CN101909760A - 收集管装置、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

提供了制造收集管的方法。所述方法包括提供能够在短时间内快速聚合至期望硬度的分离用物质并且将所述分离用物质置于管腔内。所述分离用物质配制成具有在全血的血清级分和全血的含细胞级分的平均密度之间的密度，并且能够与全血一起流动。在离心带有血液的管时，所述分离用物质在各全血级分之间形成屏障。当通过适当的能量源触发时，所述屏障硬化形成固体屏障。

Description

收集管装置、系统和方法
本申请要求2007年11月1日提交的未决美国申请11/933839的优先权，该申请为2006年8月4日提交的要求2005年8月10日提交的美国临时申请60/707,299优先权的共同拥有的未决美国申请11/499,436的部分连续申请。所有这些和其它外部参考文献的全部内容通过引用纳入本申请。当引入的参考文献中术语的定义或使用与本文中提供的该术语的定义不一致或者相反时，适用本文中提供的该术语的定义而不适用参考文献中该术语的定义。
技术领域
本发明的领域为分离技术。
背景技术
对血液样品的分析经常需要将全血分离为血清级分和含细胞级分。本领域中众所周知的是全血分离可以通过离心进行，将全血置于血液收集管中，将所述管置于离心机中，并且使所述血液旋转下降。
不利的是，所述血液分离时，全血的级分可通过扩散、搅拌、取样、或者其它不希望的相互作用而再次混合，导致所述级分污染。理想地是，两种级分应该保持分离以确保在取用期望的级分时不发生污染。
分离全血级分的任何系统都必须包括在管内具有合适密度的分离用物质。合适的密度为约1.04g/cm3并且在较重的含细胞相的密度和较轻的含血清相的密度之间。当将全血加入到管中和离心所述管时，所述分离用物质在所述级分之间迁移，使两种级分彼此分离。可以在Fiehler的US 4,946,601中找到使用能够与全血一起流动的凝胶作为分离用物质的实例收集管。可以在Gates等的US 6,248,844和US 6,361,700中找到也能够与全血一起流动的实例分离用物质。在这些专利中，所述物质为能够固化为期望的粘度的聚酯。
虽然提供可流动物质可以分离全血的级分，但是可流动物质具有许多缺点。可流动物质即使在离心后仍保持可流动，如果不适当地注意保持所述样品合适地静止和避免搅拌，则这会导致样品污染的危险。例如，已知离心前在血液收集管中使用触变性凝胶。
Saunders的美国专利4,818,418讨论了在血液收集管中使用触变性凝胶。然而，触变性凝胶的问题是，它们在全血的级分之间不形成足够持久的分离屏障。当使用移液管从所述管中抽取样品时，由于所述物质的可流动性质，如果移液管接触所述物质，该物质可污染或堵塞该移液管。如果所述物质配制或设置成具有高粘度以提供足够坚固或持久的屏障以克服上述缺点，则所述物质不再能合适地与全血一起流动，导致过长的离心时间。短的分离时间对需要快速获得血液分析结果的生死攸关的情况来说是至关重要的。
收集管制造商采用的另一方法是提供可移动的固体屏障。合适的固体物质的实例包括美国专利3,647,070中所述的中等密度聚合物，其中聚合物球形成屏障层。美国专利5,266,199描述了控制血清从含细胞相分离的管球阀(tube-and-ball valve)。然而，这种物理屏障不提供各级分之间足够的密封，并且经常是不完整和容易泄漏的，或者由于其它各种原因而无法实施。
全血分离的这些和其它解决方案缺少必需的特征来确保全血的级分有效地避免因不期望的样品的相互作用而引起的污染，同时支持短的离心时间。因此，仍需要其中分离层在离心之后固化的液体分离技术。
发明内容
本发明提供其中分离层在离心之后固化的装置、系统和方法。
在优选实施方式中，分离层通过聚合硬化。合适的分离用物质配制成具有介于待分离液体的各级分之间的合适的密度。例如，当待分离的液体为全血时，所述分离用物质配制成具有在全血的血清级分的平均密度和全血的含细胞级分的平均密度之间的密度，并且配制成能够在全血中流动。
从以下优选实施方式的具体描述和附图中，本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明晰，在附图中相同数字代表相同组分。
附图说明
图1A为血液收集管的侧面透视图，该血液收集管具有可硬化的能聚合的分离用物质。
图1B为加入全血之后图1A的血液收集管的侧面透视图。
图1C为离心之后图1B的血液收集管的侧面透视图。
具体实施方式
收集管
在图1A中，血液收集管100通常包括管110、塞子120、和分离用物质150，其中管110具有管腔115。管110优选由合适的刚性材料制成以支持管腔115内的真空。示例性材料包括硬质塑料、玻璃、或其它类似的材料。管腔115具有足够的体积来容纳期望的全血或液体的样品。典型的体积为几毫升到10毫升或更大。塞子120足够紧贴地配合到管110中以维持管腔115内的真空。设想塞子120制造成提供色标或其它指示来表明分离用物质150置于管腔115内。可以用于制造收集管100的可接受的管的实例包括Becton，Dickenson and Company(Franklin Lakes，NJ美国07417)开发的
Figure BPA00001176809800031
样本收集产品。
虽然优选实施方式包括管110，但是设想收集管100可以用含有液体和任选地支持真空的其它容器替代。容器的其它实例包括烧瓶、大口瓶、烧杯、瓶子、或管瓶。当本发明的主题应用于除血液收集之外的其它市场时，可利用设想的其它容器。
在优选实施方式中，通过以下方式制造收集管100：将分离用物质150置于管腔115内，并且在准备销售时，在管腔115内引入真空。还优选的是，对于典型的10ml收集管来说，将不超过约1ml，或者约2克的分离用物质150置于管腔115内。设想也可以使用其它量，即大于或者不大于1ml来配合特定用途的情况。例如，较小形式的管110将需要较少的分离用物质150，而较大的形式可需要更多的以产生足够密封的屏障。
可仅通过使用合适的泵压缩管腔115的容积而引入任选的真空。本文上下文中的术语“真空”表示压力低于管110外部压力的部分真空。
与分离用物质预置于所述管内相反，还设想使用者可以在购买之后向收集管中加入一种或多种分离用物质。
图1B表示引入血液140之后和离心之前血液收集管的示例性实施方式。虽然血液140显示在分离用物质150之上，但是这两种物质可具有自由地流动或混合的特性。
图1C表示离心之后血液收集管的示例性实施方式。离心期间，血液140分离成血清级分160和含细胞级分170。当分离用物质150具有介于血清级分160和含细胞级分170的密度之间的密度时，其在离心期间在两种级分之间迁移，从而使级分160和170彼此分离。然后当通过合适的能量源触发时，分离用物质150可以通过聚合快速硬化。
分离用物质
优选地，分离用物质150在最终聚合期间快速硬化到对移液管穿透、倾析、或甚至冻结具有耐受性的硬度。
可使用包括肖氏硬度等级之一的任意合适的硬度等级来量度硬度。肖氏00硬度等级用于量度包括凝胶或泡沫体的柔软物质。肖氏A硬度等级用于量度具有中等硬度的物质(包括橡胶)。肖氏D硬度等级用于量度包括塑料在内的较硬物质。虽然前述肖氏硬度等级用于不同的物质，但所述等级都在它们图谱的低端重叠。因此，肖氏D等级中的10比肖氏A等级中的10更硬，而肖氏A等级中的10也比肖氏00等级中的10更硬。优选地，分离用物质150配制成硬化为至少为肖氏00硬度等级中的1。更优选的实施方式中，分离用物质150进一步硬化为肖氏A硬度等级中的至少10。在又一实施方式中，分离用物质150甚至进一步硬化为肖氏D硬度等级中的至少10。
在本文的上下文中，术语“快速硬化”是指至少在10分钟内硬化为至少为肖氏00硬度等级中的1。本发明主题的各方面之一是认识到较短的硬化时间比较长的硬化时间可以更有利。使分离用物质在例如几分钟内硬化，对于在生死攸关的情况中分析样品的医院来说，可以是重要的。在优选实施方式中，硬化时间不超过5分钟，更优选不超过1分钟，并且最优选不超过10秒。
优选的分离用物质的硬化屏障粘附到管腔115的壁上，基本上密封了含细胞级分，并且保护所述各级分免受因扩散、搅拌、取样、或其它不期望的相互作用引起的污染。在优选实施方式中，所述屏障的最终厚度不超过5mm。
分离用物质150优选为生物相容性有机聚合物。其中，生物相容性是指所述分离用物质150不干扰待测试物质的任何特性或者不改变待测试物质的任何性质。例如，在血液的情况下，所述分离用物质150应该不干扰pH、着色、任何待测试的酶，或者蛋白质、气体、或任意其它组分的浓度。
在又一实施方式中，设想所述物质可包括将与待分离样品反应的组分。例如，所述分离用物质可包括凝结剂、血液稀释剂(blood thinner)、或与全血相互作用的其它物质。
在血液分离管中，所述分离用物质150应该具有约1.01～1.09g/cm3和最优选约1.04g/cm3的密度。除非上下文中另有说明，本文中的所有范围解释为包括它们的端点。
可接受的分离用物质可包括与美国专利6,361,700和6,248,844中所述那些类似的聚酯骨架，这两个专利都通过引用纳入本文。优选进行聚合以实现约1.04～1.06g/cm3的期望密度。然而，与’700和’844专利中提供的方法和组成相反，聚合没有进行完全，而是使用聚合终止剂(例如使用自由基猝灭剂、催化剂络合剂等)以有效停止进一步聚合的最小量进行停止。
由于样品与没有完全固化的聚合物(分离用物质150)接触，设想将所述聚合终止剂稀释至再次引发聚合的浓度。在再次引发之前，通过离心分离容器中的血液140，使含细胞级分170留在管110的底部而血清级分160留在管110的上部，其中两种级分由没有完全固化的聚合物(分离用物质150)分离。可通过用UV光或其它合适的能量源辐照聚合物来辅助聚合的再次引发。因此，应该认识到，在完成分离之后额外地固化所述聚合物，则可取用如此分离的血清而不受移液管、倾析、或者甚至冻结的污染。而且，应该认识到，最终固化的屏障层基本上是持久的(即稳定若干天，或者甚至若干周)。
虽然通常可接受的是，收集管100包括聚酯聚合物作为分离用物质150，但是应该注意，聚合材料的确切性质不限于本发明的主题，并且各种其它的聚合物也是合适的。实际上，所有适合用于全血分离的已知聚合物被认为是适合用于本发明的，包括硅油、聚酰胺、烯属聚合物、聚丙烯酸酯聚酯和它们的共聚物、聚硅烷、和聚异戊二烯。为了达到期望的初始密度(通常为约1.03～1.05)，设想可通过分子组成，以及通过包括合适的填料材料(例如，二氧化硅、胶乳、或其它惰性材料)来调节密度。例如，合适的聚合材料描述于美国专利3,647,070、3,920,557、或3,780,935中，或EP 0 928 301或0 705882中，这些文献通过引用纳入本文。而且，设想血清分离物可包括其它材料和/或试剂来实现期望的生物活性目的。例如，本发明中的分离物可包括EDTA、肝素、柠檬酸盐、右旋糖等。应该注意，本文中使用的术语“血清”还包括血浆和其它得自全血的基本上不合细胞的流体。
根据具体的材料，设想分离用聚合物的聚合模式和/或机理可显著地变化，并且认为所有已知的聚合方式都适合用于本发明。例如，设想的聚合包括各种自由基或阳离子聚合(例如使用光不稳定化合物、自由基起动剂等)、缩合聚合、酯化、酰胺形成等。因此，反应基团特别包括酸基团(最优选为单羧基和二羧基)、共轭双烯基团、芳族乙烯基、和(甲基)丙烯酸烷基酯。这些示例性反应基团和反应条件例如描述于美国专利6,989,226，其通过引用纳入本文。而且，还应该认识到，所述反应基团可以如WO 99/64931所述作为端基与聚合物的末端耦合，其中WO 99/64931通过引用纳入本文，或者所述反应基团可以作为悬垂基团提供(例如，如美国专利5,336,736所述，其通过引用纳入本文)。
通常优选的是，聚合完全由预聚物上的反应基团支持，但是附加的试剂也可为合适的，包括自由基起始剂，包括美国专利5,582,954、4,894,315、和4,460,675中所述的那些，这些文献通过引用纳入本文。另外，设想的其它分离用物质还包括为聚合物提供交联基团以使该聚合物具有与双官能性交联剂(例如烯属不饱和化合物)反应的反应基团从而形成交联聚合物的那些。设想的另外的分离用物质还包括具有加速聚合的促进剂的那些。
分离用物质150的可接受实例包括由马里兰大学和加州大学尔湾分校共同开发的被称为“M1L1A1”的物质。M1L1A1为聚合物分离用物质，包括如下：(M1)得自Sigma-Aldrich的Cat.号407577单体三羟甲基丙烷丙氧基化三丙烯酸酯(Trimethylolpropane propoxylate triacrylate)、(L1)得自Cytec Industries，Inc.的CYTEC脂族聚氨酯丙烯酸酯EBECRYL 230、和(A1)也得自Cytec Industries，Inc.的Additol BDK，2，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙-1-酮。另外，M1L1A1具有用于全血的期望的性质，包括：可通过添加热解硅石得到的可调节的密度，离心时能够在全血中流动，触变性，聚合后硬度大于肖氏A硬度等级中的10，曝露在UV光下不超过10秒内硬化，与全血生物相容，以及形成不能渗透全血的含细胞级分并对移液管穿透有耐受性的硬化密封。M1L1A1在辐照10nm～450nm波长光的UV光下硬化。优选的UV光源在250nm～400nm下辐照。所有合适的能量源都设想用于触发聚合。设想具有UV源的现有离心机可用于聚合分离用物质，或者离心机可结合能够触发聚合的合适的能量源。
优选地，收集管内容物的温度在聚会期间变化不超过10℃，更优选不超过5℃。短的曝露时间确保样品保持合适的着色水平、气体水平、温度、蛋白质水平、或与全血相关的其它特性。
其它实施方式
虽然本发明主题的优选实施方式主要集中在血液收集管上，但是应该认识到，本发明的系统、装置、和方法还可应用于除血液收集管之外的其它市场。与本文披露的技术类似的技术也可以用于分离几乎任何具有超过一个组成相的流体。例如，可提供分离用物质来分离包括尿、水样、油、葡萄酒、或其它多相流体的流体。对于具有超过两相的流体来说，设想收集管可含有多于一种用于分离流体的至少三个相的分离用物质。
在一些应用中，收集管的使用者可能需要取用含细胞部分以及含血清部分。在这些情况下，所述分离用物质可被调节以具有合适的较低的硬度(不大于约肖氏00硬度等级中的10)以允许倾析血清部分而不影响含细胞部分。然后，移液管穿透所述分离用物质屏障以取用含细胞部分。或者，收集管可制成具有两个开口端，其中该管的“顶部”和“底部”均具有塞子。然后可通过底部塞子来取用含细胞部分。可设定底部塞子的尺寸和规格以具有圆形来配合离心夹持器的形状并且在离心期间提供支撑。
优点
制造用于全血分离的具有快速硬化分离用物质的收集管存在许多优点。一个优点包括，全血的各级分彼此有效地持久分离，而很少或者没有因扩散、搅拌、取样、或其它不期望的相互作用而引起的污染的机会。此外，使用基本上硬化为分离层的分离用物质意味着与例如使用触变性凝胶作为分离用物质的情况相比需要较少量的材料。因此，需要较少的离心时间以实现完全的分离，因为较少的材料向分离层迁移，并且对血液样品来说管内有更多可用的容积。
对于本领域技术人员来说应该清楚的是，除了已描述的那些之外可以进行更多的改进而不脱离本文中的本发明的概念。因此，除了所附权利要求的精神之外，本发明的主题不受限制。而且，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应该解释为与上下文一致的可能最宽的方式。具体地说，术语“包括”和“包含”应该解释为以非唯一的方式指代要素、组分、或步骤，这表示，所指代的要素、组分、或步骤可与未明确指代的其它要素、组分、或步骤一起存在、使用或组合。在说明书权利要求书提到某物为选自A、B、C......和N的至少之一时，该文字应该解释为只需要该组中的一个要素，而不是A加N，或者B加N等。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.制造血液收集管的方法，包括：
提供分离用物质，所述分离用物质能够与血液一起流动，并且所述分离用物质当通过合适的能量源触发时在10分钟内聚合以形成硬度至少为肖氏00硬度等级中的1的固化屏障；
在所述管的管腔内放置足以在聚合后密封所述管的管腔的量的所述分离用物质；和
将真空引入到所述管腔内。
2.权利要求1的方法，其中所述分离用物质包含足够反应性基团以在10分钟内聚合。
3.权利要求1的方法，其中所述分离用物质包含足量的至少一种促进剂以在10分钟内聚合。
4.权利要求1的方法，其中所述分离用物质具有大于肖氏A硬度等级中的10的固化硬度。
5.权利要求4的方法，其中所述分离用物质具有大于肖氏D硬度等级中的10的固化硬度。
6.权利要求1的方法，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏00硬度等级中的1。
7.权利要求6的方法，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏A硬度等级中的10。
8.权利要求1的方法，其中所述分离用物质配制成具有在全血的血清级分和全血的含细胞级分的平均密度之间的密度。
9.权利要求8的方法，其中所述分离用物质不能渗透到全血的含细胞级分。
10.权利要求1的方法，其中所述分离用物质与全血生物相容。
11.权利要求1的方法，其中所述能量源包括UV光。
12.权利要求1的方法，其中所述管在聚合期间10分钟内的温度变化不超过10℃。
13.权利要求1的方法，其中放置于所述管腔内的分离用物质的量在聚合后产生不超过5mm的屏障厚度。
14.血液收集管，包括：
具有管腔的管；和
能够与血液一起流动并放置于所述管腔内的分离用物质，所述分离用物质当通过合适的能量源触发时在10分钟内聚合以形成硬度至少为肖氏00硬度等级中的1的固化屏障，其中所述分离用物质在聚合后密封所述管的管腔。
15.权利要求14的管，其中所述分离用物质包含足够反应性基团以在10分钟内聚合。
16.权利要求14的管，其中所述分离用物质包含足量的至少一种促进剂以在10分钟内聚合。
17.权利要求14的管，其中所述分离用物质具有大于肖氏A硬度等级中的10的固化硬度。
18.权利要求17的管，其中所述分离用物质具有大于肖氏D硬度等级中的10的固化硬度。
19.权利要求14的管，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏00硬度等级中的1。
20.权利要求19的管，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏A硬度等级中的10。
21.权利要求14的管，其中所述分离用物质配制成具有在全血的血清级分和全血的含细胞级分的平均密度之间的密度。
22.权利要求21的管，其中所述分离用物质不能渗透到全血的含细胞级分。

Claims (22)

1.制造血液收集管的方法，包括：
提供当通过合适的能量源触发时在10分钟内聚合到至少为肖氏00硬度等级中的1的分离用物质；
在管腔内放置一定量的所述分离用物质；和
将真空引入到所述管腔内。
2.权利要求1的方法，其中所述分离用物质包含足够反应性基团以在10分钟内聚合。
3.权利要求1的方法，其中所述分离用物质包含足量的至少一种促进剂以在10分钟内聚合。
4.权利要求1的方法，其中所述分离用物质具有大于肖氏A硬度等级中的10的固化硬度。
5.权利要求4的方法，其中所述分离用物质具有大于肖氏D硬度等级中的10的固化硬度。
6.权利要求1的方法，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏00硬度等级中的1。
7.权利要求6的方法，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏A硬度等级中的10。
8.权利要求1的方法，其中所述分离用物质配制成具有在全血的血清级分和全血的含细胞级分的平均密度之间的密度，并且进一步配制成能够在全血中流动。
9.权利要求8的方法，其中所述分离用物质不能渗透到全血的含细胞级分。
10.权利要求1的方法，其中所述分离用物质与全血生物相容。
11.权利要求1的方法，其中所述能量源包括UV光。
12.权利要求1的方法，其中所述管在聚合期间10分钟内的温度变化不超过10℃。
13.权利要求1的方法，其中放置于所述管腔内的分离用物质的量在聚合后产生不超过5mm的屏障厚度。
14.血液收集管，包括：
具有管腔的管；和
放置于所述管腔内的分离用物质，所述分离用物质当通过合适的能量源触发时在10分钟内聚合到至少为肖氏00硬度等级中的1。
15.权利要求14的管，其中所述分离用物质包含足够反应性基团以在10分钟内聚合。
16.权利要求14的管，其中所述分离用物质包含足量的至少一种促进剂以在10分钟内聚合。
17.权利要求14的管，其中所述分离用物质具有大于肖氏A硬度等级中的10的固化硬度。
18.权利要求17的管，其中所述分离用物质具有大于肖氏D硬度等级中的10的固化硬度。
19.权利要求14的管，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏00硬度等级中的1。
20.权利要求19的管，其中所述分离用物质在5分钟内硬化到至少为肖氏A硬度等级中的10。
21.权利要求14的管，其中所述分离用物质配制成具有在全血的血清级分和全血的含细胞级分的平均密度之间的密度，并且进一步配制成能够在全血中流动。
22.权利要求21的管，其中所述分离用物质不能渗透到全血的含细胞级分。
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