CN101972474A - 冻干带状疱疹减毒活疫苗及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种冻干带状疱疹减毒活疫苗及制备方法,属于生物技术领域,该疫苗用于预防老年人带状疱疹。包括Oka株水痘-带状疱疹病毒在2BS人二倍体细胞中的扩增传代、疫苗液收获及冻干。其特征在于利用细胞工厂制备冻干带状疱疹减毒活疫苗,适于规模化生产;采用的保护剂为海藻糖-右旋糖酐保护剂,成品2-8℃、18个月保存稳定性试验结果显示滴度稳定;制备的疫苗滴度不低于4.5LgPFU/ml。
Description
技术领域
本发明提供了一种冻干带状疱疹减毒活疫苗,同时还提供了该疫苗的制备方法,属于疫苗生产制备工艺技术领域。
背景技术
带状疱疹(herpes zoster ,HZ)是由水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus ,VZV)引起的一种感染性皮肤病,中医称为"缠腰火龙",俗称"蜘蛛疮"。初次感染表现为水痘,常见于儿童。VZV可再度活动,生长繁殖,沿周围神经而波及皮肤,出现皮疹,即带状疱疹。本病具有自限性,以中老年多见。患带状疱疹后患者一般可获得对该病毒的终生免疫,但有0.5%的患者还可重患带状疱疹。VZV属疱疹病毒科α病毒亚科成员,人类是其唯一宿主。
近年来,带状疱疹的发病率明显增高,并且多易发生于老年人。好发部位为肋间神经及三叉神经可支配的皮肤区域。疼痛可发生在皮疹出现前,表现为感觉过敏,轻触诱发疼痛。皮肤水疱和疼痛一般2到3周后会自行缓解,有时可持续数月或数年之久。 带状疱疹病毒DNA在90%的成年人体内有表达,有的报道甚至高达95.8%。这些病毒多为早期患水痘时潜伏下的病毒,也有儿时接种水痘疫苗时所获得。还有个别母婴纵向传播的报道。人一生发生带状疱疹的可能约为10%-20%。带状疱疹的发病率随着年龄的增加及免疫抑制药物的应用日益增多。
1974年日本大阪大学微生物研究所的Takahashi建立了Oka株水痘-带状疱疹病毒毒株,临床试验证明能产生良好的免疫效果和持久的免疫应答。
发明内容
本发明为一种冻干带状疱疹减毒活疫苗,用于老年人预防带状疱疹。
本发明还提供了冻干带状疱疹减毒活疫苗的制备方法。
本发明提供的冻干带状疱疹减毒活疫苗,其特征为以Oka株水痘-带状疱疹病毒制备的减毒活疫苗,制备的疫苗滴度不低于4.5LgPFU/ml。
本发明提供的冻干带状疱疹减毒活疫苗的制备方法,其特征为5%CO2条件下以细胞工厂为培养容器,制备高滴度的冻干带状疱疹减毒活疫苗,适于规模化生产;病变的初始阶段去除牛血清白蛋白更有利于病毒繁殖;采用的保护剂为海藻糖-右旋糖酐保护剂,成品2-8℃、18个月保存稳定性试验结果显示滴度稳定。
本发明的技术解决方案如下
包括Oka株水痘-带状疱疹病毒在2BS人二倍体细胞中的传代扩增、疫苗液的收获及冻干,其特征在于利用细胞工厂制备冻干带状疱疹减毒活疫苗,适于规模化生产;采用的保护剂为海藻糖-右旋糖酐保护剂,成品2-8℃、18个月保存稳定性试验结果显示滴度稳定;制备的疫苗滴度不低于4.5LgPFU/ml。
具体生产工艺包括以下步骤:
(1)以Oka株水痘-带状疱疹病毒为毒种,以2BS人二倍体细胞为细胞基质,5%CO2条件下以细胞工厂为培养容器;
(2)在步骤(1)的条件下,以pH7.2-7.6、含10%-15%(ml/ml)小牛血清的MEM生长液对2BS人二倍体细胞进行传代,细胞传代比例为1:2-1:4,37℃培养3-5天;
(3)待步骤(2)中所述2BS人二倍体细胞长成均匀、致密的单层细胞后,以3/100—8/100的感染复数加入Oka株水痘-带状疱疹病毒感染细胞,加入pH7.2-7.6、含2%(ml/ml)小牛血清的MEM维持液,置35℃培养;
(4)当步骤(3)中所述2BS人二倍体细胞出现2%—10%的病变时,弃去细胞工厂内液体,以相当于维持液3倍的阿氏液或PBS液清洗细胞表面,充分振摇后排空洗液,加入pH7.2-7.6、含0.1%(g/ml)人血白蛋白的MEM维持液,置35℃继续培养;
(5)当步骤(4)中所述2BS人二倍体细胞出现75%以上的病变时,以阿氏液或PBS液清洗细胞表面,排空洗液,加入0.0625%(g/ml)的胰蛋白酶消化液,40ml/层,待细胞呈疏松状,加入MEM液,振摇至细胞脱落,收集至离心杯中;
(6)将步骤(5)中所述细胞于2-8℃、1000rpm离心15分钟,离心后弃上清液,加入疫苗液重悬沉淀,为疫苗原液。取疫苗原液做无菌试验,无菌检查合格后的原液合并,以高压细胞破碎仪破碎细胞(1.5MPa),经澄清过滤后即为半成品。其中疫苗液的成分为海藻糖4-9%(g/ml)、右旋糖酐0.4-0.8%(g/ml)、谷氨酸钠1%(g/ml)、尿素0.3%(g/ml)、精氨酸0.3%(g/ml)、人血白蛋白0.5-1.5%(g/ml)的199培养基;
(7)将步骤(6)中所述半成品冰浴条件下,分装冻干。
本发明的优点在于:
制备工艺是在5%CO2条件下以细胞工厂为培养容器,可使单位面积的细胞产量达到5-6×106个/ml,冻干苗滴度稳定地高于4.5LgPFU/ml,适于规模化生产。5% CO2条件下使用细胞工厂培养细胞密度可达5-6×106个/ml,较普通静置培养细胞密度多一个数量级,从而有效地增加病毒产量,使冻干苗的滴度能稳定地高于4.5lgPFU/ml。
3/100—8/100的感染复数为Oka株水痘-带状疱疹病毒对2BS细胞的最佳感染比例。
冻干带状疱疹减毒活疫苗在制备过程中当病变达2%—10%时清洗细胞去除牛血清白蛋白,因为此时病变程度较轻细胞状态相对比较好,因此喷洗可有效地保护细胞和病毒不被洗液喷洗破坏、流走,更有利于病毒的繁殖。用浓度为0.1%的人血白蛋白替代维持液中的牛血清,可有效的维持病毒的繁殖,进而保证牛血清白蛋白残留量合格。
将细胞由细胞工厂消化下来使用0.0625%(g/ml)胰蛋白酶消化液,胰酶浓度低可有效地保护细胞不被胰酶破坏,保持病毒活力。
本发明制备方法采用的保护剂为海藻糖-右旋糖酐保护剂,成品2-8℃、18个月保存,稳定性试验结果显示滴度稳定。制备的疫苗滴度可稳定地高于4.5lgPFU/ml,相对“蔗糖-明胶保护剂”,可有效降低副反应。也可避免因明胶提炼自猪而引起的宗教信仰问题。
具体实施方式
通过以下实施例进一步描述本发明,并不以任何方式限制本发明,在不背离本发明的技术解决方案的前提下,对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或者改变都将落入本发明的权利要求范围内。
实施例1
1.2BS细胞按1:2的比例传代,MEM生长液的PH为7.2、牛血清含量为10%(ml/ml),37℃培养3天,待细胞长成均匀、致密的单层。
2.按3/100的感染复数以Oka株水痘-带状疱疹病毒感染步骤1中所述2BS细胞,所用维持液的PH为7.2、牛血清含量为2%(ml/ml),35℃培养。
3. 当步骤2中所述细胞出现2%的病变时弃去细胞工厂内液体,以相当于维持液3倍的阿氏液或PBS液清洗细胞表面,充分振摇后排空洗液,加入pH7.2、含0.1%(g/ml)人血白蛋白的MEM维持液,置35℃继续培养。
4. 当步骤3中所述细胞出现75%以上的病变时,弃去细胞工厂内液体,以阿氏液或PBS液清洗细胞表面,排空洗液,加入0.0625%(g/ml)胰蛋白酶消化液,40ml/层,待细胞呈疏松状,加入MEM液,振摇至细胞脱落,收集至离心杯中;
5.将步骤4中所述细胞于2-8℃,1000rpm离心15分钟,离心后弃上清液,加入疫苗液重悬沉淀,取疫苗原液做无菌试验,无菌检查合格后的原液合并,以高压细胞破碎仪破碎细胞(1.5MPa),经澄清过滤后即为半成品,其中疫苗液的成分为含海藻糖4%(g/ml)、右旋糖酐0.4%(g/ml)、谷氨酸钠1%(g/ml)、尿素0.3%(g/ml)、精氨酸0.3%(g/ml)、人血白蛋白0.5%(g/ml)的199培养基;
6.将步骤5中所述半成品冰浴条件下,分装冻干。
实施例2
1.2BS细胞按1:3的比例传代,MEM生长液的PH为7.4、牛血清含量为12%(ml/ml),37℃培养4天,以两层细胞工厂作为对照观察细胞形态,待细胞长成均匀、致密的单层。
2.按5/100的感染复数以Oka株水痘-带状疱疹病毒感染步骤1中所述2BS细胞,所用维持液的PH为7.4、牛血清含量为2%(ml/ml),35℃培养。
3.当步骤2中所述细胞出现6%的病变时,弃去细胞工厂内液体,以相当于维持液3倍的阿氏液或PBS液清洗细胞表面,充分振摇后排空洗液,加入pH7.4、含0.1%(g/ml)人血白蛋白的MEM维持液,置35℃继续培养。
4.当步骤3中所述细胞出现75%以上的病变时,弃去细胞工厂内液体,以阿氏液或PBS液清洗细胞表面,排空洗液,加入0.0625%胰蛋白酶消化液,40ml/层,待细胞呈疏松状,加入MEM液,振摇至细胞脱落,收集至离心杯中。
5.将步骤4中所述细胞于2-8℃,1000rpm离心15分钟,离心后弃上清液,加入疫苗液重悬沉淀,取疫苗原液做无菌试验,无菌检查合格后的原液合并,以高压细胞破碎仪破碎细胞(1.5MPa),经澄清过滤后即为半成品,其中疫苗液的成分为含海藻糖6%(g/ml)、右旋糖酐0.6%(g/ml)、谷氨酸钠1%(g/ml)、尿素0.3%(g/ml)、精氨酸0.3%(g/ml)、人血白蛋白1%(g/ml)的199培养基;
6.步骤5中所述半成品冰浴条件下,分装冻干。
实施例3
1.2BS细胞按1:4的比例传代,MEM生长液的PH为7.6、牛血清含量为15%(ml/ml),37℃培养5天,以两层细胞工厂作为对照观察细胞形态,待细胞长成均匀、致密的单层。
2.按8/100的感染复数以Oka株水痘-带状疱疹病毒感染步骤1中所述2BS细胞,所用维持液的PH为7.6、牛血清含量为2%(ml/ml),35℃培养。
3.当步骤2中所述细胞出现10%的病变时,弃去细胞工厂内液体,以相当于维持液3倍的阿氏液或PBS液清洗细胞表面,充分振摇后排空洗液,加入pH7.6、含0.1%(g/ml)人血白蛋白的MEM维持液,置35℃继续培养。
4. 当步骤3中所述当细胞出现75%以上的病变时,弃去细胞工厂内液体,以阿氏液或PBS液清洗细胞表面,排空洗液,加入0.0625%胰蛋白酶消化液,40ml/层,待细胞呈疏松状,加入199液,振摇至细胞脱落,收集至离心杯中;
5.将步骤4中所述细胞于2-8℃,1000rpm离心15分钟,离心后弃上清液,加入疫苗液重悬沉淀,取疫苗原液做无菌试验,无菌检查合格后的原液合并,以高压细胞破碎仪破碎细胞(1.5MPa),经澄清过滤后即为半成品,其中疫苗液的成分为含海藻糖9%(g/ml)、右旋糖酐0.8%(g/ml)、谷氨酸钠1%(g/ml)、尿素0.3%(g/ml)、精氨酸0.3%(g/ml)、人血白蛋白1.5%(g/ml)的199培养基;
6.步骤5中所述半成品冰浴条件下,分装冻干。
试验例1
对实施例1-3生产的冻干带状疱疹减毒活疫苗进行检定,病毒滴定采用噬斑法;无菌检查、异常毒性试验、外观、水分检定方法及标准见中华人民共和国药典三部;鉴别试验采用中和法;牛血清白蛋白残留使用牛血清白蛋白检测试剂盒,标准见中华人民共和国药典三部;热稳定性试验为37℃放置一周,之后采用噬斑法测定病毒滴度。各项检定结果见下表:
试验例2
冻干带状疱疹减毒活疫苗2-8℃保存稳定性检定,将疫苗于2-8℃放置,以噬斑法定期检测滴度,结果见下表:
试验例3
以冻干带状疱疹减毒活疫苗免疫豚鼠,检测抗体水平及阳转率。以滴度分别为40000PFU/ml、100000PFU/ml、200000PFU/ml的冻干带状疱疹减毒活疫苗免疫豚鼠,以免疫荧光抗体法检测抗体,阳转率分别达96%、98%、97%。抗体几何平均滴度分别为32.4、34.3、33.5。
Claims (3)
1.一种冻干带状疱疹减毒活疫苗,其特征在于:以Oka株水痘-带状疱疹病毒制备的减毒活疫苗,制备的疫苗滴度不低于4.5LgPFU/ml。
2.权利要求1所述的疫苗制备方法,其特征在于:5%CO2条件下以细胞工厂为培养容器,制备高滴度的冻干带状疱疹减毒活疫苗,病变的初始阶段去除牛血清白蛋白;采用的保护剂为海藻糖-右旋糖酐保护剂。
3.如权利要求2所述疫苗的制备方法,包括以下步骤:
1)以Oka株水痘-带状疱疹病毒为毒种,以2BS人二倍体细胞为细胞基质,5%CO2条件下以细胞工厂为培养容器;
2)在步骤1)的条件下,以pH7.2-7.6、含10%-15%(ml/ml)小牛血清的MEM生长液对2BS人二倍体细胞进行传代,细胞传代比例为1:2-1:4,37℃培养3-5天;
3)待步骤2)中所述2BS人二倍体细胞长成均匀、致密的单层细胞后,以3/100—8/100的感染复数加入Oka株水痘-带状疱疹病毒感染细胞,加入pH7.2-7.6、含2%(ml/ml)小牛血清的MEM维持液,置35℃培养;
4)当步骤3)中所述2BS人二倍体细胞出现2%—10%的病变时,弃去细胞工厂内液体,以相当于维持液3倍的阿氏液或PBS液清洗细胞表面,充分振摇后排空洗液,加入pH7.2-7.6、含0.1%(g/ml)人血白蛋白的MEM维持液,置35℃继续培养;
5)当步骤4)中所述2BS人二倍体细胞出现75%以上的病变时,以阿氏液或PBS液清洗细胞表面,排空洗液,加入0.0625%(g/ml)的胰蛋白酶消化液,40ml/层,待细胞呈疏松状,加入MEM液,振摇至细胞脱落,收集至离心杯中;
6)将步骤5)中所述细胞于2-8℃、1000rpm离心15分钟,离心后弃上清液,加入疫苗液重悬沉淀,为疫苗原液;取疫苗原液做无菌试验,无菌检查合格后的原液合并,以高压细胞破碎仪破碎细胞(1.5MPa),经澄清过滤后即为半成品;其中疫苗液的成分为海藻糖4-9%(g/ml)、右旋糖酐0.4-0.8%(g/ml)、谷氨酸钠1%(g/ml)、尿素0.3%(g/ml)、精氨酸0.3%(g/ml)、人血白蛋白0.5-1.5%(g/ml)的199培养基;
7)将步骤6)中所述半成品冰浴条件下,分装冻干。
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