CN101966161B - 一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片及其制法以及其在治疗胃食管反流病中的应用，所述雷贝拉唑钠脂质体肠溶片包括雷贝拉唑钠脂质体固体、碱性物质和其它固体制剂常用辅料，其中雷贝拉唑钠脂质体固体包括(按重量份计)雷贝拉唑钠10-20份，二油酰磷脂酰胆碱40-90份，胆固醇15-50份，甘氨胆酸钠8-30份。本发明的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片具有稳定性提高、溶出度增加、解决了遇热变色的问题等优点，用于治疗胃食管反流病时，治愈率更高，总有效率更高，临床优越性更加明显。

Description

一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片

技术领域

本发明涉及一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片及其制法，以及其在治疗胃食管反流病中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

随着人们饮食习惯改变，胃食管反流病(GERD)患者发病率逐年上升。胃食管反流病(GERD)是指胃、十二指肠内容物反流入食管所引起的食管粘膜的炎症、糜烂、溃疡和纤维化等病变。临床表现为胃部烧灼感、胸痛、吞咽困难等症状，部分GERD患者内镜下无食管炎表现。胃食管反流病(GERD)是我国常见的消化系统疾病，流行病学调查结果表明，GERD的发病率为5.77％，其主要诊断依据为临床症状，食管24hPH监测及胃镜检查。质子泵抑制剂(PPI)有强大的抑酸作用，能迅速改善GERD病人的症状，对GERD的诊断和治疗有价值。

雷贝拉唑钠为新型质子泵抑制剂，通过与H⁺、K⁺-ATP酶部分可逆地结合，起到迅速抑制胃酸分泌作用，能有效治愈GERD，且无论在治愈率或缓解相关症状方面疗效与奥美拉唑相当，而明显优于H₂受体拮抗剂，抑酸强度与GERD治愈率有明显相关性。

雷贝拉唑钠是苯并咪唑的衍生物，作为一种新型质子泵抑制剂，本品具有以下特点：第一强烈快速的抑制胃酸分泌，能迅速缓解疼痛并促进病灶愈合；第二由于雷贝拉唑钠同质子泵部分可逆的结合，且该结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离，因此能迅速恢复正常酸分泌；第三药物间相互作用更少，Vanden等认为，雷贝拉唑钠与奥美拉唑相比，其药物间相互作用更少，因此对老年患者，服用雷贝拉唑钠更安全；第四半衰期短，持续时间长。

但是，由于雷贝拉唑钠本身的性质，其遇光、热、酸等容易分解变质，生物利用度较低，比如在酸性环境中不稳定，直接口服则会在胃酸中降解使得生物利用度非常低。因此，本领域存在对雷贝拉唑钠制剂改进的需求，特别地需要能克服上述不足的新的制剂。

发明内容

本发明人经过长期认真地研究，发现采用二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠这三种材料按照特定比例的组合，将其与雷贝拉唑钠按一定比例制备成脂质体，再将该脂质体与碱性物质和其它固体常用辅料制备成固体制剂，可解决雷贝拉唑钠稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的制剂。虽然该脂质体的优良性质的机理还不是特别明确，但是本发明人预期本发明制剂的效果可能是二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠三种材料的共同和/或协同作用的结果。而对于本领域常用的一般性磷脂和胆固醇为膜材料制备的乳化颗粒，稳定性和包封率都不佳，尤其在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，这些缺点更为明显，既不利于贮存，也不利于临床应用。

因此，本发明的目的在于提供一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片剂，先通过活性成分雷贝拉唑钠和二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠的组合制备成脂质体，再和碱性物质及其他辅料混合制成肠溶片，大大增加雷贝拉唑钠的稳定性，解决了遇热变色、药物本身容易降解或分解等缺点，并提高了药物的生物利用度。

本发明提供的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其包括雷贝拉唑钠脂质体脂质体固体、碱性物质和其它固体制剂常用辅料，其中雷贝拉唑钠脂质体固体包括雷贝拉唑钠和二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠，按重量份数计分别为：雷贝拉唑钠10-20份，二油酰磷脂酰胆碱40-90份，胆固醇15-50份，甘氨胆酸钠8-30份。

在本发明中，所述碱性物质选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选为氧化镁。雷贝拉唑钠和碱性物质的重量比为1∶0.1-2，优选为1∶0.3-1。雷贝拉唑钠本身是碱性物质，pH值大约在10左右，而本品中用到的其它固体制剂常用辅料pH值基本都在中性偏酸性的范围内，由于酸碱度环境的不同，原辅料混合在一起时间长了会缓慢发生反应，导致主要活性成分雷贝拉唑钠失效，影响药效，所以本发明中加入碱性物质用于改变整个酸碱度环境，使处于偏碱性状态，保障了雷贝拉唑钠的稳定性，延长了贮存期和药效期。

在本发明中，其中其它固体制剂常用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂、包衣剂或其组合，当使用时，各物质的重量份数分别为稀释剂5-90份，崩解剂3-10份，粘合剂0.1-3份，助流剂或润滑剂0.5-4份，包衣剂10-20份。

进一步地，作为优选，所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种，优选甘露醇；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交联聚维酮；所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选高取代羟丙纤维素；所述助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层包衣材料两部分，隔离层包衣材料选自滑石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸树脂Ⅱ、丙烯酸树脂Ⅲ、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧巴代包衣剂、爱勒易EOQL55包衣剂、山河易彩包衣粉中的一种或多种。

在本发明中，雷贝拉唑钠(rabeprazole sodium)的化学名为2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基砒啶-2-基]甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，分子式为：C₁₆H₂₀N₃O₃SNa，分子量：381.43，结构式为：

雷贝拉唑钠的规格用量为10-20mg，优选为10mg。

本发明还提供了一种制备本发明所述雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的方法，其包括如下步骤：

(1)脂质体的制备：先将二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠加入适量纯化水(水的用量只要能够溶解这几种物质的量即可)中，再加入雷贝拉唑钠混合均匀，于70-90℃的水浴中加热搅拌30-50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5-6次，然后冷冻干燥或喷雾干燥，即可；

(2)肠溶片的制备：将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体固体、稀释剂、崩解剂和碱性物质分别过60-80目筛，然后混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，制粒，50-60℃烘干，整粒，再加入润滑剂混合均匀，压片，分别用隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料包衣，制得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。

在本发明的制备方法的步骤(1)中，采用组织捣碎器剪切搅拌可以为剪切搅拌5次，每次5-10min，转速5000-8000r/min，比如6000r/min；步骤(2)中的制粒和整粒都阿以采用20-30目筛，比如24目筛。

本发明实施的优选方案中，包薄膜衣过程分为两个步骤，即先对素片包隔离衣，增重5％-10％，干燥；再包肠溶衣，增重10％，制得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。

在本发明的制备方法中，所使用的组织捣碎器可以为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为5000-8000r/min，剪切搅拌5-10分钟；所使用得高压乳匀机可以为型号为NS1001L的高压乳匀机，由意大利GEANiro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化5-6次。

冷冻干燥采用本领域的常规冷冻干燥技术即可。以上组织捣碎器和高压乳匀机是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发明。

本发明还提供了一种所述雷贝拉唑钠脂质体肠溶片在制备治疗胃食管反流病药物中的应用。通过和上市的雷贝拉唑钠肠溶片临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片在治疗胃食管反流病治愈率更高，总有效率更高，临床优越性更加明显。

与现有技术相比，本发明提供的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，主要具有如下优点：

(1)活性成分雷贝拉唑钠应用脂质体技术进行处理，提高了稳定性，解决了遇热变色的问题；

(2)同雷贝拉唑钠的上市同类剂型相比，极大地提高了溶出度，疗效更好；

(3)脂质体技术所用的乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。

具体实施方式

本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备

处方：(1000片)

组分                                用量

雷贝拉唑钠                          10g

二油酰磷脂酰胆碱                    40g

胆固醇                              15g

甘氨胆酸钠                          8g

甘露醇                              70g

交联聚维酮                          8g

氧化镁                              7g

高取代羟丙纤维素                    1g

硬脂酸镁                            2g

滑石粉                    6.8g

聚维酮K30                 1.7g

瑞泰ES-H包衣剂            15.8g

制备工艺

(1)将40g二油酰磷脂酰胆碱、15g胆固醇和8g甘氨胆酸钠加入600ml纯化水中，再加入10g雷贝拉唑钠混合均匀，于90℃的水浴中加热搅拌30min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌5次，每次5min，转速8000r/min，得初乳液，再经型号NS1001L高压乳匀机循环乳化5次，然后冷冻干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；

(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、70g甘露醇、8g交联聚维酮、7g氧化镁分别过60目筛，然后混合均匀，加入1％高取代羟丙纤维素水溶液制软材，20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，再加入2g硬脂酸镁混合均匀，压片，0.165g/片，得素片934片，收率93.4％；

(3)配制含20％(w/v)滑石粉的5％(w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素片进行包衣，增重5.3％，干燥；然后再用5％的瑞泰ES-H 80％的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重9.8％，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。

实施例2雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备

处方：(1000片)

组分                            含量

雷贝拉唑钠                      20g

二油酰磷脂酰胆碱                90g

胆固醇                          50g

甘氨胆酸钠                      30g

甘露醇                          80g

交联聚维酮                      10g

氧化镁                          10g

高取代羟丙纤维素                2g

硬脂酸镁                        3g

滑石粉                          18g

聚维酮K30                       4.5g

瑞泰ES-H包衣剂                  30g

制备工艺

(1)将90g二油酰磷脂酰胆碱、50g胆固醇和30g甘氨胆酸钠加入1500ml纯化水中，再加入20g雷贝拉唑钠混合均匀，于70℃的水浴中加热搅拌50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌5次，每次10min，转速5000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化6次，然后喷雾干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；

(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、80g甘露醇、10g交联聚维酮、10g氧化镁分别过80目筛，然后混合均匀，加入1％高取代羟丙纤维素水溶液制软材，30目筛制粒，60℃烘干，24目筛整粒，再加入3g硬脂酸镁混合均匀，压片，0.295g/片，得素片947片，收率94.7％；

(3)配制含20％(w/v)滑石粉的5％(w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素片进行包衣，增重7.6％，干燥；然后再用5％的瑞泰ES-H 80％的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重10.1％，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。

实施例3雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备

处方：(1000片)

组分                          含量

雷贝拉唑钠                    10g

二油酰磷脂酰胆碱              90g

胆固醇                        50g

甘氨胆酸钠                    30g

甘露醇                        45g

乳糖                          30g

低取代羟丙纤维素              15g

氢氧化镁                      8g

聚维酮K30                     5g

硬脂酸镁                      3g

滑石粉                        6g+17.7g

聚维酮K30                     4.4g

爱勒易EOQL55包衣剂            28.6g

制备工艺

(1)将90g二油酰磷脂酰胆碱、50g胆固醇和30g甘氨胆酸钠加入1500ml纯化水中，再加入10g雷贝拉唑钠混合均匀，于80℃的水浴中加热搅拌40min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌5次，每次8min，转速6000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，然后喷雾干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；

(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、45g甘露醇、30g乳糖、15g低取代羟丙纤维素、8g氢氧化镁分别过60目筛，然后混合均匀，加入5％聚维酮K30乙醇溶液制软材，24目筛制粒，55℃烘干，20目筛整粒，再加入3g硬脂酸镁、6g滑石粉混合均匀，压片，0.292g/片，得素片925片，收率92.5％；

(3)配制含20％(w/v)滑石粉(17.7g)的5％(w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素片进行包衣，增重8.1％，干燥；然后再用5％的爱勒易EOQL55包衣剂80％的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重9.8％，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。

实施例4雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备

处方：(1000片)

组分                                     用量

雷贝拉唑钠                               20g

二油酰磷脂酰胆碱                         40g

胆固醇                                   15g

甘氨胆酸钠                               8g

山梨醇                                   60g

交联羧甲基纤维素钠                       6g

碳酸镁                                   15g

羟丙甲纤维素                             1g

硬脂酸镁                                 2g

滑石粉                                   8.8g

聚维酮K30                                2.2g

瑞泰ES-H包衣剂                           14.8g

制备工艺

(1)将40g二油酰磷脂酰胆碱、15g胆固醇和8g甘氨胆酸钠加入600ml纯化水中，再加入20g雷贝拉唑钠混合均匀，于70℃的水浴中加热搅拌50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌5次，每次10min，转速6000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，然后冷冻干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；

(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、60g山梨醇、6g交联羧甲基纤维素钠、15g碳酸镁分别过80目筛，然后混合均匀，加入1％羟丙甲纤维素50％乙醇溶液制软材，30目筛制粒，50℃烘干，20目筛整粒，再加入2g硬脂酸镁混合均匀，压片，0.167g/片，得素片927片，收率92.7％；

(3)配制含20％(w/v)滑石粉的5％(w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素片进行包衣，增重6.6％，干燥；然后再用5％的瑞泰ES-H 80％的乙醇溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重8.9％，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。

实施例5稳定性考察

将本发明实施例1-4制备的样品和上市的雷贝拉唑钠肠溶片(江苏豪森药业有限公司生产，批号20091106)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表1；

表1加速试验结果

由以上结果发现加速6月时，上市制剂性状发生变化，有关物质升高，含量和释放度明显降低；而本发明实施例1-4制备的样品各项检测指标均无明显的变化。说明了本发明在提高稳定性方面的优越性。

实施例6临床试验

1、病例

选取符合GERD临床诊断标准和反流性食管炎的内镜诊断及分级标准的病例87例，其中男50例，女37例，年龄40-70岁，随机分成治疗组44例和对照组43例。

2、治疗方法

治疗组：口服本发明实施例1制备的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，20mg/次，每日1次；

对照组：口服上市的雷贝拉唑钠肠溶片(江苏豪森药业有限公司生产，批号20091106)，20mg/次，每日一次。

连用药2周，两组除上述治疗不同外，其他治疗描施皆相同。

3、疗效判定

治愈：胃部烧灼感、胸痛、吞咽困难、反酸等症状消失，胃镜下食管炎表现消失；

好转：胃部烧灼感、胸痛、吞咽困难、反酸等症状明显改善；

无效：症状没有改善；

复发：6个月后出现症状或及内镜下食管炎表现。

4、统计学方法

计数资料以率(％)表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

5、结果

治疗组治愈30例，好转12例，无效2例，总有效率95.5％；

对照组治愈23例，好转12例，无效8例，总有效率81.4％，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2两组疗效比较【例(％)】

结论：由以上试验结果数据可知，本发明实施例制备的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片和上市的雷贝拉唑钠肠溶片相比，治疗胃食管反流病治愈率更高，总有效率更高，临床优越性更加明显。

Claims (7)

1.一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其特征在于其包括雷贝拉唑钠脂质体固体、碱性物质和其它固体制剂常用辅料，其中雷贝拉唑钠脂质体固体包括雷贝拉唑钠、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠，其它固体制剂常用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、包衣剂，按重量份数计分别为：雷贝拉唑钠10-20份，二油酰磷脂酰胆碱40-90份，胆固醇15-50份，甘氨胆酸钠8-30份，稀释剂5-90份，崩解剂3-10份，粘合剂0.1-3份，助流剂和润滑剂0.5-4份，包衣剂10-20份；其中所述碱性物质选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、磷酸氢二钠中的一种或多种，雷贝拉唑钠和碱性物质的重量比为1∶0.3-1。

2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其中所述碱性物质为氧化镁。

3.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其特征在于所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，所述助流剂和润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，所述包衣剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层包衣材料两部分，隔离层包衣材料选自滑石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧巴代包衣剂、爱勒易EOQL55包衣剂、山河易彩包衣粉中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备方法，其特征在于雷贝拉唑钠脂质体固体的制备步骤包括：先将二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠加入纯化水中，再加入雷贝拉唑钠混合均匀，于70-90℃的水浴中加热搅拌30-50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5-6次，然后冷冻干燥或喷雾干燥，即可。

5.根据权利要求4的所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备方法，其中采用组织捣碎器剪切搅拌为剪切搅拌5次，每次5-10min，转速5000-8000r/min。

6.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备方法，其特征在于肠溶片制备步骤包括：将权利要求4或5中制备得到的雷贝拉唑钠脂质体固体、稀释剂、崩解剂和碱性物质分别过60-80目筛，然后混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，制粒，50-60℃烘干，整粒，再加入润滑剂混合均匀，压片，分别用隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料包衣，制得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的或根据权利要求4-6中任一项的制备方法制备得到的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片在制备治疗胃食管反流病药物中的应用。