CN101987106A - 含有泰诺福韦及其盐的注射用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有泰诺福韦及其盐的注射用组合物。它是以泰诺福韦或其盐或其水合物为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。制备方法为：以泰诺福韦或其盐或其水合物为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供静脉注射的药用制剂。

Description

含有泰诺福韦及其盐的注射用组合物

技术领域

本发明涉及一种含有泰诺福韦或其盐的注射用组合物，可用于抗病毒治疗。属于医药技术领域。

背景技术

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的死亡率较高的一种传染性疾病。全球大约有20亿人感染过或者正在感染HBV，慢性乙型肝炎患者约有3.5亿人。据估计，我国的慢性无症状HBV携带者可能超过1.2亿人。世界医学工作者为乙肝的发病及防治进行了大量的研究。目前，抗HBV的药物主要为干扰素-a及核苷类似物，这些药物对部分乙肝患者有显著效果，如果治疗有的放矢，病例选择得当，药物将发挥最大治疗作用。由于每种抗病毒药物均有其副作用，因此，抗病毒药物联合应用是治疗慢性乙型肝炎的重要方向，可以是一种免疫调节剂和一种核苷类似物的联合，也可以是2～3种核苷类似物的联合。但迄今还无公认的联合疗效较好的治疗方案，需进一步加强研究。

近年来，核苷类似物(NA)是发展最快，品种不断增加的抗乙型肝炎病毒(HBV)的药物。实验研究和临床实践均表明慢性乙型肝炎患者采用NA治疗口服方便，能有效抑制HBV复制，使肝功能恢复，肝组织学改善，防止或延缓慢性乙型肝炎进展为肝硬化、肝功能失代偿、肝细胞癌。

泰诺福韦是2001年新上市的一种核苷类似物，其口服进入体内后被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物泰诺福韦二磷酸，后者与5L三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与HIV病毒和HBV病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3-羟基而导致DNA延长受阻。

虽然泰诺福韦与同类药品比较，具有较好的抗毒活性，但由于其为口服给药，对其生物利用度有所影响，限制了此活性成分更好的发挥作用。

发明内容

本发明为一种含有泰诺福韦及其盐的注射用组合物。它是一种以泰诺福韦或其盐或它们的水合物为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物，所选剂型包括但不限于水针，冻干粉，无菌粉。所述的泰诺福韦盐为其酸式盐，包括但不限于以下酸根：氨基酸盐(赖氨酸)、水杨酸、次水杨酸、癸酸、棕榈酸、十一烯酸、庚酸、琥珀酸、烟酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、枸橼酸、己酸、柠檬酸、亚硫酸、叶酸、亚叶酸、左亚叶酸、十二烷硫酸、十八碳三烯酸、萘磺酸、苯丙酸、苯乙酸、戊酸、环戊丙酸、月桂酸、泛酸、抗坏血酸、乳酸、糠酸、丙烯酸、特种氨基酸、半琥珀酸、苯丁酸、多烯酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、丙酸、盐酸、磷酸、马来酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、L-酒石酸。其单位制剂含量为5～15mg/ml。

所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂。所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸盐、天冬酰胺、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。

所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸，醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、无水碳酸钠、葡甲胺、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。

所述抗氧剂可以是亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠中的一种或几种。

所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。

所述的注射用组合物的制备工艺，包括如下步骤：称取处方量的泰诺福韦或其盐溶解，加入适量的药用载体，加入其余注射用水，加入pH调节剂，调节溶液pH值至7.0～8.0。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装并冷冻干燥。

所述的冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3～6小时，使温度下降至-35～-75℃；第一次升华6～18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2～8小时，温度上升至25～50℃，真空压盖后取出。所得冻干粉针加水重组后pH值为6.5～8.5。

本发明的注射用组合物，可用于抗病毒治疗，主要是抗乙肝病毒及艾滋病毒的治疗。比同品种口服给药的疗效更为显著，稳定。

药效比较实验

实验方法：

1d龄华南麻鸭，足静脉注射DHBV阳性血清，每只0.2mL，1W后足静脉取血，检测DHBV-DNA阳性者进行实验。将鸭随机分4组，模型组、泰诺福韦口服对照组(100mg/kg灌胃)，泰诺福韦腹部注射组(100mg/kg灌胃)。分别在给药前及给药后5d、10d，停药后3d，用斑点杂交法检测DHBV-DNA，利用图像分析系统扫描确定X光片上杂交条带的相对光密度值(OD值)，来间接评价其对乙肝病毒的抑制作用。

结果：

鸭乙肝模型经药物治疗后.DHBV-DNA水平均有不同程度的降低。其中泰立福韦注射给药组在治疗10d后，DHBV-DNAOD值较模型组及阳性对照组显著降低.P＜0.05，停药3d后，即使DHBV-DNAOD值有上升，但与模型组及口服对照组比较仍有显著差异。提示泰立福韦注射给药比口服给药疗效更为显著且稳定。

各组鸭DHBV-DNA斑点杂交显影后OD值比较(X±S，λ＝490nm)

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的泰诺福韦及其盐注射用组合物做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

实施例1泰诺福韦注射液

处方：

制备方法：

称取处方量的泰诺福韦溶解，加入90％注射用水溶解，加入氢氧化钠适量，调节溶液pH值至7.0～8.0，加水至5000mL。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装。

实施例2：泰诺福韦冻干粉针

处方：

制备方法：

称取处方量的硫代硫酸钠溶解，加入90％注射用水溶解，加入泰诺福韦，右旋糖酐40溶解，加入氢氧化钠适量，调节溶液pH值至7.0～8.0，加水至1000mL。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于10ml管制瓶中，置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华12小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。

实施例3：泰诺福韦无菌粉

处方：

制备方法：

称取处方量泰诺福韦，甘露醇，以等量递加法混合均匀后，无菌分装于5mL西林瓶中，加塞，压铝盖即得。

实施例4：富马酸泰诺福韦注射液

处方：

制备方法：

称取处方量的焦亚硫酸钠溶解，乙二胺四乙酸二钠钙，加入80％注射用水溶解，加入富马酸泰诺福韦，右旋糖酐60溶解，加入氢氧化钠适量，调节溶液pH值至7.0～8.0，加水至1000mL。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，即得。

Claims (10)

1.一种含有泰诺福韦及其盐的注射用组合物，其特征在于，是以泰诺福韦或其盐或它们的水合物为活性成分，与适宜的药用辅料混合形成的药用组合物，所选剂型包括但不限于水针，冻干粉，无菌粉。

2.权利要求1所述的注射用组合物，其特征在于，所述的泰诺福韦盐为其酸式盐，包括但不限于以下酸根：氨基酸盐(赖氨酸)、水杨酸、次水杨酸、癸酸、棕榈酸、十一烯酸、庚酸、琥珀酸、烟酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、枸橼酸、己酸、柠檬酸、亚硫酸、叶酸、亚叶酸、左亚叶酸、十二烷硫酸、十八碳三烯酸、萘磺酸、苯丙酸、苯乙酸、戊酸、环戊丙酸、月桂酸、泛酸、抗坏血酸、乳酸、糠酸、丙烯酸、特种氨基酸、半琥珀酸、苯丁酸、多烯酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、苯磺酸、丙酸、盐酸、磷酸、马来酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、L-酒石酸。其单位制剂含量为5～15mg/ml。

3.权利要求1所述的注射用组合物，其特征在于，所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂、鳌合剂。

4.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸盐、天冬酰胺、胆酸盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。

5.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸，醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、无水碳酸钠、葡甲胺、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。

6.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠中的一种或几种。

7.权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。

8.权利要求1所述的注射用组合物的制备工艺，包括如下步骤：称取处方量的泰诺福韦或其盐溶解，加入适量的药用载体，加入其余注射用水，加入pH调节剂，调节溶液pH值至7.0～8.0。按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10～120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装并冷冻干燥。

9.权利要求8所述的注射用冻干粉针的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3～6小时，使温度下降至-35～-75℃；第一次升华6～18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2～8小时，温度上升至25～50℃，真空压盖后取出。所得冻干粉针加水重组后pH值为6.5～8.5。

10.权利要求1所述的注射用组合物，主要用于抗病毒治疗。