CN101939015A - 新型羟基自由基生成法及利用通过该方法生成的羟基自由基的抗病毒材料 - Google Patents

新型羟基自由基生成法及利用通过该方法生成的羟基自由基的抗病毒材料 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种基于羟基自由基的生成及病毒失活的新型科学事实的新羟基自由基的生成方法及具备了该方法的抗病毒材料，其具备可以生成使病毒失活的羟基自由基的金属氧化物粉末和氢氧化物，通过生成的羟基自由基使病毒失活。

Description

新型羟基自由基生成法及利用通过该方法生成的羟基自由基的抗病毒材料
技术领域
本发明涉及一种有效生成羟基自由基的方法及利用通过该方法生成羟基自由基，可靠、明显地使病毒失活的抗病毒材料。
背景技术
羟基自由基用·OH表示，是从氢氧根形成的自由基，是被称为所谓活性氧的一种基团。由于羟基自由基在活性氧中反应能力强，氧化能力强，所以可以与蛋白质、脂质、糖、核酸(DNA、RNA)等反应，尤其能使脂质连锁氧化。
利用这种羟基自由基的性质，对大气中、水中所含的有害的有机物进行净化的方法正在进行多种研究。这里，作为生成羟基自由基的方法，已被公知的有Fenton反应(在酸性条件下使过氧化氢和二价的铁离子反应、生成羟基自由基的反应)；哈伯魏斯反应(Haber-Weiss)反应(三价的铁离子的存在条件下，过氧化氢和超氧阴离子(super oxide anion)反应生成羟基自由基的反应)；向过氧化氢照射紫外线的方法；向水分中照射臭氧(ozone)和紫外线的方法；及在水分多的气体或水中发生电晕(Corona)放电或等离子体(Plasma)放电的方法(特开2001-70946号公报、特开2000-288547号公报)。
然而，上述的羟基自由基的生成方法需要利用过氧化氢或紫外线、臭氧的照射、电晕放电或等离子体放电等方法，需要在有可能对人体有危害的条件下生成羟基自由基，所以期待开发出更安全且简便地生成羟基自由基的方法。
此外，作为羟基自由基的生成方法有，利用载银光催化剂(silver-carrying photocatalyst)的方法(例如特开2004-337562号公报)，利用该方法生成的羟基自由基使病毒、细菌失活。
然而，利用载银光催化剂使病毒失活时需要自然光、荧光灯等某种强度的光照射，因此，有待开发不管有无光照射都能使生成羟基自由基，使病毒、细菌失活的方法。另外，降低成本、处理的简便化、羟基自由基生成率的提高或羟基自由基生成量的控制等方面还待改进。
而且，利用以往公知的其他的病毒失活方法的抗病毒剂，病毒的失活机制尚不清楚，发现失活的概率低，而且将抗病毒剂适用于对象病毒的方法(以下简称为适用方法)也存在多种弊端。即使在失活机制比较清楚的离子方式及气体方式得到的下述(a)及(b)的抗病毒剂中，病毒失活效果也不明显，适用方法的内容及种类上存在制约这一点也是相同的。
(a)已公开了(参照特许第3222471号公报)具有抗病毒活性的第四级氨根(Ammonium)等阳离子基和烃链(例如饱和脂肪酸)的二元系的抗病毒剂。
病毒失活机构通过烃链将疏水性病毒囊膜靠近，通过病毒附近的阳离子基使具有囊膜的病毒(副粘病毒、冠状病毒、痘病毒等)失活，所以失活率低。
另外，具有抗病毒性的应用产品为通过共价键将抗病毒剂固定于布上，其布用于防护产品、医务人员用服装(创伤覆盖物、烧伤覆盖物)及患者医疗用品(缝合线、绷带)等，所以适用方法上有一定局限。
(b)已公开了(参照特许第3547140号公报)作为漂白剂、消毒剂等被广泛使用的二氧化氯气体使真菌、细菌、病毒失活的抗病毒剂。
但是，此时的病毒失活机理为，
1)将混合了亚氯酸根阴离子(亚氯酸盐等)的亲水性物质包含在疏水性粒子内部，使疏水性粒子上附着的水分吸入疏水性粒子内部。
2)通过吸入的水分亚氯酸盐等被加水分解，释放水合氢离子，与疏水性粒子的亚氯酸阴离子反应释放的氧化氯气体使病毒失活，
使病毒失活的概率未知，所以该方法的适用范围小。
这样，以往的抗病毒剂即使在离子方式、气体方式及其他方式下，失活机理的内容也不清楚了、使病毒失活的概率不清楚，所以适用方法上有制约。
而且，以下本发明的详细说明中使用的“适用方法”与在先技术的抗病毒剂的适用方法为相同的含义。
另外，国际公开号WO2005/013695 A1号公报记载了，将白云石(dolomite)煅烧，在煅烧的白云石仍为高温时加水将其一部分水合，通过粉碎或筛选得到大小在0.1μm～60μm范围的粉末(此粉末粒子是凝集了一次粒子的二次粒子，构成此二次粒子的一次粒子大小在1nm～200nm的范围)，具有抗病毒的作用。但是，从羟基自由基的生成这一观点的并未进行研究，病毒失活机理的内容、使病毒失活的概率依然不清楚。
鉴于以上情况，本发明人通过实验详细地进行研究，得到了更安全、简便且有效地生成羟基自由基的方法，并且得到了病毒的失活机理及使病毒具体失活的方法，关于病毒的失活发现了几个科学事实。
发明内容
本发明的课题为，与以往公知的Fenton反应等羟基自由基的生成方法相比，提供更安全、简便且有效地生成羟基自由基的方法。
另外，本发明的另一个课题为，根据羟基自由基有效地使病毒失活的知识，提供具备了可以生成羟基自由基的金属氧化物粉末和氢氧化物的抗病毒材料。
为了解决上述课题，在本发明中，提供以下几种方法：
(1)通过使碱金属、碱土金属、周期表从第4族至第12族的金属或铝组成的群中选择的1种以上的金属氧化物粉末，和碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、氢氧化铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化铝或氢氧化铵中选择的1种以上的氢氧化物接触，从而生成羟基自由基的方法。
(2)(1)中记载的方法中，金属氧化物粉末和氢氧化物，都是包含在煅烧白云石后水合其一部分得到的白云石处理物中的。
(3)(2)中记载的方法中，白云石处理物是将原料白云石在700℃～1300℃的温度下煅烧1～20小时后冷却到常温，对100重量份的白云石接触35～60重量份的水而得到的物质。
(4)(3)中记载的方法中，白云石处理物煅烧时，升温速度5～10℃/分、在温度700℃～1000℃下保持8～12小时，并在此时间歇地运行空气气流。
(5)(1)或(2)中记载的方法中，其特征在于，金属氧化物粉末和氢氧化物的重量比即金属氧化物粉末与氢氧化物的比在0.001～100的范围内。
(6)(1)中记载的方法中，金属氧化物粉末是从氧化镁氧化钙、二氧化锰、二氧化铁、三氧化铁、氧化铜、氧化锌或氧化铝中选择的1种以上的氧化物粉末，氢氧化物是从氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝或氢氧化铵中选择的1种以上的氢氧化物。
另外，本发明还提供抗病毒材料，其具备了：
(7)通过从碱金属、碱土金属、周期表第4族至第12族的金属或铝组成的群中选择的1种以上的金属氧化物粉末，和碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、氢氧化铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化铝或氢氧化铵中选择的1种以上的氢氧化物接触，从而生成羟基自由基的方法。
通过本发明的羟基自由基生成方法，能够不使用过氧化氢、紫外线、电晕放电等有可能对人体有危害的条件，能够安全、简便且有效地生成羟基自由基。
另外，具备本发明的羟基自由基生成方法的抗病毒材料，能够作为如口罩、窗帘、防护服等防止病毒感染的抗病毒材料、用于各种用途中。
具体实施方式
本发明通过使碱金属、碱土金属、周期表从第4族至第12族的金属或铝组成的群中选择的1种以上的金属氧化物粉末，和碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、氢氧化铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化铝或氢氧化铵中选择的1种以上的氢氧化物接触，从而生成羟基自由基、本发明是基于这一新知识而进行。
另外，本发明具备了通过使碱金属、碱土金属、周期表从第4族至第12族的金属或铝组成的群中选择的1种以上的金属氧化物，和碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、氢氧化铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化铝或氢氧化铵中选择的1种以上的氢氧化物的接触，生成羟基自由基的方法的具有抗病毒性的抗病毒材料，对通过羟基自由基使病毒失活，本发明人以新发现的下述(1)～(5)等的科学事实为基础而进行。
(1)羟基自由基单独使病毒失活的效果大的事实。
(2)羟基自由基以外的活性氧，没有单独使病毒失活的效果或即使有效果也很小的事实。
(3)羟基自由基其病毒失活机理能够使有效工作的各种病毒失活的事实。
(4)羟基自由基通过金属氧化物粉末和氢氧化物的组合及反应控制，会增加病毒失活的效果的事实。
(5)在使病毒失活的羟基自由基的生成中，金属氧化物粉末的表面状态会给予影响的事实。
下面，对本发明进行详细说明。
<金属氧化物>
本发明中的碱金属、碱土金属、周期表从第4族至第12族的金属或铝组成的群中选择的1种以上的金属氧化物粉末，在与氢氧化物的反应中可能生成羟基自由基，可采用天然系(代表有矿物中含有的金属氧化物)或合成系的任一种，或只采用一种或采用多种。从羟基自由基生成的效率观点出发，金属氧化物粉末最好是选择作为原料的金属氧化物为比表面积较宽的粉末、特别是多孔性的粉末。
天然系金属氧化物粉末，有时会通过矿物(例如包含盐或复盐(Double salt)等的矿物)的化学处理或物理处理等生成。矿物来源的金属氧化物，在与氢氧化物的反应中、需要成为可能生成羟基自由基的金属氧化物粉末(参照后述实施例)。
在上述的金属氧化物中，从与氢氧化物反应的容易性出发，例如氧化镁、氧化钙、氧化铜、氧化锌、氧化银及氧化铝等较好。特别金属氧化物包含作为碱性金属氧化物的氧化镁或氧化钙时，很容易发现羟基自由基的生成及通过生成的羟基自由基使病毒失活。
即使金属氧化物存在于矿物中时，也可以通过矿物的破碎或化学处理或物理处理或粉末化等，给反应提供作为矿物起源的金属氧化物粉末或含有金属氧化物的矿物粉末(以下指有矿物起源的金属氧化物粉末等)。
但是，需要使矿物起源的金属氧化物粉末等，通过与氢氧化物的反应生成羟基自由基变为可能。金属氧化物含有矿物粉末中可以存在不阻碍羟基自由基的生成反应的其他的矿物成分。
矿物，例如可采用白云石系矿物、电气石系矿物(例如镁电气石(Dravite)、铁电气石(schorl)、锂电气石(elbaite)及其他)、沸石系矿物(Zeolite type mineral)、高岭土系矿物(Kaolin type mineral)、麦饭石及其他矿物，这些通过对应矿物的破碎或化学处理或物理处理或粉末化等，形成金属氧化物粉末、与金属氧化物粉末及氢氧化物粉末的共存系或它们与第三成分粉末的共存系。
<氢氧化物>
在本发明中采用的氢氧化物，如果可以通过与金属氧化物粉末的反应中为羟基自由基的生成提供氢氧化离子，就可以使用一种或几种。这样的氢氧化物，例如从碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、氢氧化铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化铝或氢氧化铵中选的1种以上的氢氧化物，如果从能够顺利、容易地使羟基自由基的生成观点出发，则最好使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙。
作为一种氢氧化物的使用，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钙及其水溶液等使用，作为多种氢氧化物的使用，例如氢氧化钠和氢氧化钾的混合物及其水溶液、氢氧化镁和氢氧化钙的混合物及其水溶液等的使用。
氢氧化物可使用溶液状(例如氢氧化钠水溶液)、泥浆(Slurry)状(例如含有氢氧化钠的泥浆)及固体状(例如无水氢氧化钠)等，也可使用其他形态。
而且，即使氢氧化物为固体状，通过向金属氧化物粉末的水分吸着、固体状氢氧化物的反应潮解(例如无水氢氧化钠等)，形成水分层等引起的反应场，进行羟基自由基的生成反应。
当氢氧化物是水溶液时，例如通过0.001～0.8摩尔/升(最好0.005～0.5摩尔/升)的浓度使其有碱性反应时，羟基自由基的生成反应很顺利。
而且，碱土金属的氢氧化物，可以在不接触金属氧化物、单独生成羟基自由基。相关的碱土金属氧化物也可在溶液状、泥浆状及固体状等状态下使用，采用固体状时通过吸着水分等进行羟基自由基的生成反应。碱土金属的氢氧化物的一次粒子直径在1nm以上1000nm以下较好，1nm以上400nm以下更好，1nm以上200nm以下尤其好。即使在这样的碱土金属的氢氧化物中，从羟基自由基的生成量·生成效率的观点出发、氢氧化镁、氢氧化钙较好。
<羟基自由基的生成反应>
作为使金属氧化物粉末和氢氧化物接触，生成羟基自由基的具体方法，例如有使金属氧化物粉末混入氢氧化物的水溶液或泥浆中使其反应的方法；使金属氧化物粉末及氢氧化物放入质子性或非质子性有机溶剂反应的方法；使金属氧化物粉和固体状氢氧化物接触，在由吸着水分引起的反应场中使其反应的方法等。
羟基自由基的生成反应如果在金属氧化物粉末的表面被氢氧化物的碱性雾气包围的状态下就进行，通过调节碱浓度使碱性雾气的强度变化，就可以控制羟基自由基的生成量、速度。
使金属氧化物粉末和氢氧化物接触时的各自量的比率是(金属氧化物粉末)/(氢氧化物)的重量比，在0.001～100的范围内较好，在0.01～10的范围内更好。通过调节至上述范围内，能够使羟基自由基有效地生成。
例如当金属氧化物是氧化镁，氢氧化物是氢氧化镁时，(金属氧化物粉末)/(氢氧化物)的重量比在0.1～9较好，当金属氧化物是氧化镁，氢氧化物是氢氧化钙时，(金属氧化物粉末)/(氢氧化物)的重量比在0.1～4较好。
另外，当金属氧化物是氧化镁、氢氧化物是氢氧化镁和氢氧化钙的混合物时，(金属氧化物粉末)/(氢氧化物)的重量比在0.1～2.5的范围内较好。
在本发明的羟基自由基的生成方法中，除金属氧化物粉末和氢氧化物外，加入添加剂也可更有效地促进或控制羟基自由基的生成。例如可将氧化钛(Titanium oxide)、SrTiO3、Ag-NbO2或AgGaO2等作为添加剂适当加入。
本发明中羟基自由基的生成方法，可以采用如上所述分别准备金属氧化物粉末和氢氧化物反应的方法，也可以直接使用同时包含金属氧化物和氢氧化物的矿物。
作为利用同时包含金属氧化物和氢氧化物的矿物时的例子，例如经过白云石系矿物(碳酸钙(Calcium carbonate)及碳酸镁(Magnesium carbonate)的复盐(Ca·Mg(CO3)2))经过煅烧及水合(处理)步骤得到的处理物粉末。通过在特殊的操作条件下进行白云石系矿物的煅烧及水合步骤，成为引起羟基自由基的生成反应的金属氧化物和氢氧化物的混合物，所以可将其作为粉末加以利用。
这里白云石系矿物的煅烧是通过使原料白云石在大气压下、升温速度在1℃/分以上15℃/分以下、最好在5℃/分以上10℃/分以下的范围内，升温到700℃以上1300℃以下、最好为700℃以上1000℃以下的范围内，将温度范围保持1小时以上20小时以下、最好为保持8小时以上12小时以下进行。上述煅烧时，由白云石的热分解生成的CO2气体会影响分解过程。当CO2气体浓度高时，在高温时发生分解反应，相反当CO2气体浓度低时，则在较低温时发生分解反应。为了促进分解反应，有必要调整空气气流，最好空气气流送行或停止并用进行。
其次，结束了煅烧工程的白云石冷却到常温(20℃±15℃(JIS Z8703))后，对100重量份的白云石接触35～60重量份、最好为45～50重量份的水，将进行煅烧后的白云石一部分进行水合(处理)。与水的接触时间5小时到20小时较好，处理工程结束后的白云石处理物(处理物粉末)中的水分量在1～5％的范围内较好。
上述处理物粉末，包含氧化镁(MgO)、氢氧化钙(Ga(OH)2)及氢氧化镁(Mg(OH)1～2)作为反应成分，而可以含有的成分最好为碳酸钙及微量成分。其以外的成分如果在煅烧及水合步骤中生成，会阻碍羟基自由基的生成反应。另外，如果氧化镁量下降，羟基自由基生成量也下降。这里，MgO、Ga(OH)2及Mg(OH)1～2的各成分的处理物粉末中的含量MgO为2～22重量％、最好为5～15重量％，Ga(OH)2为40～60重量％、最好为45～55重量％，Mg(OH)1～2为5～25重量％、最好为10～20重量％。
上述白云石处理物、为更有效的生成羟基自由基，其二次粒子直径在0.1μm～60μm的范围内较好，在0.1μm～10μm的范围内更好，在0.1μm～1μm的范围内尤其好。本发明人已经确认特别当二次粒子直径为1μm以下时，羟基自由基的生成较为显著，由此引起的抗病毒效果会显著提高。
本发明的金属氧化物粉末(特别是碱土金属元素氧化物粉末)及同时含有金属氧化物和氢氧化物的矿物起源的金属氧化物含有粉末，金属氧化物粉末的单位体积的60％以上，由BET法引起的比表面积在20m2/g以上较好，40m2/g以上更好。粉末化困难、比表面积为80m2/g以上的大比表面积(m2/g)的情况下，羟基自由基生成反应会更易于产生且顺利。而且，即使比表面积未满20m2/g也有可能反应，但是同时难以生成羟基自由基。
粉末的“单位面积”是指从粉碎的粉末中采样的规定单位面积的意思，不是人为的混入粒径不同的粉末的意思。而且，本发明的“金属氧化物粉末量的主体”是作为金属氧化物粉末的单位体积的主体时的比例，例如相当于单位体积的60％以上的情况。
<羟基自由基的确认>
羟基自由基的确认是按照包含定量的方式，用以下的方法测定、验证或确认的。
(a)使用APF(2-[6-(4-amino)phenoxy-3H-xanthen-3-on-9-yl]benzoic acid)或HPF(2-[6-(4-hydroxy)phenoxy-3H-xanthen-3-on-9-yl]benzoicacid)的活性氧检测试剂与其反应，从生成的强荧光性化合物(荧光素(fluorescein))的荧光强度进行测定的方法。
(b)通过POBN(α-(4-pyridyl-1-oxide)-N-tertbutylnirone)捕捉酒精(Ethanol)和羟基自由基反应生成的羟乙基自由基，通过ESR(Electron Spin Resonance：电子自旋共振)测定的方法。
(c)当羟基自由基被确认时，通过自由基捕捉剂的DPPH(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl)的紫色是否消失，确认羟基自由基的生成或存在的方法。
<本发明生成羟基自由基方法在抗病毒材料上的应用>
本发明的“抗病毒材料”，意味着利用有关本发明的羟基自由基生成方法生成的羟基自由基，使具有抗病毒作用的纤维、塑料及这些组成的口罩、防护服等的各种产品、其他药品等的各种应用品。向有关多样的应用品赋予抗病毒效果时(例如赋予粘附、固着、固定、承载、混入、其他方法)，人们期望赋予病毒效果时的制约少或不存在制约。这点在本发明通过将羟基自由基的生成源作为固体粉末使用，实现了向多样适用方法的赋予抗病毒效果，几乎无制约地广范围使用抗病毒材料。
而且，在作为金属氧化粉末的氧化镁粉末和作为氢氧化物的氢氧化钠的水溶液的接触中，生成的大量羟基自由基可通过使用APF的活性氧检测用试剂的测定法及用POBN选择地捕捉羟基自由基和酒精反应产生的羟乙基自由基、通过ESR测定的方法进行确认。
对于其羟基自由基生成的反应机理，本发明人推论、例如中间生成一级反应机理、二级反应机理及过氧化氢的反应机理等几个。
<病毒的失活机理>
本发明发现了羟基自由基破坏病毒构造的现象；使病毒蛋白质凝集的现象；使病毒蛋白质高分子量化的现象及表面的突起蛋白质的变化引起的大块或集团的生成现象和由此病毒失活的现象(参照后述实施例)。
<作为对象的病毒>
通过羟基自由基产生的病毒构造破坏、病毒表面突起蛋白质的块化现象及病毒蛋白质的凝集现象的病毒，都能通过本发明的抗病毒材料被失活。
如果例示对象病毒的一部分，例如流感病毒(influenza viruses)(如高致病禽流感病毒(highly-pathogenic avian influenza viruses)(H5N1HPAIV)/(越南株式会社及香港株式会社))、冠状病毒(coronaviruses)(例如非典(萨斯)病毒)、黄病毒(Flavivirus)(如丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)、登革病毒(dengue virus)、日本乙型脑炎病毒(Japanese B encephalitis virus)、西尼罗河病毒(West Nile virus)、黄热病病毒(yellow fever virus)、小核糖核酸病毒(picornaviruses)(如脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、甲型肝炎病毒(hepatitis A virus))、杯状病毒(caliciviruses)(如诺瓦克病毒(norovirus))、丝状病毒(filoviruses)(如埃博拉病毒(Ebola virus)、马尔堡病毒(Marburg virus))、弹状病毒(rhabdoviruses)(如狂犬病病毒(rabies virus))、副粘病毒(paramyxoviruses)(如麻疹病毒(Measles virus)、流行性腮腺炎病毒(Mumps virus))、疱疹病毒(Herpesvirus)、人类乳头状瘤病毒(papillomaviruses)、多瘤病毒(polyomaviruses)、腺病毒(adenoviruses)、细小病毒(parvoviruses)、逆转录病毒(retroviruses)(如人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus))、肝炎病毒(hepadnaviruses)(如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus))等。
<适用方法>
通过抗病毒材料的适用方法或在人或动物可接触病毒的领域赋予抗病毒性，使病毒失活。抗病毒材料对各种病毒的失活有效，作为抗病毒材料使用可容易处理的粉末时，适用方法在用途或形状或大小或使用方法或其他方面上没有特别制约。
适用方法使例如诊断用器具、体外循环用器具、防护品、临床检查设备(如手套、各种检查设备、无菌布、口罩、仪器罩、绷带等)、医院用设备(如手术服、防护布、无菌布、口罩、仪器罩、绷带等)、医疗消耗品(如绷带、口罩等)、家用医务设备(如就寝用品及其他)、卫生材料、保健卫生工具、医院建筑、食品制造厂、容器、食品包装材料等发现病毒失活机能的状态下使用。
另外，适用方法也可为制剂用载体(固体、液体、泥浆等)及制剂用组成物之外的制剂用适用方法。固体载体为白陶土(高岭土)、蔗糖(Sucrose)、结晶纤维素(Crystalline cellulose)、云母(Talc)、寒天等。
<适用方法的使用形态>
抗病毒材料按照可以生成羟基自由基的方式设置在适用手段中。例如可通过固着、付着、涂敷、固定、含有、承载以外的方法而设置。当氢氧化物是溶液状时，可使其包含在适用手段中。另外，特别准备氢氧化物、使适用手段中具备的金属氧化物和预备的氢氧化物反应，从而生成羟基自由基。那时，由适用方法具备的金属氧化物及预备的氢氧化物中构成本发明的抗病毒材料。
还有，即使不预备氢氧化物，在氢氧化物的存在环境下，存在病毒时，通过病毒存在环节的氢氧化物和适用手段所具备的金属氧化物的反应使羟基自由基生成，使病毒失活。
而且，在本发明中，遵循本发明的目的、在不损害本发明的效果的范围内，可以改变或部分的变更及附加都属于本发明的范围。例如本发明通过由其原理使其生成的羟基自由基、可能引起破坏、凝集等的对于其他生物的药剂(如抗菌剂)应用。
接着，根据实施例对本发明进行具体说明，实施例是具体例的一部分，因此本发明的范围不会被实施例制约。
实施例
<实施例1>“羟基自由基的验证”
将氧化镁(MgO)粉末放入氢氧化钠(NaOH)水溶液0.1摩尔/升中进行反应。接着，使其在APF试剂(活性氧检测用试剂)中反应，通过羟基自由基(·OH)是否存在确认及校准线的定量，确认大量的羟基自由基(·OH)的生成。
<实施例2>“羟基自由基的验证”
将氧化镁(MgO)粉末放入氢氧化钠(NaOH)水溶液0.1摩尔/升中、再加入酒精和POBN。羟基自由基和酒精反应，生成羟乙基自由基、将其用POBN补充，通过ESR(电子自旋共振)进行测定的实验。ESR上会检测出显示羟基自由基生成的典型的峰值模式。
<实施例3>“通过反应源共存的矿物粉末的反应的验证”
验证来自金属氧化物和氢氧化物共存的矿物粉末的羟基自由基(·OH)的生成。
作为金属氧化物和氢氧化物共存的矿物粉末的采样，适用含有碳酸钙及碳酸镁的复盐(Ca·Mg·(CO3)2)的白云石矿石的煅烧及处理得到的采样。白云石矿石根据其处理条件(升温速度、气流条件(气流的有无、气流速度及其他))生成完全不同的处理物。
因此，实验从羟基自由基(·OH)的生成机制预测，煅烧物的处理在生成具有碳酸钙(CaCO3)、氢氧化钙(Ca(OH)2)及氢氧化镁(Mg(OH)1～2)及氧化镁(MgO)的处理物的操作条件(例如使原料白云石以升温速度5～10℃/分、在700℃到1000℃的温度下煅烧10小时、冷却到常温后，对白云石的重量接触45～55重量％的水)下进行，通过BET法测定的比表面积调整到40m2/g以上的粉末。另外，在此采样中，能够生成羟基自由基(·OH)，使病毒失活。
而且，国际公开编号WO2005/013695 A1号公报上记载的抗病毒材料(白云石处理物)的比表面积为18.43m2/g，而本申请的上述采样的比表面积为40m2/g以上。
<实施例4>“病毒失活的验证”
通过空斑减少中和试验法(Plaque reduction)进行对于羟基自由基的非典(萨斯)病毒(SARS-CoV)失活性的验证实验。
羟基自由基使用具有碳酸钙(CaCO3)、氢氧化钙(Ca(OH)2)及氢氧化镁(Mg(OH)1～2)及氧化镁(MgO)的实施例3的采样。
最初的Control是感染价200万斑块/毫升(Plaques/ml)，但经过羟基自由基处理后变为0。
<实施例5>“病毒失活的验证”
通过从氧化镁(MgO)粉末和氢氧化钠(NaOH)水溶液生成的羟基自由基对羟基自由基的非典病毒的失活性的验证实验。
最初的Control即使感染价比实施例4的情况还大时，经过羟基自由基处理后也变为0。
<实施例6>“病毒失活的验证”
准备由5只组成1组的2组鼠，让其中1组的5只鼠通过鼻吸入高致病禽流感病毒(H5N1 HPAIV)/越南株式会社。另外一组鼠用实施例3的羟基自由基处理后、让它们吸引高致病禽流感病毒(H5N1 HPAIV)/越南株式会社。
在未经过羟基自由基处理的1组的鼠中，在感染3日后，鼠的鼻腔灌洗液中的病毒量为103斑块/毫升。另一方面，在经过羟基自由基的处理的1组鼠中病毒量为0。
另外，未经过羟基自由基处理的1组的鼠，最初的1只10日后死亡、接着有2只11日后死亡、再接着有1只12日后死亡，最后1只13日后死亡。
但是经过羟基自由基处理的1组鼠14日后仍全数生存。
<实施例7>“病毒失活的验证”
在与实施例4相同的条件下，对于羟基自由基的高致病禽流感病毒(H5N1 HPAIV)/越南株式会社进行失活性的验证实验。
最初的Control感染价为107斑块/毫升，但经过羟基自由基处理后变为0。
<实施例8>“病毒失活的验证”
在与实施例4相同的条件下，对于羟基自由基的高致病禽流感病毒(H5N1 HPAIV)/香港株式会社进行失活性的验证实验。
最初的Control感染价为5×106斑块/毫升，但经过羟基自由基处理后变为0。
<实施例9>“病毒失活机理的验证”
首先，在非典病毒(SARS-CoV)粒子表面存在的突起(刺突(Spike))蛋白质上作用结合了抗刺突抗体和胶体金(Gold colloid)的抗IgG抗体，通过电子显微镜观察病毒粒子表面的刺突蛋白质。其结果病毒粒子周围分布胶体金，与病毒的刺突蛋白质的分布一致。接着，使非典病毒(SARS-CoV)接触羟基自由基后，用同样的方法作用结合了抗刺突抗体和胶体金的抗IgG抗体后，通过电子显微镜观察病毒。其结果胶体金在块状或集团状或高分子状的场所分布，观察到伴随病毒粒子表面的刺突蛋白质变化的病毒构造的崩溃和病毒的失活。
<实施例10>“病毒失活机理的验证”
对未经过羟基自由基处理的非典病毒和经过羟基自由基处理的非典病毒采用抗刺突抗体，进行免疫印迹试验(Western blotting)。如果不加还原剂进行电泳，则在经过羟基自由基处理的采样中，刺突蛋白质的带(Band)的消失被确认。加上还原剂进行电泳，刺突蛋白质的带的恢复被确认。这意味着刺突蛋白质通过羟基自由基氧化，引起高分子量化。
<实施例11>“病毒失活机理的验证”
对经过羟基自由基处理的非典病毒和在羟基自由基的来源上加入羟基自由基除去剂的状态下进行处理的非典病毒采用抗刺突抗体进行免疫印迹试验。如果不加还原剂进行电泳，在处理了羟基自由基的采样中，刺突蛋白质的带的消失被确认。但在加入了羟基自由基除去剂(这里为水杨酸钠(Sodium salicylate))的采样中刺突蛋白质的带的恢复被确认。这意味着刺突蛋白质的由羟基自由基组成的高分子量化被羟基自由基除去剂阻碍的事实。
<实施例12>“病毒失活机理的验证”
在实施例3的采样调整中，改变白云石矿石的煅烧及处理条件、调整到不存在氧化镁(MgO)的处理物粉末。也就是说这里在700℃以下温度进行煅烧、冷却到常温后，对100重量份白云石接触45～50重量份的水得到白云石处理物。在此未含有氧化镁(MgO)的白云石处理物采样中，不能使病毒失活。
<实施例13>“羟基自由基生成量的比较”
本发明人得到了国际公开编号WO2005/013695 A1号公报的申请人-用濑电机株式会社提供的上述公报的病毒剂以及抗病毒剂。
另外，以国际公开编号WO2005/013695 A1号公报记载的抗病毒剂作为构成成分的试剂，准备了氢氧化钙(Ca(OH)2)(纯度：99.90％、和光纯药株式会社制)、碳酸钙(CaCO3)(纯度：99.90％、和光纯药株式会社制)、氢氧化镁(Mg(OH)2)(纯度：99.90％、和光纯药株式会社制)、氧化镁(MgO)(纯度：99.90％、和光纯药株式会社制)。
接着，调制磷酸缓冲剂(Phosphoric acid buffer)(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)、氢氧化钙(Ca(OH)2)(标准试剂、最终浓度50mM)组成的样品(样品No.1)。
另外，调制磷酸缓冲剂(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)、碳酸钙(CaCO3)(和光纯药株式会社制、最终浓度50mM)组成的样品(样品No.2)。
另外，调制磷酸缓冲剂(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)、氢氧化镁(Mg(OH)2)(和光纯药株式会社制、最终浓度50mM)组成的样品(样品No.3)。
另外，调制磷酸缓冲剂(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)、氧化镁(MgO)(和光纯药株式会社制、最终浓度50mM)组成的样品(样品No.4)。
另外，调制磷酸缓冲剂(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)、接受用濑电机株式会社提供的国际公开编号WO2005/013695 A1号公报记载的病毒剂(最终浓度0.75％)组成的样品(样品No.5)。
另外，作为对照组(Control)，调制磷酸缓冲剂(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)组成的样品(样品No.6)。
接着，分别使如上记载的样品No.1、No.2、No.3、No.4、No.5及No.6在室温培养(Incubation)15分钟后，用荧光分光光度计(ARVO MX、(PerkinElmer)公司制)测量荧光强度，定量羟基自由基的产生量。
表1表示结果。
还有，表1中得到用濑电机株式会社提供的国际公开编号WO2005/013695 A1号公报记载的病毒剂表记为BRP3(注册商标)。
表1
  样品   成分   自由基产生量
  No.1   Ca(OH)2(50mM)   6236
  No.2   CaCO3(50mM)   未满10
  No.3   Mg(OH)2(50mM)   11907
  No.4   MgO(50mM)   3918
  No.5   BRP3(注册商标)(1％)   15582
  No.6   H2O   未满10
从表1判定样品No.3仅次于样品No.5，自由基生成量高。
<实施例14>“遮光条件下羟基自由基生成量的比较”
将氧化钛(锐钛矿型(Anatase)、纯度99.9％、和光纯药工业株式会社制)0.1％、银(粒子直径未满100nm、纯度99.5％、SIGMA公司制)1％、氢氧化镁(纯度95％、和光纯药工业株式会社制)1％、及实施例3中采用的包含白云石处理物1％的溶液调整成如下。
首先将氧化钛1g加入9mL的纯水中、调制氧化钛10％的悬浊液。接着将氧化钛10％的悬浊液1mL加入纯水9mL中，调制氧化钛1％的悬浊液。
另外，将银1g加入9mL的纯水中，调制银10％的悬浊液。
另外，将氢氧化镁1g加入9mL的纯水中，调制氢氧化镁10％的悬浊液。
另外，调制白云石处理物10％的悬浊液。
接着，将氧化钛1％的悬浊液、银10％的悬浊液及氢氧化镁10％的悬浊液按如下混合。
HPF试剂(第一化学药品)          0.1μL
0.5M磷酸缓冲剂(pH7.0)          20μL
纯水                           69.9μL
氧化钛1％的悬浊液或
银10％的悬浊液或
氢氧化镁10％的悬浊液或
白云石处理物10％的悬浊液       10μL
这样得到了包含氧化钛0.1％或银1％或氢氧化镁1％或白云石处理物1％的悬浊液的测定用样品。
上述样品中，分别准备2份氧化钛和银，一份调整后马上遮光，另一份照射室内光(荧光灯)，之后再遮光。室内光照射时间用氧化钛照射30分钟、用银照射1小时。氢氧化镁和白云石处理物保持在遮光的状态下。对于这些样品，在样品作成1小时后，测定羟基自由基的生成量。测定中采用荧光分光光度计(Varioskan flash、ThermoFisher Scientific制)。结果如表2所示。
表2
Figure BPA00001190482700201
1)向氧化钛0.1％照射30分钟室内光时羟基自由基生成量为100％。
2)照射室内光1小时。
从此结果可知：通过本申请的羟基自由基生成方法，氧化钛和银不同，即使在没有光照射时也能生成羟基自由基。即明确了即使在遮光条件下也能发挥抗病毒效果。
<实施例15>“由金属氧化物和氢氧化物引起的羟基自由基生成量的比较”
如以下表3所示的金属氧化物和氢氧化物或这些混合物，作成了包含合计1重量％的溶液。
首先将氢氧化钙(纯度96％、和光纯药工业株式会社制)1g加入纯水9mL中，调制氢氧化钙10％的悬浊液。
另外将氧化镁(重质、纯度99％、和光纯药工业株式会社制)1g加入纯水9mL中、调制氧化镁10％的悬浊液。
另外将氢氧化钠(纯度97％、和光纯药工业株式会社制)0.45g加入纯水4.05mL中、调制氢氧化钠10％的悬浊液。
另外将氢氧化钾(纯度85％、SIGMA公司制)0.45g加入纯水4.05mL中、调制氢氧化钾10％的悬浊液。
另外将氧化铜(粒径未满5μm、纯度98％、SIGMA公司制)0.5g加入纯水4.5mL中、调制氧化铜10％的悬浊液。
另外，对氢氧化镁10％的悬浊液和白云石处理物10％的悬浊液进行实施例14中采用的方法。
下面将测定用样品按如下方式混合。
HPF试剂(第一化学药品)             0.1μL
0.5M磷酸缓冲剂(pH7.0)             20μL
纯水                              69.9μL
各种悬浊液                        10μL
表3表示各测定对象样品中的金属氧化物及/或氢氧化物的浓度和量。
表3
Figure BPA00001190482700221
对这些样品，从样品作成后在遮光的状态下放置1小时，之后测定羟基自由基的生成量，与实施例14相同，向氧化钛0.1％溶液照射30分钟室内光后羟基自由基生成量作为100％，进行相对比较，结果如表4所示。
表4
<实施例16>“羟基自由基生成的持续时间”
与实施例15相同，采用金属氧化物及/或氢氧化物的悬浊液，按如下方式混合各种试剂作成测定对象样品。
HPF试剂(第一化学药品)          0.1μL
0.5M磷酸缓冲剂(pH7.0)          20μL
纯水                           69.9μL
各种悬浊液                     10μL
表5表示各测定对象样品中金属氧化物及/或氢氧化物的浓度和量。
表5
Figure BPA00001190482700241
调整试剂后马上遮光，1小时后及12小时后测定羟基自由基的生成量，与实施例14相同，向氧化钛0.1％溶液照射30分钟室内光后的羟基自由基生成量作为100％，进行相对比较，结果如表6所示。
表6
Figure BPA00001190482700251
从此结果可知：通过本发明的羟基自由基生成方法，从生成开始到1小时后以后12小时后间，依然能持续生成能够失活病毒的程度的充分量的羟基自由基。
<实施例17>“通过氢氧化钙、氧化镁及氢氧化镁的组合生成的羟基自由基生成量的比较”
使作为金属氧化物的氧化镁、作为氢氧化物的氢氧化镁及/或氢氧化钙，这些金属氧化物和氢氧化物的合计尽量达到1重量％的样品。
具体的，与实施例15相同，采用金属氧化物及/或氢氧化物的悬浊液，按如下方式混合各种试剂作成测定对象样品。
HPF试剂(第一化学药品)       0.1μL
0.5M磷酸缓冲剂(pH7.0)       20μL
纯水                        49.9μL
各种悬浊液                  30μL
表7表示各测定对象样品中金属氧化物及/或氢氧化物的浓度和量。
表7
Figure BPA00001190482700261
将得到的样品在遮光状态下放置72小时，测定羟基自由基的生成量，以只用氢氧化钙的羟基自由基生成量作为100％进行相对的比较，结果如表8所示。
表8
  氢氧化钙(％)   氧化镁(％)   氢氧化镁(％)   羟基自由基生成量％of antivity in Ca(OH)2
  0   0   1   144.14
  0   0.1   0.9   139.94
  0   0.2   0.8   153.5
  0   0.3   0.7   161.04
  0   0.4   0.6   144.24
  0   0.5   0.5   158.43
  0   0.6   0.4   143.28
  0   0.7   0.3   124.64
  0   0.8   0.2   149.40
  0   0.9   0.1   127.64
  0   1   0   77.84
  0.1   0   0.9   93.39
  0.1   0.1   0.8   68.12
  0.1   0.2   0.7   71.61
  0.1   0.3   0.6   83.3
  0.1   0.4   0.5   97.37
  0.1   0.5   0.4   99.97
  0.1   0.6   0.3   98.33
  0.1   0.7   0.2   114.02
  0.1   0.8   0.1   104.33
  0.2   0   0.8   106.63
  0.2   0.1   0.7   100.61
  0.2   0.2   0.6   127.02
  0.2   0.3   0.5   136.58
  0.2   0.4   0.4   135.39
  0.2   0.5   0.3   143.35
  0.2   0.6   0.2   149.31
  0.2   0.7   0.1   152.09
  0.3   0   0.7   113.13
  0.3   0.1   0.6   135.41
  0.3   0.2   0.5   144.06
Figure BPA00001190482700291
<实施例18>“通过用氢氧化镁生成的羟基自由基”
接着，粉碎氢氧化镁(Mg(OH)2)(纯度：99.90％、和光纯药株式会社制)，调制出一次粒子的粒子直径在1nm～200nm范围内的氢氧化镁(Mg(OH)2)粉末和一次粒子直径在200nm～400nm范围内的氢氧化镁(Mg(OH)2)。
接着，调制出磷酸缓冲剂(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)、一次粒子的粒子径在1nm～200nm范围内的氢氧化镁(Mg(OH)2)组成的样品(样品No.7)。
另外，调制出磷酸缓冲剂(最终浓度0.1M)、HPF试剂(最终浓度5μM)、一次粒子的粒子径在200nm～400nm范围内的氢氧化镁(Mg(OH)2)组成的样品(样品No.8)。
接着，分别将以上记载的样品No.7及样品No.8在室温进行15分钟培养后，用荧光分光光度计(ARVO MX、珀金埃尔默公司制)计测荧光强度，定量羟基自由基的生成量。
其结果可判定：自由基的生成量上，样品No.7＞样品No.8＞样品No.3。
特别当一次粒子在1nm～200nm以下的范围内时，羟基自由基的产生量显著增加很明确。
从以上结果可知：使氢氧化镁粉末的一次粒子在1nm以上200nm以下范围内时，氢氧化镁(Mg(OH)2)的羟基自由基的产生量显著增加的结果和使一次粒子调制在1nm～200nm以下的范围内的氢氧化镁(Mg(OH)2)发挥抗病毒效果很明确。
还有，氢氧化镁(Mg(OH)2)与包含空气及其他的二氧化碳(CO2)的气体接触时，其一部分与二氧化碳(CO2)反应、变成碳酸镁(MgCO3)。
Mg(OH)2+CO2→MgCO3+H2O
例如表1所示的样品No.3中添加碳酸钙(CaCO3)时，羟基自由基的生成量下降到2811。
另外，将氧化镁(MgO)与包含空气及其他二氧化碳(CO2)的气体接触时，其一部分与二氧化碳(CO2)反应，变成碳酸镁(MgCO3)。
MgO+CO2→MgCO3
另外，将氢氧化钙(Ca(OH)2)与包含空气及其他二氧化碳(CO2)的气体接触时，其一部分与二氧化碳(CO2)反应，变成碳酸钙(CaCO3)。
Ca(OH)2+CO2→CaCO3+H2O
另外，将氧化钙(CaO)与包含空气及其他二氧化碳(CO2)的气体接触时，其一部分与二氧化碳(CO2)反应，变成碳酸钙(CaCO3)。
CaO+CO2→CaCO3
从以上实验可知：能够生成使有关本发明的病毒失活的羟基自由基的金属氧化物粉末、氢氧化镁粉末在保存时，与CO2在非接触的状态(使CO2封闭(Block)状态)下保存较好。
也就是说，有关本发明的抗病毒材料、在使用时为了生成充分的羟基自由基，在与CO2非接触的状态下保存(CO2封闭状态)较好。
作为有关本发明的使抗病毒材料与CO2在非接触的状态(CO2封闭状态)下保存的方法，例如在包装材料内收容有关本发明的抗病毒材料后，将包装材料抽真空后密闭，例如在包装材料内收容有关本发明的抗病毒材料后，通过如不包含氩(Ar)、氖(Ne)等失活气体、氮(N2)气、氧(O2)气及其他不包含CO2的气体或不包含这样的CO2气体的混合气体将包装材料内的空气置换后密闭，或在包装材料内收容有关本发明的抗病毒材料后，在包装材料内填充如不包含氩(Ar)、氖(Ne)等失活气体、氮(N2)气、氧(O2)气及其他不包含CO2的气体或不包含这样的CO2气体的混合气体后密闭的方法。
这样保存的收容了有关本发明的抗病毒材料的，有关本发明的包装材料内收容的抗病毒材料，其使用时开封包装材料，将包装材料内被收容的有关本发明的抗病毒材料晒在包含空气及其他CO2的气体中时，在包装材料内被保存期间，成为有关本发明的抗病毒材料的构成要素的，能够生成使病毒失活的羟基自由基的金属氧化物粉末或氢氧化镁粉末不变化为碳酸化合物，所以用时能够生成使病毒失活的充分的羟基自由基。
工业实用性
通过本发明的羟基自由基生成方法，不采用对人体有危害的条件，安全、简便且有效的生成羟基自由基。另外，采用具备了那样的羟基自由基的生成方法的本发明的抗病毒材料，通过将病毒放置在羟基自由基附近及与羟基自由基接触，能够容易且明确地使各种病毒失活，直接及间接地给产业或社会带来有益的利益。

Claims (7)

1.一种羟基自由基的生成方法，其特征在于，
由碱金属、碱土金属、从周期表第4族至第12族的金属或铝组成的群中，选择1种以上的金属的氧化物粉末，使其和
从碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、氢氧化铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化铝或氢氧化铵中选择1种以上的氢氧化物接触，从而生成羟基自由基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
上述金属的氧化物粉末和氢氧化物，无论哪一个都包含在由煅烧白云石后将其一部分水合而得到白云石处理物中。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
上述白云石处理物是将原料白云石在700℃～1300℃的温度下煅烧1～20小时，其后冷却到常温后，使相对100重量份的白云石接触35～60重量份的水而得到的。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
上述白云石处理物的煅烧是通过下述方式进行的，即升温速度为5～10℃/分钟、在温度700℃～1000℃下保持8～12小时并在此时间歇地运行空气气流。
5.根据权利要求1或2所述的羟基自由基的生成方法，其特征在于，
金属的氧化物粉末和氢氧化物的量比，即金属的氧化物粉末与氢氧化物比在0.001～100的范围内。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
金属的氧化物粉末是从氧化镁、氧化钙、二氧化锰、氧化铁(II)、氧化铁(III)、氧化铜、氧化锌或氧化铝中选择1种以上的氧化物粉末，
氢氧化物是从氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝或氢氧化铵中选择1种以上的氢氧化物。
7.一种抗病毒材料，其特征在于，具备：
由碱金属、碱土金属、周期表第4族至第12族的金属或铝组成的群中，选择1种以上的金属的氧化物粉末，使其和
由碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物、氢氧化铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化铝或氢氧化铵中选择1种以上的氢氧化物接触，从而生成羟基自由基的方法。
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