；
(L)Pyr-(D)Asn-(L)Trp；
(L)Pyr-(L)Asn-(D)Trp；其中(L)和(D)分别代表左旋和右旋氨基酸。
3.如权利要求书1-2所述的多肽，其特征是用于治疗与血小板聚集相关的心脑血管疾病，如缺血性中风、炎症、哮喘等相关的疾病。
4.如权利要求书1-2所述的多肽制成临床需要的口服制剂或注射剂。
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