CN102325823B - 得到改性聚乙二醇中间体的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于在得到保护基氨氧基PEG连接子的合成中得到中间体的新型和更有效的合成。

Description

得到改性聚乙二醇中间体的合成
发明领域
本发明提供通过合成改性聚乙二醇得到用于制备氨氧基聚乙二醇化连接子的中间体的新型合成。
发明背景
在固体基质上制备生物分子例如肽或寡核苷酸及其它有机化合物在采用称为连接子的双官能间隔分子时得到更好地实施。连接子的两个反应性官能度之一最常通过稳定的酰胺键永久地附着于适当官能化的树脂，而生长中的分子暂时连接于连接子的另一个反应性位点。
尽管大部分连接子依赖于酸解从载体释放最终分子，但是已经开发了利用不同的机制(例如光解、氟解(fluoridolysis)和碱催化的β-消除)用于最终裂解。
另外，重要的是指出与特定细胞类型选择性相互作用的生物活性分子对于向靶标组织传递放射性是有用的。例如，用放射性同位素标记的肽对于向肿瘤、梗塞和受感染的组织传递放射性核素用于诊断成像和放射治疗具有显著的潜力。18F(其半衰期约110分钟)是许多受体成像研究精选的发射正电子的核素。因此，18F-标记的生物活性肽因为它们在PET中定量检测和表征众多疾病的用途而具有巨大的临床潜力。
新血管可通过两种不同机制形成：血管发生(vasculogenesis)或血管再生(angiogenesis)。血管再生是通过从现有血管分支而形成新血管。该过程的主要刺激可能是向组织中的细胞供给的营养物和氧不足(缺氧)。细胞可通过分泌血管形成(angiogenic)因子来应答，血管形成因子有很多种，一个经常提到的实例是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子启动蛋白水解酶(其分解基底膜的蛋白)以及抑制剂(其限制这些潜在有害的酶的作用)的分泌。血管形成因子的其它显著作用为引起内皮细胞迁移和分化。附着于基底膜(它在对腔(contralumenal)侧的血管周围形成连续层)的内皮细胞不经历有丝分裂。对于血管形成因子，附着的丧失和来自受体的信号的组合效果是引起内皮细胞移动、繁殖和自身重排(rearrange)，并最终在新血管周围合成基底膜。
血管再生在组织生长和重塑(包括伤口愈合和炎性过程)中是显著的。肿瘤在它们达到毫米大小时必须启动血管再生以赶上它们的生长速率。血管再生伴随内皮细胞及其环境的特征变化。除了涉及影响和控制蛋白质水解的蛋白质的多样化以外，这些细胞的表面被重塑以备迁移，并且隐蔽结构在基底膜被降解之处曝露。在肿瘤的情况中，得到的血管网络通常混乱，形成急剧扭结以及动静脉短路。抑制血管再生也被认为是抗肿瘤治疗的一个有前景的策略。伴随血管再生的转化对于诊断也是非常有前景的，一个实例为恶性疾病，但是该概念在炎症和多种炎症相关疾病(包括动脉粥样硬化)中也显示巨大前景，早期动脉粥样硬化性病变的巨噬细胞是血管形成因子的潜在来源。
与细胞粘附有关的许多配体含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列似乎充当呈现该序列的配体与细胞表面上的受体之间的主要识别位点。通常认为，配体与受体之间的次要相互作用增强相互作用的特异性。这些次要相互作用可发生在直接邻近于RGD序列的配体与受体的部分之间或在远离RGD序列的位点。
因此，在体内与血管再生相关的整联蛋白受体的有效靶向和成像需要选择性的，高亲合力的基于RGD的载体，该载体在化学上强健和稳定。此外，为了减少背景问题，分泌路径在设计显像剂时是重要因素。
WO06/030291涉及使用基于肽的化合物作为靶向载体，其结合于与血管再生有关的受体。另外，WO2006/030291描述了可快速制备的对于诊断成像有用的基于肽的化合物。本发明描述了得到用于得到改性Boc-保护的氨氧基，-COOCH(CH3)3，PEG连接子的中间体的新型合成。然后可将该PEG连接子附着于基于肽的片段以形成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物。之后合成基于Boc-保护的氨氧基肽的化合物以得到可用于血管再生的基于放射性同位素标记的肽的化合物。
本文的参考文献的讨论或引用不应视为承认这样的参考文献是本发明的现有技术。
发明概述
本发明提供用于得到非对称聚乙二醇化连接子的新型中间体合成。
本发明的一个实施方案描绘了用于制备式(K1)的连接子的方法，该方法包括以下反应：
Figure GSB00001033909200041
其中R表示以下结构之一
Figure GSB00001033909200042
和
其中PG可为以下形式的氨基甲酸酯
Figure GSB00001033909200051
或者其中PG表示
Figure GSB00001033909200052
其中R2＝烷基或芳基，并且更优选地R2＝H，其中PG为甲酰基，或者R2为甲基，其中PG为乙酰基，并且最优选地其中R2＝苯基，其中PG为苯甲酰基，或进一步地其中PG可为烷基或芳基并且更优选为烯丙基或者最优选为苄基，
并且n表示1-19。
结构详述
表1描绘了用于制备连接子的中间体的主要选择的结构和结构名称，以及起始材料。
发明详述
在制备血管再生放射性同位素标记的产品中，在得到基于放射性同位素标记的肽的化合物合成中，一个重要的基本组成部分是鉴定可靠和有效的连接子。在本发明中，尽管没有用于PEG-连接子的市售试剂，但本文公开了从市售成本节约型试剂开始的便利合成。具体地讲，本发明请求保护用于快速和有效地得到PEG连接子的新型中间体合成。
使用请求保护的合成来得到PEG连接子具有优势。一个优势是请求保护的合成是一种用于得到PEG-连接子的快速方法。更具体地讲，当使用诸如化合物F1和H1的中间体时，将本文公开的连接子K1用于大规模生产从成本的观点来看是有利的。
合成改性聚乙二醇以得到请求保护的PEG连接子存在几个优势。
一个优势是请求保护的合成是用于得到PEG连接子的更短和更快的方法。本文使用的便利合成可在半天内进行，因此可能在一周内生产PEG部分。
除非在下文另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同。
PEG(聚乙二醇)是个体乙二醇的链。
本文使用的术语连接子表示将至少两个其它部分(例如载体和报道分子(reporter))连接在一起的部分。采用具有不同亲脂性和或电荷的连接子基团可显著改变肽的体内药物动力学以适合诊断需要。可采用众多连接子，包括可生物降解的连接子和生物聚合物。连接子最简单地是载体与氨氧基之间的键。更一般地说，连接子将提供单-或多-分子骨架，例如线性、环状或分支骨架。连接子可进一步具有间隔载体与报道分子的作用。本文描述的连接子具体地讲包含大分子结构例如葡聚糖并且优选为称为PEG的聚乙二醇。已经发现包含PEG部分的连接子减慢在一些情况中期望的血液清除率(blood clearance)。连接子可衍生于戊二酸和/或琥珀酸和/或基于聚乙二醇的部分。
所有具有长度不同的PEG中心部分和在一侧具有受保护的氨氧基乙酸以及具有作为酰胺连接于PEG部分的另一末端的间隔基的分子可按照在制备式(1)中相应描述的合成方案合成，而不采用叠氮化物(式N3 -的阴离子)。
另外，以下描述的合成方案使得能够形成长度(即以串联方式偶联的乙二醇数)不同的PEG部分。
载体在本文中定义为对受体分子具有亲合力的化合物片段或部分，优选为肽类或更优选为靶向血管再生的种类例如RGD肽。本文使用的载体的一个具体实例为Arg-Gly-Asp肽或其类似物。
在本文描述的合成中，部分公开于下面请求保护的反应中的装箱料(the boxed)可按一锅法过程实施。
Figure GSB00001033909200071
其中R表示以下结构之一
Figure GSB00001033909200072
本发明的一个实施方案描绘了用于制备式(K1)连接子的方法，该方法包括以下反应：
Figure GSB00001033909200081
其中R表示以下结构之一
Figure GSB00001033909200082
和
其中
PG可为以下形式的氨基甲酸酯
Figure GSB00001033909200091
或者其中PG表示
Figure GSB00001033909200092
其中R2＝烷基或芳基并且更优选地R2＝H，其中PG为甲酰基，或者R2为甲基，其中PG为乙酰基，并且最优选地其中R2＝苯基，其中PG为苯甲酰基，或进一步地其中PG可为烷基或芳基并且更优选为烯丙基或者最优选为苄基，并且n表示1-19。
本发明的另一个实施方案描绘了从上面所述制备化合物E1和L1的方法，其中将H1和G1通过提取或结晶与L1分离。
本发明的另一个实施方案描绘了来自以上合成的方法，其中C1与E1反应形成F1、G1和E1的混合物，其中通过在两个末端羟基引入离去基团(LG)从聚丙二醇制备E1。
本发明的另一个实施方案显示根据以上反应的方法，其中优选的温度为约22℃和优选的时间为约5-8小时。
本发明的另一个实施方案显示根据以上合成的方法，其中F1、G1和E1的混合物与邻苯二甲酰亚胺盐反应形成H1、G1和L1的混合物。
本发明的另一个实施方案描绘了根据以上合成的方法，其中F1、G1和E1的混合物与邻苯二甲酰亚胺盐在约30℃-约70℃范围内的温度反应约1小时-约4小时形成H1、G1和L1的混合物。
本发明的另一个实施方案显示根据以上合成的方法，其中将H1通过层析或结晶与G1分离。
实施例
本发明在以下实施例中进一步加以描述，以下实施例决不旨在限制本发明的范围。
本发明通过实施例加以说明，其中采用以下缩写：
p：对位
o：邻位
HPLC：高效液相色谱
MS：质谱
LC-MS：液相色谱/质谱
TEG：四甘醇
DMF：二甲基甲酰胺
1H-NMR：质子核磁共振
THF：四氢呋喃
DMA：二甲基乙酰胺
hr(s)：小时
min(s)：分钟
mg：毫克
Boc：-COOCH(CH3)3
RT：室温
C：摄氏温度
M+H+：本文定义为质谱中作为分子和质子之间的加合物检测到的离子的质量。
M+Na+：本文定义为质谱中作为分子和钠离子之间的加合物检测到的离子的质量。
UV：紫外线
用于合成Boc-保护的氨氧基连接子的合成路径
一种用于合成Boc-保护的氨氧基连接子的合成路径参见下图1。MS和LC-MS是用于中间体鉴定的主要分析工具。
所有合成步骤采用相对廉价和易得的起始材料和化学品进行。其中没有一个步骤可被认为是昂贵或低效的。
Figure GSB00001033909200111
图1Boc-保护的氨氧基连接子的合成
用于合成Boc-保护的氨氧基连接子的各个工序的实验数据
用酸酐N-酰化
用酸酐N-酰化是用于从胺形成酰胺的常见和便利的合成工具。
图2 用乙醇酸酐对2-(2-氨基乙氧基)乙醇的N-酰化
i.11-O-甲苯磺酰基-3，6，9-三氧杂-1-羟基-十一烷(3)
Figure GSB00001033909200122
将预先制备的p-甲苯磺酰氯溶液经60分钟逐滴加入到三乙胺和1，11-二羟基-3，6，9-三氧杂-十一烷(TEG)(2)氯仿的溶液中。在环境温度(20-23℃)下搅拌反应混合物过夜。之后过滤反应混合物并减压蒸发滤液。首先将残余物和己烷混合并震动，之后与乙酸乙酯/己烷1∶1混合并震动，最后通过将残余物悬浮于乙酸乙酯中而从残余物提取产物。将悬浮液过滤并将产物收集于滤液中。减压蒸发滤液并通过MS分析残余物。
MS证实了未反应的，单甲苯磺酸化(M+H+349.14)和二甲苯磺酸化(M+H+503.15)的混合物
ii.N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺(4)的形成
Figure GSB00001033909200123
使来自第一个步骤的甲苯磺酸化TEG(3)溶于DMF中并加入邻苯二甲酰亚胺钾。于80℃搅拌反应混合物过夜。次日早上将温度升至90℃两小时。在冷却至室温后，过滤混合物并减压蒸发滤液。使残余物与甲醇混合并过滤且减压蒸发滤液。用乙醚重复该过程。
iii.N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺(4)的纯化
使含有双-N-邻苯二甲酰亚胺的粗品N-(3，6，9-三氧杂-11-羟基-十一烷)-邻苯二甲酰亚胺溶于尽可能少量的THF中。将该THF溶液于40-60℃下逐滴加入水中。双酰胺从水中沉淀并在冷却后通过过滤除去。减压蒸发滤液并向残余物中加入乙醚且将产物从固体残余物提取进入乙醚中。倾析乙醚并将该过程重复一次。使残余物与水混合并用1x乙醚和2x乙酸乙酯提取。减压蒸发合并的乙酸乙酯相。合并乙醚相，倾析并蒸发。使残余物溶于乙酸乙酯中，并将溶液加入从令人振奋的提取所分离的产物中。减压蒸发该第二次乙酸乙酯溶液。4的结构通过1H-NMR证实。
产物4∶双酰亚胺∶TEG之间的比率为86∶2∶12(NMR)。
iv.11-氨基-3，6，9-三氧杂-羟基-十一烷
Figure GSB00001033909200131
使100mg的化合物4溶于甲醇中并加入肼一水合物。将混合物加热至50℃三小时，冷却至室温并于室温下搅拌过夜。
MS证实了期望的产物(M+H+194.1)。
v.17-羟基-3，9，12，15-四氧杂-6-氮杂-5-氧代-十七烷酸(6)
Figure GSB00001033909200132
使胺5与二氯甲烷和一些作为共溶剂的DMF混合。加入1.5摩尔当量的二乙醇酸酐并将混合物加热至40℃几个小时。在冷却至室温并搅拌经过周末后减压蒸发反应混合物。将残余物与水混合并用1NNaOH(水溶液)将pH调节至pH11-12之间用于酯水解。将溶液搅拌过夜并在之后用HCl酸化至pH1-2并减压蒸发。
残余物的LC-MS显示主峰具有预期的质量M+H+310.15和M+Na+332.13。
vi.(Boc-氨氧基)乙酸酐(8)
Figure GSB00001033909200141
使(Boc-氨氧基)乙酸(7)溶于乙酸酐中并加热至50-60℃经过周末。反应混合物的LC-MS显示几种不同的产物，包括混合酐7a和对称酐8。
酸酐7a起初为目标化合物，然而，发现8存在于反应混合物中并且对于下一步骤是比7a更好的试剂(参见以上)，因为用7a N-酰化可以得到两种不同产物；作为所需产物的N-(boc-氨氧基)乙酰胺和作为副产物的N-乙酰胺。
化合物8的结构通过LC-MS证实为(M+H+365)片段，同时M+H+265.1和M+H+165表明失去了一个和两个Boc-基团。
vii.5-N-(Boc-氨氧基-乙酰胺)-3-氧杂-1-羟基戊烷(9)
Figure GSB00001033909200142
使含有化合物8的混合物溶于THF中并加入2-(2-氨基乙基)乙醇。将反应混合物在室温下搅拌3天。使反应混合物与水混合并用NaOH(水 溶液)将pH调节至大于10且搅拌过夜。将反应混合物加入THF和盐水中并提取。蒸发的THF相在下一步骤中直接使用。
产物采用LC-MS鉴定。
viii.5-N-(Boc-氨氧基-乙酰胺)-3-氧杂-1-(O-甲苯磺酰基)戊烷(9)
Figure GSB00001033909200143
讨论/结果
目标化合物Boc-保护的氨氧基连接子通过中间体6和10之间的偶联而制备。实验结果显示化合物6(4个合成步骤)和化合物10(3个合成步骤)均可通过简单的合成方法制备。化合物10以3个合成步骤制备而不需任何形式的纯化。采用提出的方法成醚在以上实验ix中得到证实。
合成中的一个重要步骤是化合物9的形成。实施该步骤存在几种方法。一种方法是制备化合物7的酰卤，然而，Boc基团在例如酸氯化期间不稳定。另一种方法是采用偶联试剂。采用偶联试剂的一个问题是产物和试剂的低分子量。
形成化合物8可能是更好的解决方法并且形成在实验vi中得以证明，参见以上。调节该合成以得到相对纯的化合物8似乎是成功的关键。该步骤的后续通过采用原位制备的甲酸与乙酸之间的混合酐完成。甲酰基相对于乙酰基更高的反应活性将得到7和甲酰基之间的混合酐。甲酰基比乙酰基稳定性小，并且如果存在7，则形成8应当是有利的。酸酐8被认为是相对于混合酐的热力学优选结构。
具体实施方案，参考文献的引用
本发明不限于本文描述的具体实施方案的范围。诚然，从前面的描述和附图来看，除本文所述的那些以外，本发明的多种修改对于本领域技术人员而言是显而易见的。这样的修改旨在落入权利要求的范围之内。
本文引用了多种出版物和专利申请，通过引用将其公开内容整体并入。
表1：产物、起始材料和中间体的所选结构和结构名称
Figure GSB00001033909200161
Figure GSB00001033909200171
Figure GSB00001033909200172

Claims (8)

1.一种用于制备式(K1)的非对称连接子化合物的方法，所述方法包括以下反应：
Figure FSB0000114242630000011
其中：
LG是离去基团；
X是卤素；并且
n表示1-19。
2.权利要求1的方法，其中将H1和G1通过提取或结晶与L1分离。
3.权利要求1的方法，其中将H1通过层析或结晶与G1分离。
4.权利要求1的方法，其中通过在两个末端羟基引入离去基团(LG)从聚丙二醇制备E1。
5.权利要求1的方法，其中C1和E1反应形成F1、G1和E1的混合物。
6.权利要求5的方法，其中温度为22℃和时间为5-8小时。
7.权利要求1的方法，其中F1、G1和E1的混合物与邻苯二甲酰亚胺盐反应形成H1、G1和L1的混合物。
8.权利要求7的方法，其中F1、Gl和E1的混合物与邻苯二甲酰亚胺盐在30℃-70℃范围内的温度反应1小时-4小时形成H1、G1和L1的混合物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992016221A1 (en) * 1991-03-15 1992-10-01 Synergen, Inc. Pegylation of polypeptides
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858409B1 (en) 1988-05-27 2005-02-22 Amgen Inc. Nucleic acids encoding interleukin-1 inhibitors and processes for preparing interleukin-1 inhibitors
JP5399422B2 (ja) * 2008-02-28 2014-01-29 ジーイー・ヘルスケア・リミテッド 市販の安価な化学薬品からのｐｅｇ−６成分の合成

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992016221A1 (en) * 1991-03-15 1992-10-01 Synergen, Inc. Pegylation of polypeptides
CN1882693A (zh) * 2003-09-15 2006-12-20 普洛体维生物治疗公司 聚乙二醇修饰的脂质化合物及其应用

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