CN101890008A - 一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是有阿莫西林钠、舒巴坦钠、PLGA、吐温80、丙二醇和海藻糖组成。特别地，由重量份数计的2份阿莫西林钠、1份舒巴坦钠、1.5～6份PLGA、1.5～3份吐温80、1.5～3份丙二醇和0.5～1.0海藻糖组成。相比于现有技术，本发明制备的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂具有稳定性好、包封率高、制备工艺重现性好适宜工业化生产，粒子分布均匀，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性。

Description

一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂

技术领域

本发明涉及了一种药物复方制剂，具体来说涉及了阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

阿莫西林系杀菌性广谱抗生素，舒巴坦钠系不可逆的广谱β-内酰胺酶抑制剂，可有效地抑制耐药菌产生的β-内酰胺酶。临床上许多革兰阳性和革兰阴性细菌产生β-内酰胺酶，此酶可使阿莫西林失去抗菌活性。由于舒巴坦钠的存在，可使阿莫西林免遭p-内酰胺酶的破坏，从而使已对阿莫西林耐药并产生β-内酰胺酶的细菌，仍然对阿莫西林敏感。本品为杀菌性抗生素，在临床上能杀灭多种革兰阳性和革兰阴性细菌，特别是对产生β-内酰胺酶的耐药菌有疗效。

阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，和大多数头孢菌素类抗生素一样，都是由阿莫西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。专利文献CN101322701A公开了一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠及其冻干粉针剂的制备方法，以及注射用的阿莫西林钠和舒巴坦钠的分离纯化方法，采用高速逆流色谱，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制构成固定相、流动相的溶剂体系，对阿莫西林钠和舒巴坦钠进行分离纯化，得到注射用的阿莫西林钠和舒巴坦钠，冷冻干燥，无菌分装，制得注射用阿莫西林钠舒巴坦钠。该专利从一定程度上提高了制剂的纯度，但只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分阿莫西林钠和舒巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

CN1985820A公开了阿莫西林为原料制备肺靶向制剂—兽药阿莫西林微球及其制备方法，以阿莫西林为原料，以明胶为载体制成微球，阿莫西林与明胶的比为1∶2。将阿莫西林溶于明胶溶液中混匀，然后滴加入失水山梨醇油酸酯和液体石蜡中，搅拌均匀至乳白色；冰浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入戊二醛继续搅拌交联固化；以异丙醇脱水搅拌，抽滤；再用少许异丙醇、乙醚洗涤，洗尽戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，室温真空干燥即得阿莫西林微球；提高了药物的组织选择性，延缓药物释放，增强疗效，降低毒副作用，达到缓释、长效和靶向目的。

微型包囊与微型成球技术是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术，简称微囊化。微囊化利用天然的或合成的高分子材料为囊膜或成球材料，将固体药物或液体药物作为囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊或使药物溶解或分散在成球材料中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球(microspheres)。微囊和微球都可以是药物的载体成为给药系统。这类药物载体可以包载一种或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子。

然而微囊和微球普遍存在粒子分布范围较大、容易粘连聚集、药物稳定性不好、突释较大、溶剂残留、大量制备困难和工艺重现性差等诸多问题，制备符合工业化的具有优良缓释特性和稳定性的微囊和微球实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物微球制剂方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以预期解决的，事实上同一种材料在不同的微球中对药物的释放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服许多难题，想方设法地优化微球处方和工艺，以获得稳定性优良的微球制剂。

现有技术没有公开阿莫西林钠舒巴坦钠的微球制剂，本领域依然需要优良的阿莫西林钠舒巴坦钠的药物组合物，其具有优良的缓释特性和稳定性，本发明采用微球技术制备了阿莫西林钠舒巴坦钠微球，提供了具有优良的缓释特性和稳定性的阿莫西林钠舒巴坦钠的微球注射剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其通过一定的原辅料组合将阿莫西林钠和舒巴坦钠制成微球，再无菌分装制得，大大增加了活性成分的稳定性，制备工艺简单且适宜工业化生产，包封率高，复溶良好，并具有优良的缓释作用。

现已有许多微球研究的报道，一般以聚合物为骨架材料来制备微球，所述聚合物可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的组合，优选生物可降解的聚合物。可生物降解的聚合物，是指各种可以生物降解但不易溶于水的可药用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸-聚乙二醇、明胶、白蛋白、甘露醇、海藻糖中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。采用上述可以生物降解的聚合物时，其分子量优选处于5,000～500,000道尔顿的范围。分子量大于500,000分子量过大，进入体内后不容易降解，有可能难以实现适当的血药浓度，而且释放时间会变得过长。分子量低于5000分子量过小，有可能难以实现缓释的目的。聚合物预期的降解速率和本发明活性成分预期的释放曲线可取决于所用单体的种类、所用的均聚物或共聚物以及所用聚合物的不同混合物。

发明人经过了大量筛选的实验，令人惊奇地发现：聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)比上述其它聚合物更适合用于制备本发明的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，PLGA和阿莫西林钠舒巴坦钠组合后具有优异的成球性能，和优异的药物稳定性。对于本发明优选的聚乳酸-羟基乙酸共聚物而言，其分子量在5,000-100,000道尔顿之间，优选分子量在5000-20000之间，最优选在5000-10000之间，其中乳酸和羟基乙酸的聚合比在约95∶5-5∶95之间，优选为约40∶60-75∶25，最优选为约50∶50。最优选聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为5000-10000，例如约5000、约6000、约7000、约8000、约9000和约10,000。

本发明的微球可以进一步包含可以影响微球药物释放的修饰材料，此类材料的非限制性实例包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、羧甲基纤维素钠、糊精、聚乙二醇、丙二醇、葡萄糖和甘氨胆酸钠中的一种或其中的两种或两种以上的混合物等。本发明优选吐温80和丙二醇。

本发明还优选应用了海藻糖，以加快活性药物的释放。

通过参阅众多的文献资料和实验数据筛选，最终完成了本发明，本发明所公开的内容如下：

本发明所提供的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，是有阿莫西林钠、舒巴坦钠、PLGA、吐温80、丙二醇和海藻糖组成。

以重量份数计的各组分组成为：

阿莫西林钠       2份

舒巴坦钠         1份

PLGA             0.5～12份

吐温80           0.5～6份

丙二醇           0.1～6份

海藻糖           0.05～1.2份。

作为本发明的一种优选方案，该阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂以重量计的各组分组成为：

阿莫西林钠       2份

舒巴坦钠         1份

PLGA             1.5～6份

吐温80           1.5～3份

丙二醇           1.5～3份

海藻糖           0.5～1.0份。

上述所述的组分中，PLGA是作为微球的载体，是形成微球的基质且与活性药物完全相容。丙二醇和吐温80作为修饰材料和乳化剂，有利于微球的形成和提高稳定性。海藻糖作为释放调节剂，起到一定的稀释、调节和骨架作用，使形成的微球外观圆整，复溶更快。

微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用复乳-液中干燥两步成球法、喷雾干燥法、溶剂挥发法以及喷雾萃取法等常规方法制备。具体地，可参见相分离法(USP4,673,595；EP52510)、熔融挤出后低温粉碎法(USPs5,134,122；5,192,741；5,225,205；5,431,348；5,439,688；5,445,832和5,776,885)、复乳蒸发法(w/o/w)(美国专利号4,652,441；4,711,782；4,954,298；5,061,492；5,330,767；5,476,663；5,480,656；5,611,971；5,631,020和5,631,021)、单乳蒸发(o/w)(美国专利号4,389,330和5,945,126；Shameem M，Lee Hee Yong，Deluca P.P.，AAPS Pharmsci.，1(3)article 7，1999；Kostanski J.W.，Pharm.Dev.Tech.5，585-596，2000)和喷雾干燥(IE920956)。

本发明优选喷雾干燥法，在这种方法中，将待干燥的材料溶液、或者生物可降解聚合物和药物均一地溶解成混悬液或乳液，然后通过喷雾，并经热空气以蒸发所用溶剂。喷雾干燥法的优点包括可以连续操作、生产效率高、如起始原辅料均无菌，则在密闭的生产过程可以满足GMP要求；喷雾干燥法制备的微球粒径较小，均匀性好，药物释放快，便于操作控制，重现性好，有利于工业化生产。

但喷雾干燥也存在易粘附聚集、少量溶剂残留、以及由于微球包含不亲水性聚合物而导致喷雾干燥的缓释微球在溶于注射溶液中时难以分散和悬浮等缺点，因此要求除去残余溶剂以保证长期储存中微球的稳定性和要求改善微球的可注射性。

本发明人克服了上述缺点，制备了这样的除去残余溶剂的微球，并通过所优化的微球配方如应用丙二醇和吐温80提高了微球的水溶性从而增加了在注射溶液中的可注射性。本发明制备的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂可容易地溶于或混悬于本领域常用的注射溶媒中。

特别地，本发明人利用了微球表面粘附的药物以及孔洞的释放，即微球的突释，提供了药物速释的基础作用，以迅速达到治疗效果。本发明微球的突释(1小时内以阿莫西林钠计)在10～18％之间。

本发明还提供了制备该阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备工艺，具体制备步骤为：

(1)将阿莫西林钠、舒巴坦钠、丙二醇和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLGA和吐温80溶于一定的有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

上述所述的制备方法，其中有机选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或多种，优选为异丙醇和二氯甲烷的混合有机溶剂，二者体积比为1∶1。在配制有机相的时候，所述有机溶剂的量没有严格限制，只要有机溶剂能够溶解药用辅料就行，不过从可行浓度和少用有机溶剂的平衡角度出发，优选该辅料在有机溶剂中的浓度为1-30％(w/v)。

上述所述的制备方法，其水相向油相中的滴加速度为3-8ml/min。

通过控制喷枪的喷雾口大小、喷雾的速率可以控制微球的粒径。喷雾口越小，喷雾速率越大，制得的微球粒径越小。雾化压力越大，喷雾液滴粒径越小，有利于减少粒子粘连。使用稳定的雾流，喷液速度越小，喷雾液滴粒径越小。也可以在连续喷入液体的情况下，在远离喷雾流线的区域引入干燥的空气。为易于流动，须增加进风量，同时在不发生粘连的情况下，可增加喷液速度。

适当升高进口温度可以加快液滴的干燥速度，但如果温度过高则干燥过快，微球易破碎，如果温度过低，则易粘附、聚集，适当的增加喷液流速和降低雾化压力可增大粒径，选择适宜的工艺条件制备外观为圆整球形，粒度发布均匀，释放适宜的微球。

经多因素设计及实验，上述所述的制备方法，其喷雾条件为：进口温度80～100℃，出口温度约40～50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min。优选进口温度为90℃，出口温度为40℃，喷嘴大小0.7mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度10L/min。

上述所述的方法制得的微球粒径在0.40-1.00μm之间，药物阿莫西林钠和舒巴坦钠包封率均为91～96％。

上述所述的方法制得的微球体外释放度范围为：1小时阿莫西林钠释放为10％-18％，10小时阿莫西林钠释放为60-70％，24小时阿莫西林钠释放不小于90％，1小时舒巴坦钠释放为10％-20％，10小时舒巴坦钠释放为60-70％，24小时舒巴坦钠释放不小于90％。

本发明优于现有的技术，具体地，其利用注射在体内可生物降解的微球，该微球能够在预定时间段内控制性释放抗生素，以治疗和防止牵涉身体的感染。微球显示接近线性的抗生素递送，递送时间为1天，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。因此本发明的一个目的是提供用于治疗和防止感染的抗生素微球，该微球能够在延长的时间段内接近线性地释放抗生素，其水平超过对于通常发现为感染原因的有机体的最小抑菌浓度(MIC)。

虽不拘于已有理论，但可以认为本发明缓释微球的作用机理包括但不限于为当其注射入体内以后，随血液循环逐步扩散，体内循环过程中，因为可生物降解树脂不溶于水，但可以被机体逐步降解，随着其逐步降解，微球中所包含的药物被逐步释放出来，由此实现缓释和长效的目的。具体地，在制备缓释微球的情况下，制备的微球的药物释放速率极大地取决于生物可降解聚合物的组成或含量、添加剂的类型或含量、溶剂的组成等。除了加工参数外，影响微球的形态、尺寸或性质的其它参数可被用于控制药物的释放速率，所述参数包括喷出喷射溶液的喷嘴的类型(例如压力式雾化类型、气流式雾化类型、离心式雾化类型、双喷嘴式雾化类型)；喷雾溶液的供给速率；和干燥空气的温度、供给量和供给速率。此外，喷雾干燥法提供了连续的过程，有利于将小规模生产转化为大规模生产。

本发明所提供的样品由于引入了可降解生物降解材料和修饰材料，所形成的微球可以使药物释放速度得到控制，从而降低了药物毒性、延长药效。

作为本发明另一优选实施方案，所述的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备方法，具体步骤为：

(1)将阿莫西林钠、舒巴坦钠、丙二醇和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLGA和吐温80溶于一定的混合溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为3-8ml/min，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，转速15000r/min，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度80～100℃，出口温度约40～50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

为了将本发明的微球制成注射剂，也可以将微球进行灭菌。本发明可以采用的灭菌方法可以是药学领域的任意灭菌法，例如各种物理灭菌法或者化学灭菌法，诸如湿热灭菌法、干热灭菌法、除菌滤过法、辐射灭菌法和环氧乙烷灭菌法等。

本发明所述的微球注射剂，使用前例如加入规定量的注射用水均匀混悬，制成注射液。然后例如肌注来给药的。例如，本发明产品可根据药效需要的剂量一次注射1～2瓶，一日注射1次等。

本发明制备的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物药物组合物微球注射剂，相比于现有技术，优点表现在：

(1)稳定性好，主要成分阿莫西林钠和舒巴坦钠被包埋于微球内，大大提高了制剂的稳定性；

(2)微球包封率高，采用本发明的特定组分和喷雾干燥法制备的微球，包封率相比于采用其他方法和组分制得的样品获得了提高；

(3)制备工艺简单重现性好，本发明采用一般制剂常用的生产设备，无特殊操作，成本低。

(4)微球粒子分布均匀，溶剂残留少，可注射性好，且具有优良缓释特性和稳定性。

附图说明

附图1是实施例一所制备样品的微球粒径分布图。

附图2是实施例二所制备样品的微球粒径分布图。

附图3是实施例三所制备样品的微球粒径分布图。

附图4是实施例四所制备样品的微球粒径分布图。

附图5是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放；

附图6是实施例一所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放；

附图7是实施例四所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的阿莫西林钠的体外释放；

附图8是实施例四所制备的微球的体外释放曲线，曲线A为微球稳定性考察开始时在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放，曲线B为微球稳定性考察3个月后在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放，曲线C为微球稳定性考察6个月后在PH7.4的模拟释放液中的舒巴坦钠的体外释放。

具体实施方式

以下实施例和对比例及试验例均是对本发明的优越性进行的进一步解释说明，不可理解为对本发明的进一步限制。

实施例1阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠       20g

舒巴坦钠         10g

PLGA             15g

吐温80           15g

丙二醇           15g

海藻糖           5g

制备过程：

(1)将20g阿莫西林钠、10g舒巴坦钠、15g丙二醇和5g海藻糖溶于500ml注射用水中，得水相；

(2)将15gPLGA和15g吐温80溶于200ml体积比为1∶1的二氯甲烷和异丙醇的混合有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5ml/min，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次，转速15000r/min，每次5min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为80℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.5mm，喷液流速5ml/min，压缩气流速度8L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例1阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中除了不含有海藻糖外，其他原辅料用量及其制备过程与实施例一完全相同，制备了样品，其释放比实施例1慢，微球不规则且粒径不均匀。

实施例2阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠       20g

舒巴坦钠         10g

PLGA             30g

吐温80           20g

丙二醇           22g

海藻糖           7g

制备过程：

(1)将20g阿莫西林钠、10g舒巴坦钠、22g丙二醇和7g海藻糖溶于700ml的注射用水中，得水相；

(2)将30gPLGA和20g吐温80溶于200ml的体积比为1∶1的二氯甲烷和异丙醇的混合有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5ml/min，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次，转速15000r/min，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为90℃，出口温度约40℃，喷嘴大小0.7mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度10L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例2阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中除了用20g吐温20替代20g吐温80外，其他原辅料用量及其制备过程与实施例2完全相同，制得了得到形状不规则的微球样品。

实施例3阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠       20g

舒巴坦钠         10g

PLGA             40g

吐温80           25g

丙二醇           25g

海藻糖           8g

制备过程：

(1)将20g阿莫西林钠、10g舒巴坦钠、25g丙二醇和8g海藻糖溶于900ml注射用水中，得水相；

(2)将40gPLGA和25g吐温80溶于300ml二氯甲烷中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为10ml/min，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3次，转速15000r/min，每次10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为90℃，出口温度约45℃，喷嘴大小0.8mm，喷液流速10ml/min，压缩气流速度12L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例3阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中除了不含有丙二醇外，其他原辅料用量及其制备过程与实施例3完全相同，制得了不规则的微球样品。

实施例4阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

处方：(100瓶)

阿莫西林钠       20g

舒巴坦钠         10g

PLGA             60g

吐温80           30g

丙二醇           30g

海藻糖           10g

制备过程：

(1)将20g阿莫西林钠、10g舒巴坦钠、30g丙二醇和10g海藻糖溶于1200ml注射用水中，得水相；

(2)将60gPLGA和30g吐温80溶于300ml氯仿中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为8ml/min，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次，转速15000r/min，每次5min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为90℃，出口温度约40℃，喷嘴大小1mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

对比例4阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂的制备

本对比例中，所用的原辅料、制备工艺和实施例4完全相同，只是用量上不在本发明的优选范围之内，通过制备的微球品质来考察本发明的优越性。

处方：(100瓶)

阿莫西林钠        20g

舒巴坦钠          10g

PLGA              10g

吐温80            70g

丙二醇            35g

海藻糖            2g

制备过程：

(1)将20g阿莫西林钠、10g舒巴坦钠、35g丙二醇和2g海藻糖溶于1200ml注射用水中，得水相；

(2)将10gPLGA和70g吐温80溶于200ml氯仿中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，控制滴加速度为5ml/min，滴完后搅拌30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌5次，转速15000r/min，每次5min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件：进口温度为90℃，出口温度约50℃，喷嘴大小1mm，喷液流速12ml/min，压缩气流速度15L/min，喷雾干燥，得到形状不规则的的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

试验例1微球的形态、粒径及其分布

微球的形态、粒径及其分布是保证药物发挥应有作用的重要一环。采用激光粒度测定仪，将制备的干燥微球粉末用含0.02％的Tween-80水溶液分散后，测定本发明实施例1-4制备的微球的粒径，每个实施例测量了1000个微球的粒径，并进行统计处理，以0.1μm为一个单位，得出微球的粒径分布图。结果：以上各批微球的粒径均小于1.00μm，测定本发明实施例1-4制备的微球的粒径，90％的粒径小于0.90μm，全部介于0.40-1.00μm之间，形态为圆整球形或椭圆形的球体，分布均匀。本发明对比例1-4制备的微球为无规则形态，粒径分布不均匀，粒径大部分大于1000nm。

试验例2微球的包封率测定

将微球用离心或过滤等方法分离后，用HPLC法检测微球内的药物阿莫西林钠和舒巴坦钠的含量，通过公式：

包封率＝微球内的药量/投药量×100％

计算实施例1-4制备的微球阿莫西林钠和舒巴坦钠的包封率，均介于91～96％之间。

含量检测法：

色谱柱：DiamonsilTM(钻石)十八烷基键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm)；流动相：磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钾4.09g与磷酸二氢钾0.58，加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈(85∶15)；流速1.0ml/min；检测波长210nm；进样量20μl。在该色谱条件下，阿莫西林钠的保留时间为5.3min，舒巴坦钠的保留时间为9.7min。

试验例3微球的体外释放试验

试验样品：根据本发明实施例1-4所述的方法制备的微球。

实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机。

实验条件：温度：37±0.5℃，转速：100rpm。

实验方法：精密称取实验样品约10mg，置于容积为100ml的具盖清瓶中，加90ml释放介质(0.02％的Tween-80)，置于水浴恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。

取样方法：精取5ml溶液，3000转条件下离心10min，再补加5ml的释放介质，取出液用HPLC检测。

取样时间点(小时)：1、2、4、6、8、10、12、16、20、24

试验结果：本发明实施例1、实施例4所制备的微球释放试验阿莫西林钠1小时的累积释放率分别为13.8％、14.6％，24小时的累积释放率分别为94.7％、95.1％。微球释放试验结果参见附图5和附图7中的曲线A。

实施例1、实施例4中舒巴坦钠1小时的累积释放率分别为12.6％、11.5％，24小时的累积释放率分别为95.2％、95.5％。微球释放试验结果参见附图6和附图8中的曲线A。

根据上述同样的方法，测试了对比例1-4制备的微球，与实施例1-4制备的微球相比，分别存在粒径较大，分布不均匀，形状不规则，释放慢，包封率低，稳定性差等不足，因此这些对比例从不同方面充分说明了本发明的技术方案意外地具有令人满意的有益效果。

试验例4稳定性考察

将本发明实施例1-4制备的样品和江西东风药业股份有限公司生产的注射用阿莫西林钠舒巴坦钠分别于高温40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月，分别在第0、1、2、3、6个月末取样，检测各项指标的变化，结果本发明实施例制备的样品各项检测指标均无明显变化，而上市制剂加速6个月后有关物质明显增加，含量明显降低，复溶后澄清度不符合规定。说明了本发明在增加产品稳定性方面的优越性。将制备的微球在稳定性试验的条件下放置6个月后，与试验前相比较，注射用微球的外观形态、粒径及其分布没有发生变化；与试验前相比较，微球在稳定性试验的条件下放置6个月后的体外释放曲线没有显著性变化，附图7-8中曲线B、C与曲线A类似；说明了本发明的注射用微球具有优异的稳定性和释放度。

综上所述，本文从不同方面通过文字、数据以及对比实施例说明了本发明的技术方案及其有益的技术效果。本发明根据活性药物的特性和不稳定性从复杂多样的药用辅料中组合出的配方具有令人惊奇的意外效果，尤其为稳定性好、包封率高、粒子分布均匀，溶剂残留少，制备工艺重现性好适宜工业化生产，可注射性好，且具有优良缓释特性，丰富和满足了临床需要。

Claims (10)

1.一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于是由阿莫西林钠、舒巴坦钠、PLGA、吐温80、丙二醇和海藻糖组成。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于以重量份数计的各组分组成为：

阿莫西林钠        2份

舒巴坦钠          1份

PLGA              0.5～12份

吐温80            0.5～6份

丙二醇            0.1～6份

海藻糖            0.05～1.2份。

3.根据权利要求1～2任一所述的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于以重量份数计的各组分组成为：

阿莫西林钠       2份

舒巴坦钠         1份

PLGA             1.5～6份

吐温80           1.5～3份

丙二醇           1.5～3份

海藻糖           0.5～1.0份。

4.根据权利要求1～3任一所述的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂，其特征在于对活性成分制备微球的过程中采用了喷雾干燥法。

5.根据权利要求4所述的阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂制备方法，其特征在于其具体制备步骤可以为：

(1)将阿莫西林钠、舒巴坦钠、丙二醇和海藻糖溶于适量的注射用水中，得水相；

(2)将PLGA和吐温80溶于一定量的有机溶剂中，得油相；

(3)将上述得到的水相在搅拌条件下缓慢的滴入油相中，滴完后搅拌10-30min，然后转移至高速匀质机中高速搅拌3-5次，每次5-10min，得到均一的白色乳状液；

(4)将白色乳状液到入喷雾干燥器中，调整喷雾条件，喷雾干燥，得到形状均一的白色微球；

(5)将得到的微球在室温真空干燥箱中干燥至恒重，分装至西林瓶中，得到阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物微球注射剂。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一种或多种的混合物，优选为异丙醇和二氯甲烷体积比为1∶1的混合有机溶剂。

7.根据权利要求5-6任一所述的方法，其特征在于水相向油相中的滴加速度为3-8ml/min。

8.根据权利要求5-7任一所述的方法，其特征在于喷雾条件为：进口温度80～100℃，出口温度约40～50℃，喷嘴大小0.5mm-1mm，喷液流速5-12ml/min，压缩气流速度8-15L/min；优选进口温度为90℃，出口温度为40℃，喷嘴大小0.7mm，喷液流速8ml/min，压缩气流速度10L/min。

9.根据权利要求5-8任一所述方法制得的微球注射剂和根据权利要求1-4任一所述的微球注射剂，其特征在于微球粒径在0.40-1.00μm之间，药物阿莫西林钠包封率为91～96％。

10.根据权利要求1-4、9任一所述的微球注射剂，其特征在于微球体外释放度范围为：1小时阿莫西林钠释放为10％-18％，10小时阿莫西林钠释放为60-70％，24小时阿莫西林钠释放不小于90％，1小时舒巴坦钠释放为10％-20％，10小时舒巴坦钠释放为60-70％，24小时舒巴坦钠释放不小于90％。

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