CN101890078B - 一种治疗腰椎管狭窄症的中药片及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗腰椎管狭窄症的中药片及其生产工艺，有效解决治疗腰椎管狭窄症的用药及制药中生产效率低，能耗大，成本高，内在质量改进的问题，由丹参、黄芪、延胡索、杜仲、鹿角胶、聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁和乳糖制成，取黄芪、杜仲加水煎煮，合并三次煎液，浓缩成黄芪和杜仲浸膏；鹿角胶加水烊化；丹参、延胡索加乙醇回流提取，合并三次提取液，减压浓缩成丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶混匀，干燥，粉碎，和乳糖混匀，用乙醇做回潮处理，加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压素片，用包衣液对素片包膜衣，即成，本发明治疗效果好，制备方法易操作，质量稳定，生产效率高。

Description

一种治疗腰椎管狭窄症的中药片及其生产工艺

一、技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种治疗腰椎管狭窄症的中药片(又称丹鹿通督片)及其生产工艺。 

二、背景技术

腰椎管狭窄症是指先天或后天造成的腰椎管、侧隐窝及神经孔道等径线缩小导致马尾或神经根受压而产生慢性腰腿痛、间歇性跛行为主症的综合症，目前治疗腰椎管狭窄症的方法有两大类，第一种是手术治疗，手术治疗目的是减轻下肢适应症状，而不是减轻腰痛，虽然术后腰痛也有减轻，手术目的是减轻症状而不是治愈。手术风险性比较大，后遗症比较多，手术也不会使已经发生退行性改变的椎间盘和小关节恢复正常，不能中止脊椎退行性改变的自然发展过程；第二种非手术治疗，非手术治疗中常用的有外用贴剂，药物贴敷一般以膏药类(黑膏药和巴布贴)和中草药外敷居多，是结合物理治疗(静电)、中医穴位治疗和药物治疗为一体的外用贴剂，但使用不方便，容易反复，虽能起到缓解痛疼但无法达到治愈的目的，现虽有一种丹鹿通督片，由于组分和生产上存在的问题，内在质量及均一性和稳定性还不尽人意，而且生产效率低，能耗大，周期长，生产成本高，满足不了市场对药品的需要，故改进和创新势在必行。 

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗腰椎管狭窄症的中药片及其生产工艺，可有效解决治疗腰椎管狭窄症的用药及制药中生产效率低，能耗大，成本高，内在质量改进的问题，其解决的技术方案是，本发明由丹参450-550g、黄芪450-550g、延胡索300-366g、杜仲450-550g、鹿角胶151-183g、聚维酮K304.5-5.5g、微晶纤维素9-11g、硬脂酸镁0.45-0.55g和乳糖50-60g制成，其制备方法是，先取黄芪、杜仲加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的4-5倍，每次煎40分-1.5小时，合并三次煎液，滤过，滤液在70-80℃下，浓缩至相对密度为1.28～1.33的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的2.5-3.5倍量，每次提取40分-1.5小时，合并三次提取液，滤过，滤液在70-80℃下，减压浓缩至相对密度为1.28～1.33的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机(如图2所示)干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7-7.5％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片(素片是指没有加包衣的纯药片，以下同)，备用；制包衣液，在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装， 外包装，检验，入库，即制成本发明中药片；所说的本发明中药片每片含黄芪以黄芪甲苷(C₁₄H₆₈O₁₄)计＞0.18mg；所说的包衣粉为药用包衣粉，是市售产品，如北京英茂包衣剂、连云港金水湾药业有限责任公司生产的包衣粉、新菲尔生产的普通防潮型薄膜包衣预混剂；所说的真空带式干燥机是，包括加料装置、干燥装置、粉碎装置，加料装置1由出料桶经变频螺杆泵和干燥装置2相连通构成封闭式加料装置，干燥装置内有2条以上的干燥带，干燥带和带动干燥带的调速电机构成传输机构，每条干燥带的下面有可调控温度的三段独立的加热板和一段水冷式冷却板，干燥带与加热板、水冷式冷却板紧密接触，以接触传热的方式将干燥所需要的能量传递给带上物料，干燥装置下部有粉碎装置3，粉碎装置底部出料口上有真空蝶阀，出料口下方有料桶。本发明组方科学，治疗效果好，服用方便，制备方法易操作，劳动强度低，质量稳定，生产效率高，是医学领域上的创新。 

四、附图说明

图1为本发明的工艺流程图。 

图2为本发明的真空带式干燥机的结构主视图。 

图3为本发明的紧急破盲程序及报告严重不良事件的程序图。 

图4为本发明的报告严重不良事件的程序图。 

五、具体实施方式

以下结合附图对本发明的具体实施方式作详细说明。 

由图1给出，具体实施如下： 

实施例1：本发明在具体实施了中，可由以上组分给出： 

本发明还可由丹参470g、黄芪470g、延胡索320g、杜仲470g、鹿角胶155g、聚维酮K304.7g、微晶纤维素9g、硬脂酸镁0.45g和乳糖53g制成，其制备方法是，先取黄芪、杜仲，加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的4倍，每次煎50分，合并三次煎液，滤过，滤液在72℃下，浓缩至相对密度为1.29的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的2.5倍量，每次提取50分，合并三次提取液，滤过，滤液在72℃下，减压浓缩至相对密度为1.29的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7.1％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片，备用；再在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装，外包装，检验，入库，即制成本发明中药片，每片0.6g。 

实施例2： 

本发明还可由丹参500g、黄芪500g、延胡索333g、杜仲500g、鹿角胶167g、聚维酮K305g、微晶纤维素10g、硬脂酸镁0.5g和乳糖55g制成，其制备方法是，先取黄芪、杜仲， 加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的4.5倍，每次煎1小时，合并三次煎液，滤过，滤液在75℃下，浓缩至相对密度为1.31的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的3倍量，每次提取1小时，合并三次提取液，滤过，滤液在75℃下，减压浓缩至相对密度为1.31的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7.3％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片，再在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装，外包装，检验，入库，即制成本发明中药片，每片0.6g。 

实施例3： 

本发明还可由丹参530g、黄芪530g、延胡索350g、杜仲530g、鹿角胶170g、聚维酮K305.3g、微晶纤维素11g、硬脂酸镁0.55g和乳糖58g制成，其制备方法是，先取黄芪、杜仲，加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的5倍，每次煎1.5小时，合并三次煎液，滤过，滤液在78℃下，浓缩至相对密度为1.33的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的3.5倍量，每次提取1.5小时，合并三次提取液，滤过，滤液在78℃下，减压浓缩至相对密度为1.33的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7.4％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片，再在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装，外包装，检验，入库，即制成本发明中药片，每片0.6g。 

在上述药物，其中： 

丹参：除去杂质及残茎，洗净，干燥，切段；有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。主治胸痹心痛，瘀滞作痛，热入营血，发斑神昏，痈肿疮疡； 

黄芪：除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥；有补气生阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞排脓之功效，主治气虚诸证，卫虚自汗，血虚证，久败疮； 

延胡索：又称，元胡，除去杂质，洗净，干燥，粗碎；有活血，行气，止痛的功效，主治心腹诸痛，痛经，疝痛，四肢血滞痛； 

杜仲：除去杂质，洗净，切块，干燥；有补肝肾，强筋骨，降血压之功效，主治肝肾虚 弱，腰膝无力，头晕目眩，阳痿遗精，小便频数； 

鹿角胶：功能温补肝肾，益精养血，用于阳痿滑精，腰膝酸冷，虚劳赢瘦，崩漏下血，便血尿血，阴疽肿痛。 

由以上药物可知，彼此间的相互支持，具有活血通督，益肾通络的功能，并经临床应用，取得了良好的效果，其有关资料如下： 

采用双盲随机对照方法治疗瘀阻督脉型腰腿痛(腰椎管狭窄症)患者200例，其中丹鹿通督片试验组100例，骨仙片对照组100例。 

结果：①试验组临床总有效率93％，显效率54％，对照组总有效率77％，显效率26％，两组比较有显著性差异，试验组疗效明显优于对照组。②两组在改善中医证候方面均有效，但试验组疗效明显优于对照组。③两组治疗患者症状疗效均显著，试验组在改善患者间歇性跛行、腰部疼痛、腰椎活动度、腰椎过伸试验、皮肤感觉减退方面明显优于对照组。④试验组治疗患者跛行、腰痛症状起效比对照组快。⑤在治疗过程中，个别患者可出现皮疹，但不影响治疗，丹鹿通督片在治疗过程中未见明显不良反应。 

本临床试验主要是对丹鹿通督片治疗瘀阻督脉型腰腿痛(腰椎管狭窄症)的临床疗效、不良反应及毒副作用等作出确切的评价，并与骨仙片作对比观察。 

一、病例来源：本组共200例，其中住院病人108例，门诊病人92例。 

二、两组患者年龄分布比较，见表1。 

表1两组患者年龄分布比较(岁) 

试验组与对照组比较：年龄分布：x²＝0.1816 P＞0.05；平均年龄：t＝1.1873 P＞0.05说明两组患者在年龄分布上无显著性差异，具有可比性。 

三、性别：两组患者性别比较，见表2 

表2两组患者性别比较 

试验组与对照组比较：x²＝0.0201 P＞0.05 

说明两组患者在性别分布上无显著性差异，具有可比性。 

四、病情程度：两组患者病情程度比较，见表3。 

表3两组患者病情程度比较 

试验组与对照组比较：x²＝4.6165 P＞0.05 

说明两组患者在病情程度分布上无显著性差异，具有可比性。 

五、病程：两组患者病程比较，见表4。 

表4两组患者病程比较 

试验组与对照组比较：x²＝2.9135 P＞0.05 

说明两组患者在病情程度分布上无显著性差异，具有可比性。 

六、症状：两组患者治疗前各项症状比较，见表5。 

表5两组患者治疗前各项症状比较 

说明两组患者在各项症状分布上无显著性差异，具有可比性。 

七、舌象、脉象：两组患者治疗前舌象、脉象比较，见表6。 

表6两组患者治疗前舌象、脉象比较 

试验组与对照组比较：舌质x²＝0.1355 P＞0.05；舌苔x²＝3.7202 P＞0.05；脉象x²＝2 P＞0.05；说明两组患者在舌象、脉象分布上无显著性差异，具有可比性。 

八、中医证候积分：两组患者治疗前中医证候积分比较，见表7。 

表7两组患者治疗前中医证候积分比较 

说明两组患者在中医证候积分上无显著性差异，具有可比性。 

病例选择 

一、西医诊断标准 

(1)腰腿疼痛； 

(2)间歇性跛行； 

(3)腰椎过伸试验阳性； 

(4)相应神经节段的肌力及感觉减退； 

(5)跟腱、膝腱反射改变； 

(6)二便障碍、马鞍区麻木； 

(7)X线片示CD：AB＞4.5； 

(8)脊髓造影或CT或MRI提示腰椎管狭窄。 

以上(1)～(3)项为必要，(4)～(6)项供参考，(7)～(8)项必须有1项。 

二、中医辨证标准 

瘀阻督脉型：腰部有外伤或劳损史，间歇性跛行，腰腿疼痛，下肢放射痛，活动受限，下肢肌肉萎缩，腿部有麻木区，舌质暗或有瘀斑，苔薄黄，脉弦紧。 

三、试验病例标准 

(一)纳入标准 

(1)符合中医辨证者。 

(2)符合西医疾病诊断标准。 

(3)年龄18岁以上、65岁以下。 

(4)签署进入研究知情同意书者。 

(二)排除标准 

(1)不符合腰椎管狭窄症诊断标准者。 

(2)不属于药物作用范围内病例。 

(3)氟骨症、畸形性骨炎、骨、软骨发育不全等引起的椎管狭窄症。 

(4)年龄18岁以下或65岁以上，哺乳妊娠或正准备妊娠的妇女。 

(5)过敏体质及对多种药物过敏者。 

(6)合并心血管、脑血管、肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及精神病患者。 

(7)病情危重，难以对新药的有效性和安全性作出确切评价者。 

(三)病例剔除标准 

(1)不符合纳入标准而被误纳入者。 

(2)虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者。 

(四)病例脱落标准 

(1)试验过程中，证候类型发生本质变化并不符合纳入标准者。 

(2)试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性评价者。 

(3)发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。 

(4)盲法试验中非正常破盲的个别病例。 

(5)试验过程中自行退出者。 

(6)非规定范围内联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者。 

(7)因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。 

(8)资料不全，影响有效性和安全性判断者。 

(五)中止试验标准 

(1)服药过程中，出现严重不良反应者。 

(2)试验中发现治疗药物效果不好，甚至无效，不具有临床价值者。 

(3)在试验中发现所定临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者对一项设计较好的方案，在实施中发生了重要偏差(如盲底泄露等)，难以评价药物效应。 

(4)审办者要求中止或药品监督管理部门因某种原因勒令中止试验者。 

病例分配 

试验方法 

一、药品 

(1)丹鹿通督片：60/瓶，批号：2001710，由武汉鄂中制药厂所提供。 

(2)骨仙片规格：72/瓶，批号：粤卫药准字(1994)第113023号，批号：010602，由广州众胜制药厂生产。 

(3)丹鹿通督片模拟剂：其规格、外观、剂型、颜色、包装、标签等特征与丹鹿通督片一致，由武汉鄂中制药厂所提供，批号：2001711。 

(4)骨仙片模拟剂：其规格、外观、剂型、颜色、包装、标签等特征与骨仙片一致，由武汉鄂中制药厂生产提供，批号：010610。 

二、方法 

临床试验为多中心试验，观察病例200例(试验组100例，对照组100例)。病例分组采用随机双盲平行对照的方法，由随机数字表(参照《医学实验设计与统计分析》)产生随机数字，规定试验组和对照组，分成丹鹿通督片A组和骨仙片B组(其中，一组药物为丹鹿通督片+骨仙片模拟剂，另一组药物为骨仙片+丹鹿通督片模拟剂)，进行药物编码，每个病人使用同一编码药物。 

用药：丹鹿通督片：每次4片，每日3次，餐后温开水送服。 

骨仙片：每次4片，每日3次，餐后温开水送服。 

试验病例采用住院病例和门诊病例，住院例不少于总例数的1/2，门诊例应严格控制可变因素。 

三、疗程：1个月。 

四、观测指标 

1、安全性观测 

(1)一般体检项目：血压、呼吸、脉搏、心率等。 

(2)血、尿、便常规化验。 

(3)心电图、肝功能(GPT)、肾功能(BUN、Cr)。 

2、疗效性观测 

(1)相关症状与体征观测 

症状、体征分级标准 

间歇性跛行： 

直腿行走0∽100米产生腰腿痛麻胀感                            6分 

直腿行走101∽500米产生腰腿痛麻胀感                          4分 

直腿行走501∽1000米产生腰腿痛麻胀感                         2分 

直腿行走1000米以上，无腰腿痛麻胀感                          0分 

腰部疼痛 

腰部疼痛较重，休息时疼痛不减                                3分 

腰部时常疼痛，休息时疼痛减轻                                2分 

久行久立腰部疼痛，休息时不痛                                1分 

无腰部疼痛                                                  0分 

下肢放射痛 

下肢放射痛剧烈，腰部伸展位无法坚持                          3分 

下肢放射痛，腰部伸展位能坚持                                2分 

偶有下肢放射痛                                              1分 

无下肢放射痛                                                0分 

腰椎活动度(前屈、后伸、左右侧弯、左右旋转) 

腰椎活动度在100度以下                                       3分 

腰椎活动度在101∽149度之间                                  2分 

腰椎活动度在150∽199度之间                                  1分 

腰椎活动度在200度以上                                       0分 

腰椎过伸试验 

阳性                                                        2分 

阴性                                                        0分 

膝腱反射改变 

有                                                        1分 

无                                                        0分 

跟腱反射改变 

有                                                        1分 

无                                                        0分 

皮肤感觉减退 

有                                                        1分 

无                                                        0分 

肌力减退 

有                                                        1分 

无                                                        0分 

下肢肌肉萎缩(下肢伸直，大腿周径取髌上10∽15CM，小腿周径为最粗处) 

有                                                        1分 

无                                                        0分 

将以上评分结果累加后评估病情轻重程度： 

轻度：积分≤8分。 

中度：积分＞8，≤15分。 

重度：积分＞15分。 

(2)舌象、脉象观测。 

(3)影像学检查(X线、CT、MRI或脊髓造影)。 

3、不良反应观测 

(1)对试验期间出现的不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过等记录于观察表上，并且在综合考虑合并症，合并用药的基础上，评价其与试验的相关性，并由医师详细记录。 

(2)出现不良反应时，观察医师可根据病情决定是否中止观察，对因不良反应而停药的病例应进行追踪调查，详细记录其结果。 

(3)在试验中如出现严重不良事件，研究者应立即对受试者采用适当的保护措施，并在24小时内报告当地药政管理部门，申办者和伦理委员会，研究者要在报告上签名并 注明日期。 

(4)当临床试验中出现严重不良事件，需要紧急破盲时，应由临床试验单位负责人破盲后，24小时内通知申办者，并报告药品监督管理部门。 

4、安全性分级 

一级：安全，无任何不良反应；安全性指标检查无异常。 

二级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药；安全性指标检查无异常。 

三级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标有轻度异常，做处理后可继续给药。 

四级：因严重不良反应中止试验；或安全性指标检查明显异常。 

5、异常实验室结果 

所有在研究期间发生的临床上重要的异常实验时检查结果将在每隔适当的时间后，重复检查，直到它恢复到基线值，或直到得出了能够解释这些异常的诊断结果，研究方案规定的实验室检查的结果出现异常并导致了研究药物剂量的改变或停药，或需干预性治疗，或诊断性检查来估计受试者的危险程度，记录在病例观察表中。 

6、破盲与揭盲 

药品申办者和临床研究负责人应各保存一份盲底。 

临床试验过程中，不得中途破盲。试验中出现严重事件，需要紧急破盲者，应由药品研制者、申办者和临床试验负责人共同破盲。全部试验完成后，资料统一集中，进行整理，然后由药品研制者、申办者和临床试验负责人共同揭盲。揭盲分两步，第一次为组别揭盲，第二次为药物揭盲。 

紧急破盲程序及报告严重不良事件的程序如图3所示； 

严重不良事件报告给申办者时，研究者还要提供有关严重不良事件的性质和严重程度，包括以下内容，但不局限于以下内容： 

(1)病人姓名字首和研究编号。 

(2)参加研究时间长短(以天计)。 

(3)严重不良事件开始和停止日期。 

(4)严重不良事件最大强度。 

(5)严重不良事件和研究药物的可能关系。 

(6)由于严重不良事件是否需要变更研究药物。 

(7)由于严重不良事件所给予病人的治疗。 

(8)发生不良事件时合并用药和严重不良事件的结果。 

报告严重不良事件的程序如图4所示。 

在试验中如出现严重不良反应事件，研究者应立即对受试者采用适当的保护措施，并在24小时内报告当地药政管理部门、申办者和伦理委员会，研究者要在报告上签名并注明日期。 

疗效判定标准 

1、临床疗效判定标准 

临床痊愈：腰腿疼痛基本消失，无间歇性跛行，恢复工作，积分下降≥90％。 

显效：腰腿疼痛部分消失，连续步行1000M以上，基本恢复工作，积分下降≥70％、＜90％。 

有效：有轻度腰腿痛疼，步行500M，须弯腰休息，部分恢复工作，积分下降≥30％、＜70％。 

无效：腰腿疼痛无好转，不能继续工作，积分下降＜30％。 

注：计算公式(尼莫地平法)：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。 

2、单独症状或体征的疗效判定标准 

临床痊愈：单独症状或体征治疗后等级为0等级。 

显著进步：单独症状或体征下降2个等级(治疗前-治疗后)。 

有效：单独症状或体征下降1个等级(治疗前-治疗后)。 

无效：单独症状或体征治疗前、后等级不变。 

3、受试者的权益保障及知情同意 

该方案须经伦理委员会审查、讨论通过后，方能实施。 

参加临床试验的医师必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，包括试验目的、试验性质、可能的受益和危险、可供选用的其它治疗方法，以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者了解后表示同意。 

4、受试者的依从性 

在本临床试验中，受试者的依从性最重要的一点是按规定服药。应使受试者充分理解按时用药的重要性，严格按照规定服药。对未完全按照要求用药的原因要详细记录。 

5、临床试验记录 

1、全部病例均按临床试验方案观察，认真填写病例记录表格。 

2、认真如实记录患者的用药情况。 

3、病历及病历记录表格作为原始记录，不得更改，做任何更正时不得改变原始记录，只能采用附加叙述说明理由，由参加临床试验的医师签名并注明日期。 

4、临床试验中各种实验室数据均应详细记录，门诊病例应将原始报告单粘贴在病历记录上。 

5、在正常范围的实验室数据也应记录，对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由参加临床试验的医师做必要的说明。 

6、填写病例观察表一律使用钢笔或碳素笔。 

6、临床试验资料的收集及统计处理方法 

1、应严格按方案进行病例验收，病例观察表不得少项漏项。 

2、对于未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者，予以剔除，剔除病例应详细说明理由。 

3、临床资料的统计处理：等级资料用Ridit检验，计数资料用卡方检验，计量资料用t检验。 

7、临床试验药品的管理 

1、定期检查临床试验用药品，包括试验中所需要的对照药品质量。 

2、临床试验中由专人记录药品的数量、装运、递送、试验结束后剩余药品的回收与销毁情况。 

3、要对临床试验用的药品做适当的包装与标签。 

4、临床试验用药品由药房统一管理，由专人发放。 

5、临床试验用药品的使用由研究者负责，研究者不得将试验药品转交任何非临床试验的参加者。 

6、研究者必须保证所用的药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法均遵照试验方案，剩余的药品应收回。 

7、本试验若用盲法试验，试验药品与对照药品在外型、气味、包装、标签和其它特征均应一致。 

试验结果 

一、组间疗效分析 

1、两组患者临床疗效比较，见表8-1。 

表8-1两组患者临床疗效比较 

试验组与对照组比较：Ridit分析：u＝4.1445 P＜0.01 

说明试验组疗效明显优于对照组。 

2、四家单位试验组临床疗效比较，见表8-2。 

表8-2四家单位试验组临床疗效比较 

四家单位试验组疗效比较：Ridit分析：x²＝1.9991 P＞0.05 

说明四家单位试验组疗效相当。 

3、四家单位对照组临床疗效比较，见表8-3。 

表8-3四家单位对照组临床疗效比较 

四家单位对照组疗效比较：Ridit分析：x²＝5.6805 P＞0.05 

说明四家单位对照组疗效相当。 

4、两组患者主症(间歇性跛行、腰部疼痛)疗效比较，见表9-1，9-2。 

表9-1两组患者主症(间歇性跛行)疗效比较 

试验组与对照组比较：Ridit分析：u＝3.8163 P＜0.01 

说明试验组主症疗效明显优于对照组。 

5、两组患者主症(腰部疼痛)疗效比较，见表9-2。 

表9-2两组患者主症(腰部疼痛)疗效比较 

试验组与对照组比较：Ridit分析：u＝3.3778 P＜0.01 

说明试验组主症疗效明显优于对照组。 

二、单项症状疗效 

1、两组患者间歇性跛行疗效比较，见表10。 

表10间歇性跛行疗效比较 

自身前后比较：Ridit分析：试验组u＝9.7759 P＜0.01 

对照组u＝8.3038 P＜0.01 

组间下降分值比较：Ridit分析：u＝3.0423 P＜0.01 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有非常显著性差异，两组间下降分值比较有显著性差异，试验组疗效明显优于对照组。 

2、两组患者腰部疼痛疗效比较，见表11。 

表11两组患者腰部疼痛疗效比较 

自身前后比较：Ridit分析：试验组u＝10.3907 P＜0.01 

对照组u＝9.1031 P＜0.01 

组间下降分值比较：Ridit分析：u＝3.3717 P＜0.01 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有非常显著性差异，两组间下降分 值比较有显著性差异，试验组疗效明显优于对照组。 

3、两组患者下肢放射痛疗效比较，见表12。 

表12两组患者下肢放射痛疗效比较 

自身前后比较，Ridit分析：试验组u＝10.0478 P＜0.01；对照组u＝9.0362 P＜0.01：组间下降分值比较：Ridit分析：u＝1.94 P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有非常显著性差异，两组间下降分值比较无显著性差异。 

4、两组患者腰椎活动度疗效比较，见表13。 

表13两组患者腰椎活动度疗效比较 

自身前后比较，Ridit分析：试验组u＝9.6216 P＜0.01；对照组u＝7.6007 P＜0.01；组间下降分值比较：Ridit分析：u＝3.7367 P＜0.01。 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有非常显著性差异，两组间下降分值比较有显著性差异，试验组疗效明显优于对照组。 

5、两组患者腰椎过伸试验疗效比较，见表14。 

表14两组患者腰椎过伸试验疗效比较 

自身前后比较：试验组x²＝122.5806 P＜0.01；对照组x²＝77.7778 P＜0.01 

组间下降分值比较：x²＝8.9126 P＜0.01。 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有显著性差异，两组间下降分值比较有显著性差异，试验组疗效明显优于对照组。 

6、两组患者膝腱反射改变疗效比较，见表15。 

表15两组患者膝腱反射改变疗效比较 

自身前后比较：试验组x²＝18.1426 P＜0.01；对照组x²＝17.3206 P＜0.01 

组间下降分值比较：x²＝0 P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较有显著性差异，对照组自身前后比较有显著性差异，两组间下降分值比较无显著性差异。 

7、两组患者跟腱反射改变疗效比较，见表16。 

表16两组患者跟腱反射改变疗效比较 

自身前后比较：试验组x²＝19.3769 P＜0.01；对照组x²＝14.5815 P＜0.01 

组间下降分值比较：x²＝1.1558 P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较有显著性差异，对照组自身前后比较有显著性差异， 

两组间下降分值比较无显著性差异。 

8、两组患者皮肤感觉减退疗效比较，见表17。 

表17两组患者皮肤感觉减退疗效比较 

自身前后比较：试验组x²＝50.5051 P＜0.01；对照组x²＝20.5128 P＜0.01 

组间下降分值比较：x²＝6.6969 P＜0.01。 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有显著性差异，两组间下降分值比 较有显著性差异，试验组疗效明显优于对照组。 

9、两组患者肌力减退比较，见表18。 

表18两组患者肌力减退比较 

自身前后比较：试验组x²＝12.5616 P＜0.01；对照组x²＝15.1261 P＜0.01；组间下降分值比较：x²＝0.1039 P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有非常显著性差异，两组间下降分值比较无显著性差异。 

10、两组患者下肢肌肉萎缩比较，见表19。 

表19两组患者下肢肌肉萎缩比较 

自身前后比较：试验组：x²＝3.4578，P＞0.05；对照组：x²＝0.7226，P＞0.05；组间下降分值比较：x²＝0.7576，P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较无显著性差异，对照组自身前后比较无显著性差异，两组间下降分值比较无显著性差异。 

三、两组患者中医证候积分治疗前后变化比较，见表20。 

表20两组患者中医证候积分治疗前后变化比较 

自身前后比较：试验组t＝26.9073 P＜0.01；对照组t＝19.3995 P＜0.01；组间下降分值比较：t＝4.0022 P＜0.01。 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有非常显著性差异，两组间下降分值比较有显著性差异，试验组疗效明显优于对照组。 

四、两组患者跛行、腰痛起效时间比较，见表21-1、21-2。 

表21-1两组患者跛行起效时间比较(天) 

注：起效时间以单项症状下降一个等级的时间为标准。 

说明试验组起效明显优于对照组。 

表21-2两组患者腰痛起效时间比较(天) 

注：起效时间以单项症状下降一个等级的时间为标准。 

说明试验组起效明显优于对照组。 

五、舌脉象 

1、两组患者舌质变化比较，见表22。 

表22两组患者舌质变化比较 

自身前后比较：试验组x²＝29.2053 P＜0.01；对照组x²＝20.6808 P＜0.01；疗后组间比较：x²＝1.0997 P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较有显著性差异，对照组自身前后比较有显著性差异，疗后两组间比较无显著性差异。 

2、两组患者舌苔变化比较，见表23。 

表23两组患者舌苔变化比较 

自身前后比较：试验组x²＝31.5592，P＜0.01；对照组x²＝45.4494，P＜0.01；疗后组间比较：x ²＝0.7389 P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较有显著性差异，对照组自身前后比较有显著性差异，疗后两组间比较无显著性差异。 

3、两组患者脉象变化比较，见表24。 

表24两组患者脉象变化比较 

自身前后比较：试验组x²＝30.9429 P＜0.01；对照组x²＝33.2132 P＜0.01 

疗后组间比较：x²＝0 P＞0.05。 

说明试验组自身前后比较有非常显著性差异，对照组自身前后比较有显著性差异，疗后两组间比较无显著性差异。 

六、试验组患者性别与疗效的关系，见表25。 

表25试验组患者性别与疗效的关系 

Ridit分析：u＝0.5691 P＞0.05 

说明试验组男女疗效比较无显著性差异，性别对疗效无影响。 

七、试验组患者年龄与疗效的关系，见表26。 

表26试验组患者年龄与疗效的关系 

Ridit分析：x²＝0.4599 P＞0.05 

说明试验组不同年龄患者疗效比较无显著性差异，年龄对疗效无影响。 

八、试验组患者病情程度与疗效的关系，见表27。 

表27试验组患者病情程度与疗效的关系 

Ridit分析：u＝6.3963 P＜0.05 

说明试验组不同病情患者疗效比较有显著性差异，病情轻，疗效显著，病情对疗效有影响。 

九、试验组患者病程与疗效的关系，见表28。 

表28试验组患者病程与疗效的关系 

Ridit分析：x²＝0.3607 P＞0.05 

说明试验组不同病程患者疗效比较无显著性差异，病程对疗效无影响。 

安全性检测 

在临床试验中，对全部受试者进行了安全性检测，结果见表29。 

表29两组患者安全性检测 

部分患者安全性检测异常说明： 

贵阳：1例患者治疗前GPT检查结果较正常值升高，原因与该患者大量饮酒有关系，治疗后复查为正常，其余患者血、尿和大便常规，肝、肾功能，心电图检查未发现异常。 

上海：患者安全性检测未见异常。 

福建：试验组心电图检查疗前有4例异常，其中2例为窦性心动过缓，1例窦性心动过缓伴心律不齐，1例为不完全性右束支传导阻滞；疗后检查均未见改变。 

其它血、尿和大便常规，肝、肾功能，心电图检查未发现异常。 

湖北： 

试验组：治疗前检查血常规2例异常，尿常规1例异常，治疗后复查均转为正常；GPT疗前2例异常，治疗后复查异常无改变；Bun疗前3例异常，治疗后复查2例均转为正常，1例异常；Cr治疗前检查为正常，治疗后复查有3例异常。上述异常均在允许范围内，无特殊意义。治疗前检查心电图3例异常，治疗后复查异常无改变，另有3例治疗后检查异常，但不能说明问题。 

对照组：治疗前检查尿常规3例异常，治疗后复查2例转为正常，1例异常；大便常规疗前有2例异常，疗后转为正常；GPT疗前1例异常，治疗后复查异常无改变；另有1例GPT治疗后复查异常；Bun疗前1例异常，治疗后复查转为正常；Cr治疗前1例检查为异常，治疗后复查正常。上述异常均在允许范围内，无特殊意义。治疗前检查心电图2例异常，治疗后复查转为正常。 

病例剔除和脱落 

在试验中未发生病例的剔除和脱落情况。 

不良反应 

有1例患者(单位：贵阳，药物编号为0420，治疗组)在服药过程中出现皮疹，程度为中度，发生于2001年11月27日，于2001年11月29日结束，转归为消失，未停用试验药物，继续观察，临床判断与试验药物关系为可能有关，未经任何处理，其余患者在治疗过程中均未发现明显不良反应。 

典型病例(2) 

病例1(贵阳) 

修××，女，65岁，营业员，因腰部疼痛伴间隙性跛行2年余，于2002年2月25日就诊。 

病人2年前无明显诱因渐感腰痛、牵扯双下肢，尤以右下肢较重。1年前上述症状加重，行走时感双下肢胀痛。曾到贵阳医学院就诊，予“腰痛宁胶囊”口服，疼痛暂时缓解，后又反复。查体腰椎生理弯曲存在，腰椎4、5间隙压痛，扣击时疼痛放射到两下肢，腰椎活动度前曲70度，后伸20度，左右侧弯各20度，左右旋转各15度，腰椎过伸试验(+)，膝腱反射试验(-)，跟腱反射试验(+)，双小腿外侧皮肤感觉减退，双下肢肌力减退，下肢肌肉萎缩。舌质暗或有瘀斑，苔薄黄，脉弦紧。CT检查见L2椎体压缩性骨折，腰椎L_3-3、L_4-5椎间盘膨出致椎管狭窄。患者三大常规、肝肾功能、心电图检查未见异常。治疗前症状和体征积分21分。 

西医诊断：腰椎管狭窄症。 

中医辨证：腰腿痛(瘀阻督脉型)。 

治疗：予丹鹿通督片口服，每次4片，每日3次；骨仙片模拟剂，每次4片，每日3次，餐后温开水送服。经治疗7天后，腰部疼痛和下肢放射痛减轻；14天后，患者间隙性跛行及腰椎活动度症状减轻；21天后间隙性跛行、腰部疼痛、下肢放射痛、皮肤感觉等较前减轻；经治疗30天后仅肌力减退，下肢肌肉萎缩存在，其余症状消失，查体腰椎生理弧度存在，腰椎4、5间隙无压痛，扣击时无疼痛，腰椎活动度前曲90度，后伸30度，左右侧弯各30度，左右旋转各30度，腰椎过伸试验(-)，膝、跟腱反射试验(-)，双小腿外侧皮肤感觉正常。治疗后三大常规、肝、肾功能和心电图等检查未见异常。治疗后症状和体征积分2分。 

治疗结果：临床痊愈。 

病例2(福建) 

林××，男，37岁，工人，因间歇性跛行伴双下肢放射痛13个月于2001年11月22日就诊。 

病人13个月前无明显诱因逐渐出现腰痛、双下肢放射痛，间歇性跛行，站立、行走、腰椎后伸症状加重，蹲下、前曲、卧床休息症状减轻。查体腰椎生理弧度消失，腰椎4、5间隙压痛，扣击时疼痛放射到两下肢，腰椎活动度前曲70度，后伸10度，左右侧弯各15度，左右旋转各15度，腰椎过伸试验(+)，膝、跟腱反射试验(+)，双小腿外侧皮肤感觉减退，双下肢肌力减退，无肌肉萎缩。舌质淡红，苔薄，脉弦。CT检查见第4、5腰椎管侧隐窝狭窄。三大常规、肝肾功能、心电图检查未见异常。治疗前症状和体征积分15分。 

西医诊断：腰椎管狭窄症。 

中医辨证：腰腿痛(瘀阻督脉型)。 

治疗：给予丹鹿通督片口服，每次4片，每日3次；骨仙片模拟剂，每次4片，每日3次，餐后温开水送服。经治疗14天后，患者腰痛、双下肢放射痛明显减轻，腰椎活动度增加。 经治疗30天后症状消失，查体腰椎生理弧度存在，腰椎4、5间隙无压痛，扣击时无疼痛，腰椎活动度前曲90度，后伸30度，左右侧弯各40度，左右旋转各40度，腰椎过伸试验(-)，膝、跟腱反射试验(-)，双小腿外侧皮肤感觉正常，双下肢肌力正常，无肌肉萎缩。舌质淡红，苔薄，脉平。治疗后三大常规、肝、肾功能和心电图等检查未见异常。治疗后症状和体征积分0分。 

治疗结果：临床痊愈。 

讨论 

腰椎管狭窄症是指先天或后天造成的腰椎管、侧隐窝及神经孔道等径线缩小导致马尾或神经根受压而产生慢性腰腿痛、间歇性跛行为主症的综合症。临床表现腰部有外伤或劳损史，间歇性跛行，腰腿疼痛，下肢放射痛，活动受限，下肢肌肉萎缩，腿部有麻木区，舌质暗或有瘀斑，苔薄黄，脉弦紧，本发明丹鹿通督片是中药三类新药，主治瘀阻督脉型腰腿痛(腰椎管狭窄症)，具有活血通督，滋肾益气的功能。并经临床试验两次揭盲A组为丹鹿通督片试验组，B组为骨仙片对照组，经统计学处理得出如下结论： 

1、临床疗效：试验组临床总有效率为93％，显效率为54％，与对照组总有效率77％，显效率26％相比，有非常显著性差异，说明试验组疗效明显优于对照组。 

2、主症疗效：试验组主症间歇性跛行、腰部疼痛总有效率分别为93％、93％，对照组主症间歇性跛行、腰部疼痛总有效率分别为75％、84％，说明试验组疗效明显优于对照组。 

3、单项症状疗效：试验组间歇性跛行、腰部疼痛、下肢放射痛、腰椎活动度、腰椎过伸试验、膝腱反射、跟腱反射、皮肤感觉、肌力减退自身前后比较有显著或非常显著性差异，说明试验组在治疗单项症状中均有效；试验组与对照组比较，在间歇性跛行、腰部疼痛、腰椎活动度、腰椎过伸试验、皮肤感觉减退疗效方面，试验组疗效明显优于对照组。 

4、中医证候积分：试验组自身前后比较均有非常显著性差异，与对照组积分下降比较有非常显著性差异，说明试验组在改善中医证侯方面有效且优于对照组。 

5、两组患者跛行、腰痛起效时间比较有显著性差异，试验组起效比对照组快。 

6、在治疗过程中，个别患者可出现皮疹，但不影响治疗。丹鹿通督片无明显不良反应，对心、肝、肾、血象等无不良影响，在目前的口服剂量、疗程范围内，用药安全，无明显毒副作用。 

小结 

综上所述，证明本发明丹鹿通督片治疗瘀阻督脉型腰腿痛(腰椎管狭窄症)临床总有效率为93％，显效率为54％，疗效确切，并具有起效快的特点，在改善患者症状(间歇性跛行、腰部疼痛、腰椎活动度、腰椎过伸试验、皮肤感觉减)方面明显优于骨仙片。临床试验过程中，未见明显不良反应。因此，本发明丹鹿通督片在目前的口服剂量、疗程范围内，具有疗效显著、质量稳定、使用方便、无毒副作用等突出特点，用药安全，是一种治疗腰椎管狭窄 症安全有效的药物。 

然而由于现有的制备方法存在许多的问题，导致生产效率低，耗能大，效益难以提高，问题归纳如下： 

(一)、原产品特性 

1、按国家批准的工艺标准，丹鹿通督片为全浸膏片，且因鹿角胶处方量大，增加了浸膏干燥难度。 

2、干燥后的干浸膏颗粒，因胶质含量高，物料的引湿性强，给制剂过程带来不便，影响制剂生产效率。 

(二)、原工艺技术分析 

1、因物料引湿性强，且受热易融熔，传统湿法制粒，都不能很好处理这两种问题给物料带来的影响。因物料引湿性强，所用润湿剂只能以雾化形势喷淋加入，约3kg/小时的速度边搅拌边喷入，湿法制粒机在长时间运转过程中，导致物料产热融熔，结块，合格颗粒正常为70％--80％.且制剂过程不稳定，经常出现雾化塌床，造成整锅物料板结，致使制粒失败，需重新干燥，进行二次制粒。见表1 

每锅重量(kg)	25.0	25.0	25.0
				制粒时间(分  钟)	45	45	45
合格颗粒(kg)	17.5	19.0	20.0
				尾料(kg)	7.5	6.0	5.0

(三)、制约生产的瓶颈 

公司成立项目试验小组，确定湿法制粒工序为制约产能的瓶颈。试验小组通过对近三年原生产工艺及中药生产工艺的系统分析，大胆提出了“免除制粒工序，干浸膏直接压片”的想法，传统的片剂生产工艺中，均采用湿法制粒生产，丹鹿通督片这种特殊物料中药，用“全粉压片”生产工艺直接压片能成功吗？试验小组查阅了大量文献，咨询制药专家及制药设备厂家，2009年2月成立了该项工艺改进实验小组，2009年4月取得突破性成功。 

故本发明的制备方法针对这些问题做了改进和创新，具体情况如下： 

1、影响因素分析，药物浸膏粘性大，比重大，鹿角胶自身粘性大，鹿角胶置药物浸膏中烊化，速度慢、易结块，二者烊化非常困难。本发明制备将中药物浸膏改为水提浸膏，并且鹿角胶也是用水溶解，如选择水作溶剂，无粘性大，比重小，对鹿角胶质量没有任何影响，而且浸膏混合后还要干燥，便于有效控制生产过程，不会影响产品的质量，并针对这个问题 进行了多次试验，按批量生产时浸膏用量，利用浸膏和同体积的水在同一温度下烊化比较，浸膏需要8.5小时可以将鹿角胶烊化，而水只需要2个小时就可以将鹿角胶烊化，且因为浸膏黏度较大，在烊化过程中搅拌、混匀等生产操作比较麻烦，费工耗时又不易控制产品质量，而用水则可避免此问题产生，提高生产效率。多次试验，确定水烊化可操作性强、稳定、合理可行，并且能够有效保证产品的稳定性和产品质量； 

影响压片的三个传统工艺因素为：1、颗粒水分，2、大颗粒度(粉碎目数)，3、颗粒可压性及流动性。 

围绕三种因素我们逐个进行研究。 

(一)干浸膏颗粒水分的选择 

选择颗粒粒度均一的干浸膏大颗粒，用75％乙醇回潮，选择不同水分的干浸膏大颗粒，进行试验，筛选出6％-8％的丹鹿干浸膏颗粒最适宜压片。结果如下：见表2。 

颗粒水分	2％-4％	4％-6％	6％-8％	8％-10％
					090228	颗粒流动性一般、   不成型、松散	颗粒流动性一   般、成型、易碎	颗粒流动性一般、片重稳   定、完整光洁、硬度合格	颗粒流动性差、片重不稳定、   粘冲、硬度合格、易引湿
090301	颗粒流动性一般、   不成型、松散	颗粒流动性一   般、成型、易碎	颗粒流动性一般、片重稳   定、完整光洁、硬度合格	颗粒流动性差、片重不稳定、   粘冲、硬度合格、易引湿
					090302	颗粒流动性一般、   不成型、松散	颗粒流动性一   般、成型、易碎	颗粒流动性一般、片重稳   定、完整光洁、硬度合格	颗粒流动性差、片重不稳定、   粘冲、硬度合格、易引湿

1、验结果6％-8％颗粒选择适宜的干燥设备 

通过试验对比真空箱式干燥、喷雾干燥和真空带式干燥三种干燥方法进行试验比较。查阅文献、专家咨询、技术调研和设备考察，最后确定采用结果见表3、表4 

表3三种不同干燥方法干燥试验结果 

表4三种不同干燥方法干燥成品品质 

通过试验对比，课题小组决定采用真空带式干燥进行试生产。 

2、干浸膏颗粒粒度研究 

将混合均匀的干浸膏大颗粒，分别粉碎成40目、60目、80目的颗粒细粉，用75％乙醇回潮至水分：7-7.5％，试压片，结果如下：40目的颗粒压制的素片，片重差异最小，且压片参数稳定可控，60目、80目的颗粒细度较细，片重差异较大可压性差。 

3、干浸膏颗粒可压性及流动性研究。 

干浸膏颗粒不加任何辅料直接压片，能达到装量0.6g/片的要求，即干浸膏颗粒得可压性能满足生产需要，但流动性差，需借助外力震动，辅助颗粒流动，才能满足压片重量差异要求。寻找适宜的辅料要解决与干浸膏颗粒混合，增加其流动性，是解决批量生产问题的重中之重。 

试验小组通过对比筛选确定选用聚维酮K30(A)、微晶纤维素(B)、乳糖(C)及用淀粉与糊精按比例制成空白颗粒(D)作为试验辅料，选取四种组合方案与干浸膏颗粒混合，试压，结果如下： 

通过试验结果对比，第三种方案即聚维酮K30+微晶纤维素+乳糖同干浸膏颗粒混合后所压制的素片最好且符合标准。 

三、改进后的工艺 

丹鹿通督片提取浸膏，真空带式干燥至水分为5-7％的干浸膏，粉碎成40目的颗粒，按处方量加入乳糖及其他辅料，混合均匀，直接压片。免除制粒后的工艺，将产量由原来的每班6万片稳定在480万片/班次，工作效率提高80倍，产品内在质量及均一性、稳定性均有大幅提高。 

本发明在制备中使用的真空带式干燥机是一种连续进料和出料形式的高真空度干燥设备，待干燥的料液通过变频螺杆泵送入高度真空的干燥机内部，物料被连续地被涂布在缓缓移动的干燥机内的多条干燥带上，干燥带在调速电机驱动下以设定的速度向前运动，每条干燥带的下面都有可调控温度的三段独立的加热板和一段冷却水式冷却板，干燥带与加热板、冷却水式冷却板紧密接触，以接触传热的方式将干燥所需要的能量传递给带上物料，当干燥物料从干燥机构的筒体一端运动到另一端时，物料已经干燥并经过冷却，干燥后的物料从干燥带上剥离，物料通过粉碎机构粉碎后，通过真空蝶阀到料桶中出料，真空带式干燥机在机身的一端连续进料、另一端连续出料，配料和出料部分都可以设置在洁净间中，整个干燥过程完全封闭，不与外界环境接触，如原自然式冷却改为冷却水冷却，原粗破碎改为粉碎，成功解决了上述浸膏的干燥存在的问题，将产量稳定在40-50kg/小时，生产效率提高10倍以上，产品内在质量及均一性、稳定性均有提高。 

3、压片方法的改进，因本发明在制备过程中，有浸膏产品，且胶质含量高，药物颗粒引湿性大、制粒时易结块，该片片芯大、易断片，因此，制粒非常困难，颗粒收率非常低，水分非常难控制，经过多次试验后发现该产品在改变干燥方法后产品内在质量及均一性、稳定性虽有大幅提高，但在二次制粒时溶剂仍然造成药物结块，且制粒时间长，干燥要快，水分难控制，颗粒收率低，制粒效率仍未得到明显改善，本发明采用的是新的压片方法-丹鹿通督片中药粉末直接压片法，粉末直接压片法的重要条件是药物具有良好的流动性和可压性，首先，药物浸膏的干燥方法改变提供了直接压片法可能，在进一步改善大颗粒粒度、水分等外观性状及内在质量后，添加乳糖及其它(即聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁)进行混合直接压片。最终研究出部分辅料与丹鹿干浸膏颗粒回潮处理后同剩余辅料混合直接压片的最佳方案，使单班产量达到480万片，产能提高了整整50倍！ 

为验证试验结果在正式生产中具有工艺的稳定性、可操作性和生产的高效性，又进行三次批量生产，并对关键的数据进行了统计。通过6个月的稳定性加速试验考察产品质量的稳定性，通过生产效率对比来考察生产的高效性。验证结果汇总如下： 

(一)丹鹿通督片加速稳定性考察结果 

试验条件：将样品按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下进行稳定性考察。三批产品考察结果如表5、表6： 

表5三批产品加速稳定性考察结果 

表6试验生产效率对比 

项目	批平均耗   工时(小时)	批平均   定员(人)	一次性   合格率(％)	返工率   (％)	颗粒   收率(％)	成品   收率(％)
							090406	415	34	100	0	99.5	99.3
090407	421	35	100	0	99.1	99.1
							090408	418	34	100	0	99.3	99.0
原生产  平均值	634	39	77.8	38.8	89.5	85.7
							目标值	＜480	＜37	≤98	＜2	＞98	＞98

结论：经验证，本发明制备方法稳定，易操作，劳动强度低，工时大大减少，一次性合格率99％，返工率为零，尾料少，产品质量稳定，生产效率提高10倍，每批量(120万片)可节约成本约1.9万元。实践证明，本发明制备方法能够保证产品质量并适合大规模生产，提高生产效率。 

Claims (4)

1.一种治疗腰椎管狭窄症的中药片的制备方法，其特征在于，由丹参450-550g、黄芪450-550g、延胡索300-366g、杜仲450-550g、鹿角胶151-183g、聚维酮K304.5-5.5g、微晶纤维素9-11g、硬脂酸镁0.45-0.55g和乳糖50-60g制成，其中，先取黄芪、杜仲加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的4-5倍，每次煎40分-1.5小时，合并三次煎液，滤过，滤液在70-80℃下，浓缩至相对密度为1.28～1.33的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的2.5-3.5倍量，每次提取40分-1.5小时，合并三次提取液，滤过，滤液在70-80℃下，减压浓缩至相对密度为1.28～1.33的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7-7.5％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片，备用；制包衣液，在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装，外包装。

2.根据权利要求1所述的治疗腰椎管狭窄症的中药片的制备方法，其特征在于，由丹参470g、黄芪470g、延胡索320g、杜仲470g、鹿角胶155g、聚维酮K304.7g、微晶纤维素9g、硬脂酸镁0.45g和乳糖53g制成，其中，先取黄芪、杜仲，加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的4倍，每次煎50分，合并三次煎液，滤过，滤液在72℃下，浓缩至相对密度为1.29的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的2.5倍量，每次提取50分，合并三次提取液，滤过，滤液在72℃下，减压浓缩至相对密度为1.29的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7.1％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片，备用；再在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装，外包装，即制成中药片，每片0.6g。

3.根据权利要求1所述的治疗腰椎管狭窄症的中药片的制备方法，其特征在于，由丹参500g、黄芪500g、延胡索333g、杜仲500g、鹿角胶167g、聚维酮K305g、微晶纤维素10g、硬脂酸镁0.5g和乳糖55g制成，其中，先取黄芪、杜仲，加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的4.5倍，每次煎1小时，合并三次煎液，滤过，滤液在75℃下，浓缩至相对密度为1.31的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的3倍量，每次提取1小时，合并三次提取液，滤过，滤液在75℃下，减压浓缩至相对密度为1.31的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7.3％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片，再在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装，外包装，即制成中药片，每片0.6g。

4.根据权利要求1所述的治疗腰椎管狭窄症的中药片的制备方法，其特征在于，由丹参530g、黄芪530g、延胡索350g、杜仲530g、鹿角胶170g、聚维酮K305.3g、微晶纤维素11g、硬脂酸镁0.55g和乳糖58g制成，其中，先取黄芪、杜仲，加水煎煮三次，每次加水量为黄芪和杜仲重量和的5倍，每次煎1.5小时，合并三次煎液，滤过，滤液在78℃下，浓缩至相对密度为1.33的黄芪和杜仲浸膏，备用；鹿角胶加水以重量比1∶1混合烊化，备用；丹参、延胡索加质量浓度为70％的乙醇回流提取三次，每次乙醇的加入量为丹参和延胡索重量和的3.5倍量，每次提取1.5小时，合并三次提取液，滤过，滤液在78℃下，减压浓缩至相对密度为1.33的丹参和延胡索浸膏，丹参和延胡索浸膏、黄芪和杜仲浸膏、烊化后的鹿角胶合并在一起，混匀，用真空带式干燥机干燥，粉碎，过40目筛，得药物混合颗粒，备用；用质量浓度为75％的乙醇做润湿剂，取乳糖与药物混合颗粒，混匀，回潮处理至水分含量为：7.4％，再加入聚维酮K30、微晶纤维素、硬脂酸镁，混匀，压制成素片，再在纯化水中边搅拌边加入素片重量3.5％量的包衣粉，搅拌均匀，包衣液中包衣粉的固含量为17％，过100目筛，即成包衣液，用包衣液对素片包膜衣后，进行内包装，外包装，即制成中药片，每片0.6g。

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