CN102232923A - 低剂量经注射给药的泰诺福韦组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低剂量的含有泰诺福韦盐的经注射给药的制剂，本发明还涉及泰诺福韦盐的制备方法、经注射给药的制剂的制备方法以及在预防和治疗病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染中的应用。所述的制剂其特征在于是由单剂量泰诺福韦盐以泰诺福韦计为2mg～100mg加辅料制备而成，剂量更低、生物利用度更高、毒性更低。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，涉及一种低剂量的经注射给药的泰诺福韦组合物及其制备方法。
背景技术
泰诺福韦，英文名Tenofovir，分子式C9H14N5O4P，化学名(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，(R)-9-(2-phosphonomethoxypropyL)adenine，简称(R)-PMPA，是Gilead公司研制开发的第一个核苷酸类逆转录酶抑制剂，其结构如下所示：
泰诺福韦属于核苷酸类抗病毒药物，其作用机制与核苷类药物阻断病毒复制的作用机制相似，即通过模拟核酸以阻止病毒DNA的复制，具体为泰诺福韦进入体内后被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物泰诺福韦二磷酸，后者与三磷酸脱氧腺苷酸竞争参与HIV病毒和HBV病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3-羟基而导致DNA延长受阻，引起病毒DNA链合成提前终止，进而阻止病毒DNA的复制。大量临床试验表明，其对HIV和HBV均具有很强的抑制作用。从免疫生物活性上来讲，泰诺福韦在免疫刺激和免疫调节上干扰了病毒DNA的复制，从而达到了抗病毒效果。
泰诺福韦的合成已有许多文献报道：(1)Rosenberg et al.，Collection Czechoslovak Chem.Commun.，1988，53，2753；(2)Holy et al.，Collection Czechoslovak Chem.Commun.，1995，60，1196；(3)Shultze et al.，Tetrahedron Letters，1998，39，1853；(4)Hockováet al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2004，12，3197。
但是在生理pH环境中，分子中直接暴露的磷酸根限制了泰诺福韦对肠道的穿透力，使得其在动物和人体内的生物利用度降低，限制了其对疾病的治疗作用。通过对泰诺福韦上磷酸官能团的修饰，目前已研制出了泰诺福韦酯(Tenofovir Disoproxil)，其结构如下：
本品系泰诺福韦的双酯型前药，其磷酸酯上的电荷得到了屏蔽，增加了药物的脂溶性，提高了对肠道细胞膜的穿透性，其口服生物利用度也得到了相应的增加，是泰诺福韦的临床用药形式。本品的商品化形式为泰诺福韦酯富马酸盐，英文名Tenofovir Disoproxil Fumarate，商品名
泰诺福韦酯富马酸盐的合成已有许多文献报道：(1)US5922695；(2)US5935946；(3)US5977089；(4)CN200510099916.8。
泰诺福韦酯的作用机制为口服后水解为泰诺福韦，从而发挥其抗病毒的作用。但是早期的临床研究发现，大剂量的富马酸烷基酯具有很大的肾毒性(Roodnat et al.，Scheweiz Med.Wochenschr.，1989，119，826；Dalhoff et al.，Dtsch.Med.Wochenschr.，1990，115，1014；StuhLinger et al.，Dtsch.Med.Wochenschr，1990，115，1712)，因此对于肾功能不良的患者服用大剂量的富马酸盐时应谨慎观察其肾功能的变化。泰诺福韦酯的日口服剂量需要150～300mg，这种大剂量的给药方式虽然可提高血药浓度，但在血中未被磷酸化的药物可迅速经肾排泄而出现血尿和肾功能障碍等毒副作用(Wang et al.，World Chin.J.Digestol，2003，11，799)。由于泰诺福韦酯的水溶性很差，目前临床只有口服给药途径，无法满足急性发作时的临床需要，并且其结构中的酯键在体内易于断裂，制剂的溶出度和稳定性较差，口服生物利用度只有25％，而上市的众多抗病毒药物如拉米夫定、恩地卡韦和阿德福韦酯等，水溶性均较差，难以制成注射途径给药的剂型，只有口服给药，因此临床上特别缺乏注射给药途径的抗病毒药物，以满足急重病人的需要。
发明内容
本发明将泰诺福韦与有机或无机酸、碱混合制备相应的药用盐，增加了其溶解性，改善了现有药物的不足，一方面避免了直接使用泰诺福韦而造成的不易于肠道吸收而影响口服生物利用度的缺陷，另一方面也改善了泰诺福韦酯于体内易于水解，水溶性差等缺陷，为制备本品的注射剂型创造了有力的理化性质条件，从而最终提高该药的临床应用效果。此外，本品制备成经注射给药制剂后，其给药剂量较口服给药大大降低，而有效剂量却大大提高，避免了本品生物利用度低、肾毒性大的缺陷。
本发明的目的是提供一种安全且有效的可用于预防和治疗病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒的感染的经注射给药的泰诺福韦药物组合物。
本发明的另一目的是提供一种低剂量、高生物利用度、更低毒性的泰诺福韦药物组合物。
本发明的再一目的是提供制备低剂量、高生物利用度、低毒性的泰诺福韦组合物的制备方法。
本发明经注射给药的泰诺福韦制剂由泰诺福韦或泰诺福韦药用盐加辅料组成，本注射给药制剂日剂量以泰诺福韦计为2.0mg～100mg，这类新药可提供更强的治疗安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有较高的患者依从性。
所述的泰诺福韦药用盐化合物的结构如下所示：
其中，HA是酸，包括无机酸和有机酸，无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸，有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸；M1包括钠盐、钾盐、锂盐或NX4 +(其中X是H或C1～C4烷基)，M2可以为M1或氢。
其中HA优选盐酸、氢溴酸、硫酸或谷氨酸、乳酸、马来酸、草酸、甲磺酸；M1或M2优选钠盐或钾盐。
其中泰诺福韦单钠盐、单锂盐、单钾盐或单铵盐均具有较好的水溶性，而其二锂、二钠、二钾、二铵盐均易吸潮，空气中放置数分钟即潮解，需选用合适的方式干燥及保存。
所述的泰诺福韦药用盐为一种泰诺福韦消旋体的药用盐和泰诺福韦单一构型异构体药用盐，其制备方法具体如下：
(1)当与酸成盐时，以无机酸或有机酸与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦：HA＝1.0∶0.5～4.0，优选摩尔比为0.8∶1.5；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30℃至溶剂回流温度，反应时间为5.0min～48h。
(2)当与碱成单盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦∶碱＝1.0∶0.5～1.0，优选摩尔比为0.8～1.0；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30℃至溶剂回流温度，反应时间为5.0min～48h。
(3)当与碱成二盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦∶碱＝1.0∶1.5～3.0，优选摩尔比为1.8～2.0；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30℃至溶剂回流温度，反应时间为5.0min～48h。
本发明所提供的制剂可以用于预防和治疗人和动物的病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷性病毒感染。所提供的泰诺福韦药用盐可与其他药物制成复方制剂。所提供的制剂也可与其他药物进行联合应用。这些联合的药物将更加安全、有效，同时具有更低的耐药性、更良好的患者依从性。
本发明的经注射给药的制剂主要活性成分为泰诺福韦的药用盐，包括小容量注射剂、大容量灭菌注射剂和冻干无菌粉针剂，其特征在于该药是由单剂量活性泰诺福韦以泰诺福韦计2.00mg～100mg加辅料制备成；辅料包括但不限于注射用溶媒、pH调节剂、抗氧剂、增溶剂、等张调节剂、填充剂、填充支架剂。所述的小容量注射液，是由泰诺福韦的药用盐加辅料制备而成，其溶液浓度为以泰诺福韦计0.1mg/mL～100mg/mL，辅料中pH调节剂0～10％、抗氧剂0～10％、增溶剂0～60％，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比。
所述的大容量灭菌注射液是由泰诺福韦的药用盐加辅料制备而成，其溶液浓度为以泰诺福韦计0.1mg/mL～20mg/mL，辅料中pH调节剂约0～10％、抗氧剂0～10％、等张调节剂约0％～20％、增溶剂0～60％。
所述的冻干无菌粉针剂是由泰诺福韦的药用盐加辅料制备成溶液，分装，冷冻干燥而成，分装前溶液中：溶液浓度以泰诺福韦计为0.1mg/mL～100mg/mL、pH调节剂约0～10％、填充剂0.1～20％、填充支架剂0.1％～20％、抗氧剂0～10％。
不同的经注射给药的制剂的制备方法包括下列步骤：
1、小容量注射剂
本发明注射剂制备工艺为：取泰诺福韦的药用盐和药用辅料，加入注射用水适量加注射用水至刻度，调节pH值至4～9使其溶解，加入0.1～2.0％活性炭，在20～50℃下搅拌10～60min，脱炭、精滤、灌封、灭菌，制成灭菌小容量注射液。
2、大容量注射液
本发明注射剂制备工艺为：取泰诺福韦的药用盐和药用辅料，加入注射用水适量约20％，调节pH值至4～9使其溶解，加注射用水至刻度加入0.1～2.0％活性炭，在20～50℃下搅拌10～60min，脱炭，精滤、灌封、灭菌，制成灭菌大容量注射液。
3、冻干粉针剂
本发明注射剂制备工艺为：取泰诺福韦的药用盐和药用辅料，加入注射用水适量，调节pH值至4～9使其溶解，加水至刻度，加入0.1～2.0％的活性炭，在20～50℃下搅拌10～60分钟，脱炭，采用微孔滤膜法过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得。
用作本发明注射剂的溶媒可以为注射用水和非水溶媒，非水溶媒可分为油性溶媒和水溶性非水溶媒，油性溶媒包括但不限于注射用植物油、油酸乙酯、三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、炭酸乙酯、乳酸乙酯、乙酸丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻异丙醇酯等。水溶性非水溶媒包括但不限于醇类，例如乙醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1600、苯丙醇等；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-(β-羟乙基)乳酰胺、N，N-二乙基乳酰胺、N，N-二乙基-2-吡啶酰胺等；二氧戊环类，例如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3-二氧戊环、5-羟基-1，3-二氧戊环、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇等及亚砜类等。
用作本发明注射剂的辅料有抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、增溶助溶剂、微生物生长抑制剂、pH调节剂、等张调节剂、止痛剂或填充支架剂等。
本发明中注射剂的抗氧剂包括但不限于亚硫酸盐类抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠等；硫代化合物，如硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-硫代山梨醇等；多元酚类，如对苯二酚、对氨基苯酚、8-羟基喹啉等；氨其酸类，如L-半胱氨酸盐酸盐、L-蛋氮酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽等；其他类，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐、琥珀酸、枸橼酸、氢醌、苹果酸、抗坏血酸、抗坏血酸钠、肌醇、α-生育酚、α-醋酸生育酚、木糖醇、D-木糖中的一种或几种等。
本发明注射剂中的金属络合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸、酒石酸等二羧酸化合物。
本发明注射剂中的惰性气体包括但不限于氮、氩及二氧化碳等气体；絮凝剂包括但不限于苯甲醇、苯乙醇等。
本发明注射剂中的微生物生长抑制剂包括但不限于新洁尔灭0.01％、氯苄乙胺0.01％、苯甲醇1.00％、三氯叔丁醇0.50％、氯甲酚0.10％至0.25％、甲酚0.30％、尼泊金甲酯0.18％、尼泊金丙酯0.02％、苯酚0.50％、硝酸或醋酸苯汞0.02％、硫柳汞0.01％、苯乙醇0.25％至0.50％等。
本发明注射剂中的pH调节剂包括无机酸和有机酸，其中无机酸有硫酸、盐酸、磷酸以及磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等根据专业知识可知的其他无机酸；有机酸包括醋酸、乳酸、甲磺酸、枸椽酸或马来酸、以及根据专业知识可知的其他有机酸。
本发明注射剂中的pH调节剂还可以包括各类无机碱和有机碱，其中无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾以及根据专业知识可知的其他无机碱，有机碱包括三乙醇胺以及根据专业知识可知的其他有机碱，优选氢氧化钠。
本发明注射剂中的等张调节剂，包括但不限于5.0％葡萄糖溶液和0.9％氯化钠溶液。
本发明注射剂中的填充剂或填充支架剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、磷酸二氢钠、氯化钠、磷酸氢二钠、半胱氨酸、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、右旋糖酐或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
本发明注射剂中的止痛剂包括但不限于苯甲醇1.00％、三氯叔丁醇0.25％至0.50％，盐酸普鲁卡因0.50％至2.00％，利多卡因0.50％至1.00％，乌拉坦6.25％等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明合成了一系列新型的泰诺福韦药用盐(I，II，III，IV，V，VI，VII和VIII)，其制备方法简单，重现性好，如表1所示。
表1：部分泰诺福韦药用盐化合物
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤单钠盐(I)的制备
实施例1：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴入含28.5％甲醇钠的甲醇溶液1.90g(10.0mmol)，反应液逐渐澄清，过滤除去机械杂质，滤液升温至回流，搅拌下逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，趁热过滤，甲醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.03g，收率65.7％。
实施例2：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴入含28.5％甲醇钠的甲醇溶液1.90g(10.0mmol)，反应液逐渐澄清，过滤除去机械杂质，滤液加入乙二醇二甲醚15mL，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，乙二醇二甲醚(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.27g，收率73.5％。
实施例3：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴入含28.5％甲醇钠的甲醇溶液1.90g(10.0mmol)，反应液逐渐澄清，过滤除去机械杂质，滤液加入异丙醇15mL，反应液变为半透明胶体，升温至回流，胶体消失同时析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，异丙醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.48g，收率80.3％。
实施例4：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴入含28.5％甲醇钠的甲醇溶液1.90g(10.0mmol)，反应液逐渐澄清，过滤除去机械杂质，滤液加入四氢呋喃20mL，反应液变为半透明胶体，升温至回流，胶体消失同时析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，四氢呋喃(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.69g，收率87.0％。
实施例5：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇25mL中，缓慢滴入含28.5％甲醇钠的甲醇溶液1.90g(10.0mmol)，反应液逐渐澄清，过滤除去机械杂质，滤液加入乙酸乙酯25mL，反应液变为半透明胶体，升温至回流，胶体消失同时析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉术状固体2.88g，收率93.2％。
实施例6：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水乙醇35mL中，缓慢滴入含28.5％甲醇钠的甲醇溶液1.90g(10.0mmol)，反应液变半透明胶体，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，无水乙醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.83g，收率91.5％。
实施例7：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于异丙醇30mL中，缓慢滴入含28.5％甲醇钠的甲醇溶液1.90g(10.0mmol)，反应液变半透明胶体，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，异丙醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.45g，收率79.3％。
实施例8：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于蒸馏水30mL中，缓慢滴入2mol/L的氢氧化钠溶液5mL，升温至70℃，反应液逐渐澄清，继续保温搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物分散于热的无水乙醇20mL中，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，无水乙醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.16g，收率69.9％。
实施例9：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于95％的乙醇30mL中，缓慢滴入2mol/L的氢氧化钠溶液5mL，反应液变半透明胶体，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，无水乙醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.68g，收率86.7％。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤二钠盐(II)的制备
实施例10：
室温搅拌下，将含量为28.5％甲醇钠的甲醇溶液3.80g(20.0mmol)溶于异丙醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，异丙醇(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.50g，收率75.8％。
实施例11：
室温搅拌下，向含量为28.5％甲醇钠的甲醇溶液3.80g(20.0mmol)溶于甲醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液，升温至回流，加入乙酸乙酯20mL，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.97g，收率65.7％。
实施例12：
室温搅拌下，向含量为28.5％甲醇钠的甲醇溶液3.80g(20.0mmol)溶于无水乙醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液，升温至回流，加入乙酸乙酯25mL，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.81g，收率85.2％。
实施例13：
室温搅拌下，向含量为28.5％甲醇钠的甲醇溶液3.80g(20.0mmol)溶于无水甲醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液，升温至回流，加入四氢呋喃15mL，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，四氢呋喃(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.74g，收率83.0％。
实施例14：
室温搅拌下,将含量为28.5％甲醇钠的甲醇溶液3.80g(20.0mmol)溶于无水乙醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液，升温至回流，加入四氢呋喃25mL，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，四氢呋喃(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.66g，收率80.6％。
实施例15：
室温搅拌下，将含量为28.5％甲醇钠的甲醇溶液3.80g(20.0mmol)溶于无水甲醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液，升温至回流，加入乙二醇二甲醚20mL，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，乙二醇二甲醚(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.46g，收率74.5％。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤单钾盐(III)的制备
实施例16：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴加叔丁醇钾1.12g(10.0mmol)的无水甲醇溶液，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，无水甲醇(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.62g，收率80.6％。
实施例17：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水乙醇30mL中，缓慢滴加叔丁醇钾1.12g(10.0mmol)的无水乙醇溶液，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，无水乙醇(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.73g，收率84.0％。
实施例18：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于异丙醇30mL中，缓慢滴加叔丁醇钾1.12g(10.0mmol)的异丙醇溶液，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，异丙醇(5mL×2)洗涤滤饼，真空于燥得白色粉末状固体2.80g，收率86.2％。
实施例19：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴加叔丁醇钾1.12g(10.0mmol)的甲醇溶液，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入四氢呋喃15mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，四氢呋喃(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.91g，收率89.5％。
实施例20：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴加叔丁醇钾1.12g(10.0mmol)的无水甲醇溶液，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入乙二醇二甲醚20mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，乙二醇二甲醚(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.83g，收率87.1％。
实施例21：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于无水甲醇30mL中，缓慢滴加叔丁醇钾1.12g(10.0mmol)的甲醇溶液，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入乙酸乙酯20mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.74g，收率84.3％。
实施例22：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于蒸馏水30mL中，缓慢滴入1mol/L的氢氧化钾溶液10mL，升温至75℃，反应液逐渐澄清，继续保温搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物分散于热的无水乙醇20mL中，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，无水乙醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.33g，收率71.7％。
实施例23：
室温搅拌下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于90％的甲醇30mL中，缓慢滴入2mol/L的氢氧化钠溶液5mL，反应液变半透明胶体，升温至回流，反应液逐渐澄清，继续保温搅拌30分钟，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物分散于热的无水甲醇25mL中，升温至回流，搅拌逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，过滤，无水甲醇(5mL×2)洗涤滤饼，干燥得白色粉末状固体2.39g，收率73.5％。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤二钾盐(IV)的制备
实施例24：
室温搅拌下，将叔丁醇钾2.24g(20.0mmol)溶于无水甲醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入异丙醇25mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，然后降至室温，搅拌析晶2小时，过滤，异丙醇(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.90g，收率79.9％。
实施例25：
室温搅拌下，将叔丁醇钾2.24g(20.0mmol)溶于无水乙醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入四氢呋喃15mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，然后降至室温，搅拌析晶2小时，过滤，四氢呋喃(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.50g，收率68.9％。
实施例26：
室温搅拌下，将叔丁醇钾2.24g(20.0mmol)溶于无水甲醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入四氢呋喃15mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，然后降至室温，搅拌析晶2小时，过滤，四氢呋喃(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.64g，收率72.7％。
实施例27：
室温搅拌下，将叔丁醇钾2.24g(20.0mmol)溶于无水甲醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入乙酸乙酯20mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，然后降至室温，搅拌析晶2小时，过滤，乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.73g，收率75.2％。
实施例28：
室温搅拌下，将叔丁醇钾2.24g(20.0mmol)溶于无水乙醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入乙酸乙酯15mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，然后降至室温，搅拌析晶2小时，过滤，乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得白色粉末状固体2.65g，收率73.0％。
实施例29：
室温搅拌下，将叔丁醇钾2.24g(20.0mmol)溶于甲醇30mL中，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清，过滤除去机械杂质，滤液中加入乙二醇二甲醚15mL，升温至回流，逐渐析出固体，继续保温搅拌30分钟，然后降至室温，搅拌析晶2小时，过滤，乙二醇二甲醚(5mL×2)洗涤滤饼，真空干燥得2.69g，收率74.1％。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤盐酸盐(V)的制备
实施例30：
室温下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于甲醇30mL中，搅拌下向反应液中缓慢滴加浓度为2.37mol/L的氯化氢甲醇溶液5.9mL，白色固体逐渐消失，反应液澄清。加热回流0.5小时，过滤除去机械杂质，滤液在搅拌下加入乙酸乙酯15mL，析出少量固体，室温下继续搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯(5mL×2)洗涤滤饼。干燥，得白色粉末状固体3.12g，收率96.6％。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤氢溴酸盐(VI)的制备
实施例31：
室温下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于甲醇30mL中，搅拌下向反应液中缓慢滴加浓度为1.5mol/L的溴化氢甲醇溶液10.0mL，白色固体逐渐消失，反应液澄清。加热回流0.5小时，过滤除去机械杂质，滤液在搅拌下加入乙二醇二甲醚20mL，析出少量固体，室温下继续搅拌1小时，过滤，乙二醇二甲醚(5mL×2)洗涤滤饼。干燥，得白色粉末状固体3.52g，收率95.8％。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤甲磺酸盐(VII)的制备
实施例32：
室温下，将泰诺福韦2.87g(10.0mmol)分散于甲醇30mL中，搅拌下向反应液中缓慢滴加浓度为甲磺酸的甲醇溶液，白色固体逐渐消失，反应液澄清。加热回流0.5小时，过滤除去机械杂质，滤液在搅拌下加入四氢呋喃15mL，析出少量固体，室温下继续搅拌1小时，过滤，四氢呋喃(5mL×2)洗涤滤饼。干燥，得白色粉末状固体3.66g，收率95.5％。
(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤二铵盐(VIII)的制备
实施例33：
室温下，将2.0mol/L的甲醇氨溶液15mL 用无水甲醇30mL稀释，分批次加入泰诺福韦2.87g(10.0mmol)，反应液澄清。加热回流0.5小时，过滤除去机械杂质，滤液在搅拌下加入异丙醇15mL，析出固体，室温下继续搅拌1小时，过滤，异丙醇(5mL×2)洗涤滤饼。干燥，得白色粉末状固体2.85g，收率88.7％。
实施例34：
泰诺福韦盐酸盐(按照实施例30方法制备得到) 9.0g
10％氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：取按照实施例30方法制备得到的泰诺福韦盐酸盐9.0g，加入注射用水约200ml，使溶解，加10％氢氧化钠溶液适量调节pH值至7.0，加注射用水至刻度，混混，加入0.5％活性炭，在40℃下搅拌20min，脱炭、精滤、灌封于5.0mL的坡璃安瓿中、灭菌，制成灭菌小容量注射液。
实施例35：
泰诺福韦单钠盐(按照实施例1方法制备得到) 8.66g
10％氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：取(按照实施例1方法制备得到)的泰诺福韦钠盐8.66g，加入注射用水约200ml，使溶解，加10％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加注射用水至刻度，混匀，加入0.5％活性炭，在40℃下搅拌20min，脱炭、精滤、灌封于5.0mL的玻璃安瓿中、灭菌，制成灭菌小容量注射液。
实施例36：
泰诺福韦盐酸盐(按照实施例30方法制备得到) 9.0g
甘露醇 100g
10％氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：取按实施例30方法制备的泰诺福韦盐酸盐9.0g和甘露醇100g，加入注射用水适量使溶解，10％氢氧化钠适量调节pH值至7.0，加水至刻度，加入0.5％的活性炭，在40℃下搅拌20min，脱炭，采用微孔滤膜法过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得本品的冻干粉针剂。
实施例37：
泰诺福韦单钠盐(按照实施例1方法制备得到) 8.66g
甘露醇 100g
10％氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：取按实施例1方法制备的泰诺福韦单钠盐8.66g和甘露醇100g，加入注射用水适量使溶解，10％氢氧化钠适量调节pH值至7.0，加水至刻度，加入0.5％的活性炭，在40℃下搅拌20min，脱炭，采用微孔滤膜法过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得本品的冻干粉针剂。
实施例38：
泰诺福韦盐酸盐(按照实施例30方法制备得到) 9.0g
氯化钠 9.0g
葡萄糖 45g
10％氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：取按照实施例30方法制备的泰诺福韦盐酸盐9.0g、氯化钠9.0g及葡萄糖45g，加入注射用水适量约20％使溶解，10％氢氧化钠调节pH值至7.0，加水至刻度，混匀加入0.5％活性炭，在40℃下搅拌20min，脱炭，精滤、灌封、灭菌，制成灭菌大容量注射液。
实施例39：
泰诺福韦单钠盐(按照实施例1方法制备得到) 8.66g
氯化钠 9.00g
葡萄糖 45.0g
10％氢氧化钠 适量
注射用水 加至1000mL
制备方法：取按照实施例1方法制备得到的泰诺福韦单钠盐8.66g、氯化钠9.00g及葡萄糖45.0g，加入注射用水适量约20％使溶解，10％氢氧化钠调节pH值至7.0，加入0.5％活性炭，在40℃下搅拌20min，脱炭，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌，制成灭菌大容量注射液(其它同上)。
对于本发明所述注射剂质量稳定性，通过以下方法考察和评价：
实施例43：
有关物质检测：
有关物质主要是生产过程中带入的起始原料、中间体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。其含量反应药物纯度。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱；以乙腈～0.01mol/L四丁基硫酸氰胺为流动相，检测波长为210nm，柱温为室温，流速为0.6mL/min。
测定法：参照化学药物杂质研究指导原则及《中国药典》2005年版二部中同类品种的质量标准，将本品的限度定为：总杂质量不得过2.0％，单个杂质量不得过0.5％。
含量测定：
参照《中国药典》2005年版二部中同类品种的质量标准，采用高效液相色谱法测定样品含量。泰诺福韦应为标示量的90.0～110.0％。
检测结果见表2：
表2：泰诺福韦实施例样品检测结果表
通过表2的结果表明，本发明注射剂质量稳定，且其质量标准可控。
实施例44：泰诺福韦钠注射液对鸭乙型肝炎模型的治疗效果
实验动物：1日龄麻鸭100只，雄性，购回后饲养于实验动物中心鸭房，适应性喂养2天后开始采血。
药物：受试药物泰诺福韦钠为无色透明注射液，由实施例35方法制得，对照品为泰诺福韦酯。
主要试剂：缺口翻译平移试剂盒，购自美国Promega Co.公司；α-32P-dCTP购自北京市亚辉生物医学工程公司；NC膜，购自Amersham公司；SephadexG-50，购自Pharmacia公司；96孔杂交点样器，美国Bio-rad公司产品。
方法：1日龄麻鸭购回后适应性喂养2天，于4日龄胫静脉取血，离心，收集血清，斑点杂交法检测DHBVDNA，第十三天出结果，筛选出先天自然感染鸭。将DHBV DNA阳性鸭随机分为5组：病毒对照1组，高剂量口服对照1组，低剂量注射液实验组3组，每组8只。
给药方法：
1.病毒对照组，用生理盐水每天按60mg/kg剂量注射给药。
2.泰诺福韦酯高剂量口服对照组每天按60mg/kg剂量口服给药。
3.泰诺福韦钠注射液大剂量组每天按20mg/kg剂量注射给药。
4.泰诺福韦钠注射液中剂量组每天按10mg/kg剂量注射给药。
5.泰诺福韦钠注射液小剂量组每天按5mg/kg剂量注射给药。
开始给药时鸭体重约120g/只。每天称重一次，按体重调整给药量，连续给药10天。血样采集为13日龄用药前(T0)、用药第5天(T5)、用药第10天(T10)及停药后第3天(P3)，自鸭胫静脉取血，分离血清，-70℃冻存待检。结果见下表3：
表3
通过表3可以得出以下结论：生理盐水组用药后DHBA DNA水平无明显变化；口服泰诺福韦钠高剂量组在给药后第5天，鸭血清DHBV DNA水平开始下降，第10天继续下降，与T0值比较，差异比较显著。大、中剂量泰诺福韦钠注射给药后第5天、第10天鸭血清DHBV DNA水平明显下降，与给药前自身比较，差异非常显著，停药后3天，血清DHBV DNA水平继续降低；而小剂量量泰诺福韦钠注射给药后第5天、第10天，鸭血清DHBV DNA水平下降，但停药后有所回升。
结果显示：泰诺福韦钠注射液有明显抑制肝内DHBV DNA复制的作用，并且在10mg/kg、20mg/kg剂量下未出现停药后的反弹。
Claims (9)
1.一种低剂量泰诺福韦药用盐的注射制剂，其特征在于所述制剂是由单剂量泰诺福韦盐以泰诺福韦计为2mg～100mg加辅料制备而成。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的制剂为一种安全且有效的可用于预防和治疗病毒性乙型肝炎或人类免疫缺陷病毒感染的药物组合物
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的泰诺福韦药用盐结构如下：
其中，HA是酸，包括无机酸和有机酸，无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或硝酸，有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸；M1包括钠盐、钾盐、锂盐或NX4 +(其中X是H或C1～C4烷基)，M2可以为M1或氢；HA优选盐酸、氢溴酸、硫酸或谷氨酸、乳酸、马来酸、草酸、甲磺酸；M1或M2优选钠盐或钾盐；
4.如权利要求3所述的制剂，其中泰诺福韦药用盐制备方法如下：
(1)当与酸成盐时，以无机酸或有机酸与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦∶HA＝1.0∶0.5～4.0，优选摩尔比为0.8∶1.5；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30℃至溶剂回流温度，反应时间为5.0min～48h。
(2)当与碱成单盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦∶碱＝1.0∶0.5～1.0，优选摩尔比为0.8～1.0；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30℃至溶剂回流温度，反应时间为5.0min～48h。
(3)当与碱成二盐时，以无机碱或有机碱与泰诺福韦于溶剂中成盐来制备相应的泰诺福韦盐。其投料摩尔比为泰诺福韦∶碱＝1.0∶1.5～3.0，优选摩尔比为1.8～2.0；溶剂可为水、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙腈或丙腈，或上述溶剂所组成的混和溶剂，优选溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈的一种或几种；反应温度为-30℃至溶剂回流温度，反应时间为5.0min～48h。
5.如权利要求3所述的制剂，其中泰诺福韦药用盐包括消旋体或单一构型异构体。
6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的制剂包括小容量注射液、大容量灭菌注射液、冻干无菌粉针剂，辅料包括但不限于注射用溶媒，pH调节剂、抗氧剂、增溶剂、等张调节剂、填充剂、填充支架剂。
7.根据权利要求6所述的制剂其特征在于所述的小容量注射液中泰诺福韦药用盐溶液浓度以泰诺福韦计为0.1mg/mL～100mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比为pH调节剂0～10％、抗氧剂0～10％、增溶剂0～60％。
8.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述大容量灭菌注射液中泰诺福韦药用盐溶液浓度以泰诺福韦计为0.1mg/mL～20mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比是pH调节剂约0～10％、抗氧剂0～10％、等张调节剂约0％～20％、增溶剂0～60％。
9.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于所述冻干无菌粉针剂是由泰诺福韦药用盐加辅料制备成溶液，分装，冷冻干燥而成，分装前溶液中：主药泰诺福韦药用盐浓度以泰诺福韦计为0.1mg/mL～100mg/mL，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比，辅料中各组分质量百分比为pH调节剂约0～10％、填充剂0.1～20％、填充支架剂0.1％～20％、抗氧剂0～10％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111109 |