CN101993465A - 一步法合成虫草素衍生物n-烷酰基虫草素新工艺 - Google Patents

一步法合成虫草素衍生物n-烷酰基虫草素新工艺 Download PDF

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叶伟
李学刚
叶小利
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CHONQING HERUN BIO-ENGINEERING Co Ltd
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Abstract

一步法合成虫草素衍生物N-烷酰基虫草素新工艺。本发明公开了一步法制备N-烷酰基虫草素的新工艺，与原有的制备工艺比较，新工艺合成步骤少、所用原料成本低(成本仅为原有制备工艺的20％、收率高(原有的制备工艺为40％，本工艺为85％)、污染小(原有工艺使用吡啶，本工艺使用丙酮或乙醚)等特点，更有利于N-烷酰基虫草素的工业化开发。

Description

一步法合成虫草素衍生物N-烷酰基虫草素新工艺
技术领域
本发明涉及N-烷酰基虫草素合成新工艺。
背景技术
自1951年Cunningham等从蛹虫草Cordyceps militaris(L.)Link的培养菌液中分离得到虫草素(Cordycepin)以来，其多种生物活性逐渐被人们所认识，近年来成为全世界的研究热点之一。
虫草素是一种腺苷类似物，由于其能够干扰细胞DNA和RNA的合成、抑制hnRNA和mRNA的转录后修饰，抑制腺苷酸环化酶的活化，并能够促进细胞分化，重建细胞骨架，增强巨噬细胞的趋化性，抑制特异性蛋白的合成，还能够抑制多聚腺苷酸聚合酶和蛋白激酶的活性等，从而表现出很强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤活性，是一种新型的广谱抗生素，同时对鼠艾氏腹水癌、人鼻咽癌KB细胞、人表皮样疣、人宫颈癌Hela细胞、Lewis肺癌等有明显的控制作用，对多种实体恶性肿瘤有很强的抑制作用。但是，虫草素在体内的快速代谢问题，限制了虫草素作为治疗药物的开发。
20世纪90年代研究发现，添加腺苷脱氨酶抑制剂对虫草素抗肿瘤活性的表达起着重要作用，解决了其在体内快速代谢的问题，虫草素的研究从而获得突破性进展。同时，人们仍致力于虫草素的结构修饰研究以减缓其体内代谢速度，既往文献报道了两种虫草素衍生物，一种为虫草素的磷酸化聚合物，一种为3’-硝基虫草素，但这两种衍生物在体内的代谢速度仍然较快，实用价值不高。
后来，本课题组在虫草素分子中引入了烷酰基合成了“N-烷酰基虫草素”(European Journal of Medicinal Chemistry，2009，44：665～669。)，该化合物大幅度延长了虫草素在体内的代谢速度，从而为虫草素的应用提供了更好的前景。但是，在前期研究过程中，合成N-烷酰基虫草素的步骤较多(3步)，收率也低(收率为40％)，而且溶剂有不良气味(吡啶污染大)等，不利于该化合物的工业化开发应用。
本发明人在前期工作中合成了N-烷酰基虫草素的基础上，对其合成工艺技术进行了改造，大幅度提高了收率，降低了生产成本，解决了环保污染等系列问题。
N-烷酰基虫草素的分子结构如下：
Figure B2009101046355D0000031
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供N-烷酰基虫草素的新合成方法。
本发明的有益效果在于：N-烷酰基虫草素的收率由原先的40％提高到85％；溶剂成本节约50％左右；合成步骤由原先的3步减少到1步。综合成本降低80％。新工艺技术有着良好的应用前景。
具体实施方式
实施例一：
1)、称取2.259g(0.009mol)虫草素溶于200mL丙酮中(超声波助溶)。
2)、在磁力搅拌下和通入氨气至饱和，然后，将0.01mol烷酰氯缓慢滴入。
3)、反应体系在40℃下保温12小时，待虫草素反应完成后终止反应。
4)、回收溶剂后，膏状物溶于乙酸乙酯中，重结晶即可得到产品。收率85％。
合成工艺技术流程：
合成技术路线
实施例二：
1)、称取2.259g(0.009mol)虫草素溶于200mL乙醚中(超声波助溶)。
2)、在磁力搅拌下和通入氨气至饱和，然后，将0.01mol烷酰氯缓慢滴入。
3)、反应体系在80℃下保温1小时，待虫草素反应完成后终止反应。
4)、回收溶剂后，膏状物溶于乙酸乙酯中，从结晶即可得到产品。收率91％。
实施例三：
1)、称取2.259g(0.009mol)虫草素溶于200mL丙酮中(超声波助溶)。
2)、在磁力搅拌下和通入氨气至饱和，然后，将0.01mol烷酰氯缓慢滴入。
3)、反应体系在60℃下保温6小时，待虫草素反应完成后终止反应。
4)、回收溶剂后，膏状物溶于乙酸乙酯中，从结晶即可得到产品。收率88％。
补充表格
  新工艺   原工艺
  收率   85％   40％
  合成步骤   1   3
  溶剂   丙酮/乙醚+NH3   吡啶+N2
  综合成本   为传统工艺的20％   100％

Claims (2)

1.一步法制备N-烷酰基虫草素合成新工艺，其特征是按以下步骤进行：
1)、称取2.259g(0.009mol)虫草素溶于200mL溶剂丙酮或乙醚中(超声波助溶)。
2)、在磁力搅拌下和通入氨气至饱和，然后，将0.01mol烷酰氯缓慢滴入。
3)、反应体系在40～80℃下保温1～12小时，待虫草素反应完成后终止反应。
4)、回收溶剂后，膏状物溶于乙酸乙酯中，从结晶即可得到产品。收率85％。
2.根据权利要求书1所述的工艺路线和制备方法，所述一步法
合成工艺技术流程为：
合成技术路线
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CN102242169A (zh) * 2011-06-17 2011-11-16 南京农业大学 一种生物催化制备虫草素酯化衍生物的方法

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JPS55149299A (en) * 1979-05-02 1980-11-20 Yamasa Shoyu Co Ltd N6-substituted cordicepin derivative and its preparation

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