CN102015632A - 由市售低成本化学品合成peg-6部分 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由成本有效且易于得到的原料和化学品或改性聚乙二醇得到保护基氨氧基PEG-6接头的新合成方法。更具体地讲，实现得到改性的Boc-保护的氨氧基PEG-6接头的新合成方法，以使得所述接头可连接至载体如基于肽的片段上。

Description

由市售低成本化学品合成PEG-6部分
发明领域
本发明提供由成本有效且易于得到的原料或化学品或改性聚乙二醇得到氨氧基聚乙二醇化接头的新合成方法。更具体地讲，实现得到改性的Boc-保护的氨氧基PEG-6接头的新合成方法，以使得所述接头可连接至载体如基于肽的片段上。
发明背景
使用称为接头的双官能间隔物分子能较好地进行在固态基质上的生物分子(如肽或低聚核苷酸)和其它有机化合物的制备。接头的两个反应性官能团之一最常通过稳定的酰胺键永久地连接至合适官能化的树脂，而生长分子在接头的另一反应性位置处暂时连接。
虽然大多数接头依靠酸解作用来从载体释放最终分子，但是最后解离已采用不同机理(例如光解、氟解和碱催化的β消除)。
另外，选择性地与特定细胞类型相互作用的生物学活性分子可用于向目标组织传递放射性。例如，放射性标记的肽具有向肿瘤、梗塞和感染组织传递用于诊断成像和放射疗法的放射性核素的重要效能。半衰期为约110分钟的18F为选择用于许多受体成像研究的正电子放射核素。因此，18F-标记的生物活性肽因其在PET中对于定量检测并表征多种疾病的实用性而具有巨大临床潜力。
新血管可通过两种不同机理形成：血管发生(vasculogenesis)或血管形成(angiogenesis)。血管形成是新血管通过从现有血管分支而形成。该过程的原刺激可为向组织中的细胞供应营养素和氧气(缺氧)不充分。所述细胞可通过分泌血管生成因子(存在许多血管生成因子，它的一个实例常被称为血管内皮生长因子(VEGF))应答。这些因子引发分泌碱坏基膜的蛋白质的蛋白水解酶以及限制这些潜在有害酶的作用的抑制剂。血管生成因子的另一显著功效是导致内皮细胞迁移并分裂。连接至基膜的内皮细胞没有经历有丝分裂，基膜围绕内腔外侧上的血管形成连续覆盖层。来自血管生成因子的受体的连接和信号损失的综合效应导致内皮细胞转移、增殖并自身重排，最后合成围绕新血管的基膜。
血管形成在组织生长和重建(包括伤口愈合和炎症过程)中占主导。当肿瘤达到毫米尺寸时，为了保持其生长速度，必定引发血管形成。血管形成伴随有内皮细胞和其环境的特征改变。这些细胞表面被重建来为迁移作准备，并暴露隐微结构，其中除了进行并控制蛋白水解所涉及的蛋白质种类以外，基膜也被降解。在肿瘤的情况下，所得血管网络通常被瓦解，形成明显纽结以及动静脉分路。还认为对血管形成的抑制是抗肿瘤疗法的一种有前途的策略。伴随血管形成的转化对于诊断同样非常有前途，一个实例为恶性病，但该原理在炎症和多种炎症相关疾病(包括动脉粥样硬化、早期动脉粥样硬化病变的巨噬细胞(其为血管生成因子的潜在源))同样显示巨大前途。
细胞粘着所涉及的许多配体含有精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)三肽序列。RGD序列似乎充当表现该序列的配体和细胞表面上的受体之间的首要识别部位。普遍认为配体和受体之间的次要相互作用提高相互作用的特异性。这些次要相互作用可出现在紧邻RGD序列或在远离RGD序列的部位的配体和受体的各部分之间。
因此与体内血管形成相关的整合素受体的有效靶向和成像需要化学上稳固并稳定的基于选择性高亲和力RGD的载体。此外，排泄路径是设计成像剂时为了减少与背景相关问题的重要因素。
WO 06/030291涉及基于肽的化合物作为目标载体的用途，该目标载体结合与血管形成相关的受体。另外，WO 2006/030291描述了对于诊断成像具有实用性的基于肽的化合物，其可迅速地制备。本发明描述得到改性的Boc-保护的氨氧基(-COOCH(CH3)3)PEG-6接头的新合成方法。该PEG-6接头随后能连接至基于肽的片段以形成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物。此后，合成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物以得到可用于血管形成的基于放射性标记肽的化合物。
不应将本文参考文献的论述和引用视为承认这类参考文献为本发明的现有技术。
发明概述
本发明描述了在制备具有连接至PEG-6接头一端的各种保护基如改性的Boc-保护的氨氧基(-COOCH(CH3)3)的PEG-6接头的有效方法中的成本有效并易于得到的原料和化学品。本发明还描述了通过合成改性的聚乙二醇得到PEG-6接头的新合成方法。
本文使用的术语“改性”是指已用能够使该分子连接至基于肽的片段的官能团改性的分子。
使用核磁共振谱(NMR)、质谱(MS)和HPLC-MS(高效液相色谱(HPLC)与MS结合)来鉴定具有多种保护基如改性的Boc-保护的氨氧基连接的PEG-6接头的所要求保护的新方法中的中间体。
本发明的合成步骤全部用成本有效且易于得到的原料和化学品进行。使用该方法来制备具有任何下文所述的保护基如改性的Boc-保护的氨氧基连接的PEG-6接头的重要优势在于当组合使用时反应步骤中鉴定的结构中没有一个是不稳定的。反应步骤中鉴定的结构全部可以容易地再现。
结构的详细说明
表1描述了接头以及用于制备所述接头的中间体和原料的关键所选结构和结构名称。
发明详述
在制备血管形成放射性标记产物中，得到基于放射性标记肽的化合物的合成中的重要结构单元识别可靠且有效的接头。在本发明中，虽然对于PEG-6接头没有能买到的试剂，但是本文公开了由商业成本有效并可得到的试剂短时间且简便合成的方法。
使用所要求保护的合成方法得到所要求保护的PEG-6接头具有优势。一个优势在于所要求保护的合成方法为一种得到PEG-6接头的快速方法。另一优势在于所用的简便合成方法中，各试剂为广泛市售的并且是成本有效的化学品。更具体地讲，当分别使用原料化合物如化合物B或2时，从成本的观点，使用本文公开的接头A或1对于大规模生产是有利的。例如，如果开始制备接头A或1的反应，人们不会从所公开的化合物E或5开始，因为该化合物非常昂贵并且难分离得多。特别对于大规模生产来说，使用化合物B或2作为本文所述的起始化合物将具有更高的成本有效性。
本发明还涉及通过合成改性的聚乙二醇得到PEG-6接头的新合成方法。
对于合成改性的聚乙二醇以得到所要求保护的PEG-6接头存在许多优势。
一个优势在于所要求保护的合成为一种得到PEG-6部分的短时间且快速的方法。本文所用的简便合成可在一天内进行，使得在不足两周内生成PEG-6部分成为可能。
本文定义的PEG 6为由一连串6个单独的乙二醇组成的PEG(聚乙二醇)。
如先前所述，本文得到的PEG-6改性的Boc-保护的氨氧基接头(图(I))可连接至载体上。具体地说，所述载体可为基于肽的片段(图(II))，其形成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物(图(III))。此后，基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物被合成以得到基于放射性标记肽的化合物，例如基于18F肽的化合物，如图(IV)所示，其可用于血管形成中。
Figure BPA00001252243800051
如本文所用的术语接头是指将至少两个不同部分如载体和报道子连接在一起的部分。使用具有不同亲油性和/或电荷的接头基团可显著改变肽的体内药物动力学以适应诊断需要。可使用多种接头，包括可生物降解的接头和生物聚合物。接头就其最简单形式而言为载体与氨氧基之间的键。更一般地讲，接头将提供单或多分子骨架，例如直链、环状或支链骨架。接头可进一步具有隔开载体与报道子的作用。本文所述的接头具体包括大分子结构如葡聚糖且优选聚(乙二醇)，称为PEG。已经发现包含PEG部分的接头使血液清除率变慢，这在一些情况下是合乎需要的。接头可来源于戊二酸和/或丁二酸和/或基于聚乙二醇的部分。
具有不同长度的PEG中心部分和在一侧的受保护的氨氧基乙酸和作为酰胺连接到PEG部分的另一末端的间隔物的所有分子都可按照所述合成方案合成，因此，在制备式(1)时不使用叠氮化物-式N3 -的阴离子。
另外，如下所述的合成方案能够形成不同长度(即串联连接的乙二醇的数目)的PEG部分。
载体在本文中定义为对受体分子具有亲和力的化合物或部分，优选肽类物质或更优选血管形成标靶物质如RGD肽。本文使用的载体的具体实例为Arg-Gly-Asp肽或其类似物。本文使用的这类载体的实例包括以下片段
Figure BPA00001252243800061
本发明的一个实施方案描述了一种制备接头的方法。更具体地说，保护基(“PG”)如Boc-保护的氨氧基接头(式(A))可根据以下方法制备：
Figure BPA00001252243800071
其中R表示以下结构中的一种：
且
其中PG可为以下形式的氨基甲酸酯(carbamate)
Figure BPA00001252243800073
其中R1为烷基或芳基，更优选R1＝9-芴基甲基，意味着PG为9-芴基甲氧基羰基，最优选R1＝叔丁基，意味着PG为Boc即叔丁氧基羰基(-COOCH(CH3))，
或其中PG表示
Figure BPA00001252243800081
其中R2＝烷基或芳基，更优选R2＝H，意味着PG为甲酰基；或R2为甲基，意味着PG为乙酰基，最优选其中R2＝苯基，意味着PG为苯甲酰基，
或者此外其中PG可为烷基或芳基，更优选为烯丙基或最优选为苄基，
且n表示1-19。
需要重点关注的是，该方法的关键中间体为D-E和H-I。术语关键在本文中定义为对于制备所述接头为重要且必需的。
从中间体B和G开始制备1千克接头A的工艺时间可为约1周至约5周。此外，如果中间体F和J彼此平行制备，则制备1千克接头A的总合成时间将为3-4周。最终步骤(F与J偶联)，接着通过HPLC(高效液相色谱)纯化耗时不到1周即可完成。本文公开的新合成方法不仅比其它替代合成步骤耗时短，而且其对于使用者具有更高商业可行性。
本发明的另一实施方案描述了一种制备式(1)接头的方法，其包括以下反应：
Figure BPA00001252243800091
其中式(1)接头为Boc-保护的氨氧基接头且使6和10化合的碱为二异丙基氨基锂。
本发明的又一实施方案提供了一种方法，其中使载体如肽片段即化合物(II)：
与式(A)接头连接以形成化合物(III)：
Figure BPA00001252243800101
此后使化合物(III)与4-18F氟苯反应以形成化合物(IV)
Figure BPA00001252243800102
本发明的又一实施方案提供了一种方法，其中使载体如肽片段即化合物(II)：
与式(1)接头连接以形成化合物(IIIa)：
Figure BPA00001252243800111
此后使化合物(IIIa)与4-18F氟苯反应以形成化合物(IV)
Figure BPA00001252243800112
本发明的另一实施方案显示由以下反应得到式(A)的方法：
Figure BPA00001252243800121
其中使用对甲苯磺酰氯以与1，11-二羟基-3，6，8-三氧杂-十一烷(B)反应。在约15℃-约27℃的温度下将这两种化合物混合在一起历时约6小时-约15小时以形成11-O-甲苯磺酰基-3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷(C)，此外，其中优选温度为约22℃且优选时间为约8小时。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的另一实施方案为将11-O-甲苯磺酰基-3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷(C)溶解于二甲基甲酰胺中且在约70℃-约100℃的温度范围下将邻苯二甲酰亚胺钾搅拌到(C)中历时约6小时-约15小时以形成N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺(D)。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明另一实施例为在约30℃-约70℃的温度范围内将(D)溶解于四氢呋喃中以达到(D)的纯化。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的又一实施方案为将约80-约120毫克的化合物(D)溶解在甲醇中，随后向化合物(D)中加入单水合肼，随后将化合物(D)加热到约30℃-约80℃历时约1-约5小时，随后将混合物冷却到室温，搅拌混合物约6小时-约15小时，因此形成11-氨基-3，6，9-三氧杂-羟基-十一烷(E)。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的另一实施方案为将(E)与约1.0摩尔二氯甲烷、1.0摩尔二甲基甲酰胺和1.5摩尔二甘醇酸酐混合并将混合物加热到约30℃-约50℃的温度范围历时约1-约3小时。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的又一实施方案为用约1摩尔的NaOH(水溶液)将化合物(E)的pH值调整到约9-约15，因此形成17-羟基-3，9，12，15-四氧杂-6-氮杂-5-氧代-十七烷酸(F)。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的另一实施例为将(Boc-氨氧基)乙酸(G)溶解在乙酸酐中并将混合物加热到约40℃-约70℃的温度历时约48小时-约72小时以形成(Boc-氨氧基)乙酸酐(H)。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的又一实施方案为将式(H)化合物溶解于四氢呋喃和2-(2-氨乙基)乙醇中，随后在室温下搅拌混合物约2-4天。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的另一实施方案为将式(H)化合物与水混合并用NaOH(水溶液)将pH值调整至约9-12，随后将所述混合物搅拌约6小时-约15小时以形成5-N-(Boc-氨氧基-乙酰胺)-3-氧杂-1-羟基戊烷(I)。
根据得到式(A)化合物的以上反应，本发明的又一实施方案为通过碱-二异丙基氨基锂使式(F)化合物和式(J)化合物化合。
实施例
在以下实施例中进一步描述本发明，这决不是想要限制本发明的范围。
通过实施例来说明本发明，其中使用以下缩写：
p：对位
o：邻位
HPLC：高效液相色谱
MS：质谱
LC-MS：液相色谱/质谱
TEG：四乙二醇
DMF：二甲基甲酰胺
1H-NMR：质子核磁共振
THF：四氢呋喃
DMA：二甲基乙酰胺
hr：小时
min：分钟
mg：毫克
Boc：-COOCH(CH3)3
RT：室温
℃：摄氏度
M+H+：在本文中定义为质谱中作为分子与质子之间的加合物检测的离子质量。
M+Na+：在本文中定义为质谱中作为分子与钠离子之间的加合物检测的离子质量。
UV：紫外线
合成Boc-保护的氨氧基接头的合成路径
合成Boc-保护的氨氧基接头的合成路径见下图1。MS和LS-MS为用来鉴定中间体的主要分析工具。
所有合成步骤都使用相对廉价并易于得到的原料和化学品进行。这些步骤使用确定的有机合成方法。这些步骤中无一可确定为成本高或低效的。
图1Boc-保护的氨氧基接头的合成
合成Boc-保护的氨氧基接头的各工艺步骤的实验数据
i.11-O-甲苯磺酰基-3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷(3)
Figure BPA00001252243800152
经60分钟将对甲苯磺酰氯的预配制溶液逐滴加到三乙胺和1，11-二羟基-3，6，9-三氧杂-十一烷(TEG)(2)的氯仿溶液中。在周围温度(20-23℃)下将反应混合物搅拌过夜。此后过滤反应混合物并在减压下蒸发滤液。首先将残余物与己烷混合并振荡，此后与乙酸乙酯/己烷1∶1混合并振荡，最后通过使残余物悬浮于乙酸乙酯中而从残余物中提取产物。过滤悬浮液并将产物收集于滤液中。在减压下蒸发滤液并通过MS分析残余物。
MS证实未反应物、单甲苯磺酰化物(M+H + 349.14)和二甲苯磺酰 化物(M+H + 503.15)的混合物
ii.形成N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺(4)
将来自第一步骤的甲苯磺酸化TEG(3)溶解于DMF中并加入邻苯二甲酰亚胺钾。在80℃下搅拌反应混合物过夜。上午历时2小时使温度升到90℃。冷却到室温之后过滤混合物并在减压下蒸发滤液。将残余物与甲醇混合并过滤，在减压下蒸发滤液。用乙醚重复该程序。
iii.纯化N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺(4)
将含有双-N-邻苯二甲酰亚胺的粗N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺溶解于尽可能少的THF中。在40-60℃下将THF溶液逐滴加入水中。双酰胺(bisamide)从水中沉淀出并在冷却后通过过滤除去。在减压下蒸发滤液并将乙醚加到残余物中，将产物从固体残余物萃取到该乙醚中。倾析该醚并重复该程序一次。将残余物与水混合并用乙醚萃取1次，用乙酸乙酯萃取2次。在减压下蒸发合并的乙酸乙酯相。将醚相合并、倾析并蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中并将溶液加到由活跃(exhilarate)萃取分离的产物中。在减压下蒸发该第二乙酸乙酯溶液。化合物4的结构通过1H-NMR证实。
产物4∶双酰胺∶TEG之比为86∶2∶12(NMR)。
iv.11-氨基-3，6，9-三氧杂-羟基-十一烷
将100mg化合物4溶解于甲醇中并加入单水合肼。将混合物加热到50℃历时3小时，冷却至室温并在室温下搅拌过夜。
MS证实所要产物(M+H+194.1)。
v.17-羟基-3，9，12，15-四氧杂-6-氮杂-5-氧代-十七烷酸(6)
Figure BPA00001252243800172
将胺5与二氯甲烷和作为辅溶剂的一些DMF混合。加入1.5摩尔当量的二甘醇酸酐并将混合物加热到40℃历时几个小时。冷却到室温并搅拌过周末之后，在减压下蒸发反应混合物。将残余物与水混合并用1N NaOH水溶液将pH值调整至pH为11-12以便酯水解。使溶液搅拌过夜，此后用HCl酸化到pH值为1-2并在减压下蒸发。
残余物的LC-MS显示具有预期质量M+H+310.15和M+Na+332.13的主峰。
vi.(Boc-氨氧基)乙酸酐(8)
Figure BPA00001252243800173
将(Boc-氨氧基)乙酸(7)溶解于乙酸酐中并将其加热到50-60℃过周末。反应混合物的LC-MS显示包含混合酸酐7a和对称酸酐8的多种不同产物。
酸酐7a为最初目标化合物，然而，化合物8发现于反应混合物中且对于下一步骤是比化合物7a更好的试剂(见上文)，因为用化合物7a进行N-酰基化可得到两种不同产物：作为所要产物的N-(Boc-氨氧基)乙酰胺和作为副产物的N-乙酰胺。
化合物8的结构通过LC-MS(M+H+365)证实，M+H+265.1和M+H+165的片段表示损失一个或两个Boc基团。
vii.5-N-(Boc-氨氧基-乙酰胺)-3-氧杂-1-羟基戊烷(9)
Figure BPA00001252243800181
将含有化合物8的混合物溶解于THF中并加入2-(2-氨乙基)乙醇。在室温下搅拌反应混合物3天。将反应混合物与水混合，用NaOH水溶液将pH值调整到高于10并搅拌过夜。将反应混合物加到THF和盐水中，并萃取。蒸发的THF相直接用于下一步骤。
产物使用LC-MS鉴定。
viii.5-N-(Boc-氨氧基-乙酰胺)-3-氧杂-1-(O-甲苯磺酰基)戊烷(9)
Figure BPA00001252243800182
讨论/结果
目标化合物Boc-保护的氨氧基接头通过中间体6和10之间的偶联制备。实验结果表明化合物6(4个合成步骤)和10(3个合成步骤)可通过简单合成方法制备。化合物10以三个合成步骤制备而未经任何形式的纯化。在以上实验ix中证实使用所建议方法形成醚。
该合成中的重要步骤是形成化合物9。存在多种方法来进行该形成。一种是制备化合物7的酰卤，然而，在例如酰氯化期间Boc基团不稳定。另一方法是使用偶联剂。使用偶联剂的问题是产物和试剂具有低分子量。
形成化合物8可能是更好的解决方案，实验vi(见上文)中证实了该形成。精密调整该合成以得到相对纯的化合物8似乎是成功的关键。该步骤的后续步骤通过使用原位制备的甲酸与乙酸的混合酸酐进行。甲酰基相对于乙酰基的较高反应性将得到化合物7与甲酰基的混合酸酐。甲酰基不如乙酰基稳定，如果存在化合物7，则形成化合物8将是有利的。认为酸酐8是优于该混合酸酐的热力学优选结构。
具体实施方案、参考文献的引用
本发明的范围不受本文所述的具体实施方案的限制。实际上，除了本文所述的改进之外，本领域的技术人员从上述说明和附图中将显而易见本发明的多种改进。这类改进意欲落入所附权利要求书的范围。
本文中引用了多个出版物和专利申请，它们的公开通过引用的方式全文结合到本文中。

Claims (19)

1.一种制备式(A)接头的方法，其包括以下反应：
Figure FPA00001252243700011
其中R表示以下结构中的一种：
且
其中PG可为以下形式的氨基甲酸酯：
Figure FPA00001252243700013
其中R1为烷基或芳基，更优选R1＝9-芴基甲基，此时PG为9-芴基甲氧基羰基，最优选R1＝叔丁基，此时PG为Boc即叔丁氧基羰基(-COOCH(CH3))，
或其中PG表示
Figure FPA00001252243700021
其中R2＝烷基或芳基，更优选R2＝H，此时PG为甲酰基；或R2为甲基，此时PG为乙酰基，最优选其中R2＝苯基，此时PG为苯甲酰基，
或者此外其中PG可为烷基或芳基，更优选为烯丙基或最优选为苄基，
且n表示1-19。
2.一种制备式(1)接头的方法，其包括以下反应：
其中所述式(1)接头为Boc-保护的氨氧基接头。
3.权利要求1的方法，其中关键中间体为D-E和H-I。
4.权利要求1的方法，其中使所述式(A)接头与化合物(II)反应：
Figure FPA00001252243700032
5.权利要求4的方法，其中所述式(A)接头连接化合物(II)以形成化合物(III)：
此后使化合物(III)与4-18F氟苯反应以形成化合物(IV)
6.权利要求2的方法，其中使所述式(1)接头与化合物(II)反应：
Figure FPA00001252243700043
7.权利要求6的方法，其中所述式(1)接头连接化合物(II)以形成化合物(IIIa)：
Figure FPA00001252243700051
此后使化合物(IIIa)与4-18F氟苯反应以形成化合物(IV)
Figure FPA00001252243700052
8.权利要求1的方法，其中使用对甲苯磺酰氯与1，11-二羟基-3，6，8-三氧杂-十一烷(B)反应，在约15℃-约27℃的温度下将它们混合在一起历时约6小时-约15小时以形成11-O-甲苯磺酰基-3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷(C)。
9.权利要求8的方法，其中优选温度为约22℃且优选时间为约8小时。
10.权利要求1的方法，其中将11-O-甲苯磺酰基-3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷(C)溶解于二甲基甲酰胺中且在约70℃-约100℃的温度范围下将邻苯二甲酰亚胺钾搅拌到(C)中历时约6小时-约15小时以形成N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺(D)。
11.权利要求1的方法，其中在约30℃-约70℃的温度范围内将(D)溶解于四氢呋喃中以达到(D)的纯化。
12.权利要求1的方法，其中将约80-约120毫克化合物(D)溶解于甲醇中，将单水合肼加到化合物(D)中，随后将化合物(D)加热到约30℃-约80℃历时约1-约5小时，随后冷却到室温并搅拌约6小时-约15小时，因此形成11-氨基-3，6，9-三氧杂-羟基-十一烷(E)。
13.权利要求1的方法，其中将(E)与约1.0摩尔二氯甲烷、1.0摩尔二甲基甲酰胺和1.5摩尔二甘醇酸酐混合并将其加热到约30℃-约50℃的温度范围历时约1-约3小时。
14.权利要求13的方法，其中用约1摩尔NaOH(水溶液)将化合物(E)调整到pH值为约9-约15，因此形成17-羟基-3，9，12，15-四氧杂-6-氮杂-5-氧代-十七烷酸(F)。
15.权利要求1的方法，其中将(PG-氨氧基)乙酸(G)溶解于乙酸酐中并将其加热到约40℃-约70℃的温度历时约48小时-约72小时以形成(PG-氨氧基)乙酸酐(H)。
16.权利要求1的方法，其中将式(H)化合物溶解于四氢呋喃和2-(2-氨乙基)乙醇中并在室温下搅拌约2-4天。
17.权利要求16的方法，其中接着将式(H)化合物与水混合并用NaOH(水溶液)将pH值调整为约9-12并搅拌约6小时-约15小时以形成5-N-(PG-氨氧基-乙酰胺)-3-氧杂-1-羟基戊烷(I)。
18.权利要求1的方法，其中式(F)化合物和式(J)化合物通过碱-二异丙基氨基锂化合。
19.一种根据权利要求1制备式(A)接头的方法。
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