CN101848901A - 用于治疗高血压的噻唑烷二酮类似物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及噻唑烷二酮类似物，其用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。式(I)，其中：R₁和R₄每个独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中所述脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代；R₂为卤素、羟基、或任选被取代的脂肪族基团，且R’₂为H，或R₂和R’₂一起形成氧代基团；R₃为H；且环A为苯基。

Description

用于治疗高血压的噻唑烷二酮类似物

优先权要求

本申请要求2007年9月14日提交的美国临时申请60/972,639的优先权，将该文献完整地引入。

本发明的技术领域

本发明提供包含选择性噻唑烷二酮类似物的药物组合物，其用于治疗和预防糖尿病、高血压、糖尿病和炎性疾病和炎性疾病。

背景技术

在过去的几十年，科学家推定PPARγ是一般可接受的胰岛素致敏噻唑烷二酮化合物的作用位点。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-活化的转录因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃肠疾病，以及阿尔茨海默病。

PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节因子。PPARγ也存在于其它细胞类型中，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。此外，PPARγ已表现在粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞中。

噻唑烷二酮，最初开发用于治疗2-型糖尿病，通常作为PPARγ配体显示高亲和力。噻唑烷二酮可通过与PPARγ的直接相互作用调节它们的治疗效果，该发现有助于建立以下概念，即PPARγ是葡萄糖和脂质体内平衡的关键调节因子。然而，涉及PPARγ的活化的化合物还引起钠重吸收和其它不良的副作用。

发明概述

通常，本发明涉及具有减少核转录因子PPARγ的结合和活化的化合物。显示PPARγ活性的化合物诱导有助于钠重吸收的基因的转录。本发明的化合物减少了核转录因子PPARγ的结合或活化，不会增加钠重吸收，因此更适用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。有利地是，相比具有较高水平的PPARγ活性的化合物，具有较低的PPARγ活性的化合物显示出较少的副作用。更特别地，由于缺乏PPARγ结合和活化活性，这些化合物特别用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病，作为单一药物和以与其它类型的抗高血压剂的组合。因为高血压、糖尿病和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，这些化合物还用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。

在一方面，本发明提供了用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中该脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代；

R₂为卤素、羟基或任选取代的脂肪族基团，且R′₂为H，或R₂和R′₂一起形成氧代基团；

R₃为H；和

环A为苯基。

本发明另一方面提供用包含式I的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法。

本发明另一方面提供包含式I的化合物和至少一种利尿剂(如氢氯噻嗪)的药物组合物。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物和一种或多种限制肾素-血管紧张素系统活性的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂，即ACE抑制剂，例如雷米普利、卡托普利、依那普利等，和/或血管紧张素II受体阻断剂，即ARBs，例如坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦等；和/或肾素抑制剂。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物和通过其它方法限制高血压的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻断剂和钙通道阻断剂(例如，氨氯地平)。

本发明还提供包含式I的化合物和降低脂质的药物的药物组合。式I的化合物，因为它们减少PPARγ(PPARγ-sparing)的特性和对脂质的有利作用以降低甘油三酯和升高HDL胆固醇，所以特别适用于与一种或多种他汀类药物组合，该他汀类药物即HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀，或它们任何药学上可接受的组合。

在另一方面，本发明涉及胰岛素敏化剂，其可减少核转录因子PPARγ的结合和活化，因此产生减少的钠重吸收和较少的剂量限制性副作用。因此，式I的化合物实质上更有效地治疗和预防糖尿病和其它代谢炎症介导的疾病，包括与代谢综合征(包括血脂障碍和向心性肥胖)相关的胰岛素抵抗的所有方面。式I的化合物还用于治疗其它炎性疾病如类风湿性关节炎、狼疮、重症肌无力、脉管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、和炎性肠病，以及神经变性疾病如阿尔茨海默疾病、帕金森疾病、多发性硬化、急性过敏反应、移植排斥、向心性肥胖、血脂障碍、前驱糖尿病和糖尿病。

在另一方面，本发明提供包含式I的化合物和二甲双胍的药物组合物。

在另一方面，本发明提供包含式I的化合物、第二药物、药学上可接受的载体的药物组合物，其中该第二药物选自二肽基肽酶IV抑制剂，即，DPP-4抑制剂，例如，西他列汀，维达列汀(vildagliptin)，等；他汀类药物，即，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀、罗舒伐他汀、普伐他汀、或其任何药学上可接受的组合；GLP-1和-2激动剂；或其组合。

在另一方面，本发明提供式I的化合物和糖皮质激素激动剂的组合，其用于治疗多种炎性疾病和症状，包括抑制免疫反应、预防移植排斥和治疗自身免疫性疾病的治疗。示例性的疾病和症状包括类风湿性关节炎、狼疮、重症肌无力、肌营养不良症，脉管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病、急性过敏反应的治疗和移植排斥。

发明详述

如本文所述，除非另作陈述，应使用下列定义。

I.定义

就本发明的目的而言，化学元素按照元素周期表，CAS版本，Handbookof Chemistry and Physics，第75版。另外，有机化学的一般原理在″OrganicChemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中描述，将这些文献的全部内容引入本文作为参考。

如本文所述，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上文一般说明或以本发明的特定类型，亚类和种类示例。

本文所用的术语″糖皮质激素激动剂″是指类固醇类激素，其特征在于它们结合皮质醇受体的能力。糖皮质激素激动剂的实例包括，但不限于氢化可的松，醋酸可的松，泼尼松，泼尼松龙，甲基泼尼松龙，地塞米松，倍他米松，曲安西龙，倍氯米松，醋酸氟氢可的松，醋酸脱氧皮质酮(DOCA)和醛固酮。

本文所用的术语″脂肪族基团″包括术语烷基、烯基、炔基，它们各自如下所述任选被取代。

如本文所述，″烷基″是指包含1-12(例如，1-8，1-6，或1-4)个碳原子的饱和脂肪族烃基。烷基可为直链或支链的。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、或2-乙基己基。烷基可被一个或多个取代基取代(即，任选取代)，该取代基如卤素，膦酰基(phospho)，环脂肪族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂肪族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂肪族基团)羰基，(环脂肪族基团)羰基，或(杂环脂肪族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂肪族基团氨基，环脂肪族基团氨基，或杂环脂肪族基团氨基]，磺酰基[例如，脂肪族基团-SO₂-]，亚磺酰基，硫基(sulfanyl)，亚磺酰氧基(sulfoxy)，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂肪族基团氧基，杂环脂肪族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，或羟基。不是用来限定，取代的烷基的一些实例包括羧基烷基(如HOOC-烷基，烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(如(烷基-SO₂-氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(环脂肪族基团)烷基，或卤代烷基。

如本文所述，″烯基″是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。与烷基类似，烯基可为直链或支链的。烯基的实例包括，但不限于烯丙基，异戊二烯基，2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基如卤素，膦酰基，环脂肪族基团[例如，环烷基或环烯基]，杂环脂肪族基团[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂肪族基团)羰基，(环脂肪族基团)羰基，或(杂环脂肪族基团)羰基]，硝基，氰基，酰氨基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂肪族基团氨基，环脂肪族基团氨基，杂环脂肪族基团氨基，或脂肪族基团磺酰基氨基]，磺酰基[例如，烷基-SO₂-，环脂肪族基团-SO₂-，或芳基-SO₂-]，亚磺酰基，硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团，羧基，氨基甲酰基，环脂肪族基团氧基，杂环脂肪族基团氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，或羟基。不是用来限定，取代的烯基的一些实例包括氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(如(烷基-SO₂-氨基)烯基)，氨基烯基，酰氨基烯基，(环脂肪族基团)烯基，或卤代烯基。

如本文所述，″炔基″是指包含2-8(例如，2-12，2-6，或2-4)个碳原子并且具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基可以为直链或支链的。炔基的实例包括，但不限于，炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺基，巯基，硫基[例如，脂肪族基团硫基或环脂肪族基团硫基]，亚磺酰基[例如，脂肪族基团亚磺酰基或环脂肪族基团亚磺酰基]，磺酰基[例如，脂肪族基团-SO₂-，脂肪族基团氨基-SO₂-，或环脂肪族基团-SO₂-]，酰氨基[例如，氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，环烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，环脂肪族基团，杂环脂肪族基团，芳基，杂芳基，酰基[例如，(环脂肪族基团)羰基或(杂环脂肪族基团)羰基]，氨基[例如，脂肪族基团氨基]，亚磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基，或(杂芳基)烷氧基。

本文所用的″酰氨基″包括″氨基羰基″和″羰基氨基″。这些术语在单独使用或与另一个基团联用时是指酰氨基，诸如在末端使用时为-N(R^X)-C(O)-R^Y或-C(O)-N(R^X)₂，并且在中间使用时为-C(O)-N(R^X)-或-N(R^X)-C(O)-，其中R^X和R^Y如下文所定义。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(诸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂肪族基团)酰氨基，(杂芳烷基)酰氨基，(杂芳基)酰氨基，(杂环烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。

如本文所述，″氨基″是指-NR^XR^Y，其中R^X和R^Y各自独立地为氢，脂肪族基团，环脂肪族基团，(环脂肪族基团)脂肪族基团，芳基，芳脂肪族基团，杂环脂肪族基团，(杂环脂肪族基团)脂肪族基团，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂肪族基团)羰基，(环脂肪族基团)羰基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，芳基羰基，(芳脂肪族基团)羰基，(杂环脂肪族基团)羰基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳脂肪族基团)羰基，它们各自如本文定义并且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基，二烷基氨基，或芳基氨基。当术语″氨基″不为端基(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NR^X-表示。R^X具有与如上文定义相同的含义。

本文所用的″芳基″单独使用或作为在如″芳烷基″，″芳烷氧基″或″芳氧基烷基″的较大部分中的组成部分使用时是指单环(例如苯基)；双环(例如茚基，萘基，四氢萘基，四氢茚基)；和三环(例如芴基，四氢芴基或四氢蒽基，蒽基)环系，其中单环系为芳族的或双环或三环环系中的至少一个环为芳族的。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或更多个C_4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂肪族基团[例如烷基，烯基或炔基]；环脂肪族基团；(环脂肪族基团)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基团)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基团)氧基；(杂环脂肪族基团)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂肪族基团)氧基；(杂芳脂肪族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合双环或三环芳基的非-芳族碳环上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂肪族基团)羰基；(环脂肪族基团)羰基；((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；(芳脂肪族基团)羰基；(杂环脂肪族基团)羰基；((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；或(杂芳脂肪族基团)羰基]；磺酰基[例如脂肪族基团-SO₂-或氨基-SO₂-]；亚磺酰基[例如脂肪族基团-S(O)-或环脂肪族基团-S(O)-]；硫基[例如脂肪族基团-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。可选择地，芳基可以未被取代。

取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如，单-，二(如对，间-二卤代芳基)，和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)芳基，和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基，和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂肪族基团)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或(间(杂环脂肪族基团)-邻(烷基))芳基。

如本文所述，″芳脂肪族基团″如″芳烷基″是指被芳基取代的脂肪族基团(例如，C_1-4烷基)。″脂肪族基团″、″烷基″和″芳基″在本文中定义。芳脂肪族基团如芳烷基的实例为苄基。

如本文所述，″芳烷基″是指被芳基取代的烷基(例如，C_1-4烷基)。″烷基″和″芳基″如上文所定义。芳烷基的实例为苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基如脂肪族基团[例如，烷基，烯基，或炔基，包括羧基烷基，羟基烷基，或卤代烷基如三氟甲基]，环脂肪族基团[例如，环烷基或环烯基]，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，酰氨基[例如，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，或杂芳烷基羰基氨基]，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。

本文所用的″双环环体系″包括形成两个环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。双环环体系包括双环脂肪族基团(例如双环烷基或双环烯基)，双环杂脂肪族基团，双环芳基和双环杂芳基。

本文所用的″环脂肪族基团″包括″环烷基″和″环烯基″，它们各自任选如下所述被取代。

本文所用的″环烷基″是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和碳环单-或双环(稠合或桥连)环。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片基，立方烷基(cubyl)，八氢-茚基，十氢-萘基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2]癸基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。

本文所用的″环烯基″是指3-10(例如4-8)个碳原子的具有一个或多个双键的非-芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基，1，4-环己-二-烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢-茚基，八氢-萘基，环己烯基，环戊烯基，双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。

环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基如膦酰基(phosphor)，脂肪族基团[例如，烷基，烯基，或炔基]，环脂肪族基团，(环脂肪族基团)脂肪族基团，杂环脂肪族基团，(杂环脂肪族基团)脂肪族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂肪族基团)氧基，(杂芳脂肪族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂肪族基团)羰基氨基，(环脂肪族基团)羰基氨基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基团)羰基氨基，(杂环脂肪族基团)羰基氨基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳脂肪族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-，烷氧基羰基，或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂肪族基团)羰基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，(芳脂肪族基团)羰基，(杂环脂肪族基团)羰基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，或(杂芳脂肪族基团)羰基]，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基-SO₂-和芳基-SO₂-]，亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]，硫基[例如，烷基-S-]，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。

如本文所述，术语″杂环脂肪族基团″包括杂环烷基和杂环烯基，它们各自如下所述任选被取代。

本文所用的″杂环烷基″是指3-10元单-或双环(稠合或桥连)(例如5-至10-元单-或双环)饱和环结构，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，4-二氧戊环基，1，4-二噻烷基，1，3-二氧戊环基，噁唑烷基(oxazolidyl)，异噁唑烷基(isoxazolidyl)，吗啉基，硫代吗啉基，八氢苯并呋喃基，八氢色烯基，八氢硫代色烯基，八氢吲哚基，八氢吡啶基，十氢喹啉基，八氢苯并[b]噻吩基，2-氧杂-双环[2.2.2]辛基，1-氮杂-双环[2.2.2]辛基，3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.0^3，7]壬基。单环杂环烷基可以与苯基部分稠合形成结构，诸如四氢异喹啉，可以将其分类为杂芳基。

本文所用的″杂环烯基″是指单-或双环(例如5-至10-元单-或双环)非-芳族环结构，它具有一个或多个双键并且其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N、O或S)。单环和双环杂环脂肪族基团按照标准化学命名法编号。

杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基如膦酰基，脂肪族基团[例如，烷基，烯基，或炔基]，环脂肪族基团，(环脂肪族基团)脂肪族基团，杂环脂肪族基团，(杂环脂肪族基团)脂肪族基团，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，(芳脂肪族基团)氧基，(杂芳脂肪族基团)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰氨基[例如，(脂肪族基团)羰基氨基，(环脂肪族基团)羰基氨基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基团)羰基氨基，(杂环脂肪族基团)羰基氨基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基氨基，(杂芳基)羰基氨基，或(杂芳脂肪族基团)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-，烷氧基羰基，或烷基羰基氧基]，酰基[例如，(环脂肪族基团)羰基，((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，(芳脂肪族基团)羰基，(杂环脂肪族基团)羰基，((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基，或(杂芳脂肪族基团)羰基]，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基]，亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]，硫基[例如，烷基硫基]，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。

本文所用的″杂芳基″是指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系，其中环原子中的一个或多个为杂原子(例如N，O，S或其组合)，并且其中单环环系为芳族的或双环或三环环系中的环的至少一个为芳族的。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4-8元杂环脂肪族基团部分(例如吲嗪基(indolizyl)，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基或异喹啉基)稠合的苯并稠合基团。杂芳基的某些实例为氮杂环丁烷基，吡啶基，1H-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，异喹啉基，苯并噻唑基，咕吨，噻吨，吩噻嗪，二氢吲哚，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。

单环杂芳基包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，3，4-噻二唑基，2H-吡喃基，4-H-吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基(pyrazolyl)，吡唑基(pyrazyl)或1，3，5-三嗪基，但不限于这些。单环杂芳基按照标准化学命名法编号。

双环杂芳基包括吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲嗪基，异吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基或蝶啶基，但不限于这些。双环杂芳基按照标准化学命名法编号。

杂芳基任选被一个或多个取代基取代，该取代基如脂肪族基团[例如，烷基，烯基，或炔基]；环脂肪族基团；(环脂肪族基团)脂肪族基团；杂环脂肪族基团；(杂环脂肪族基团)脂肪族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂肪族基团)氧基；(杂环脂肪族基团)氧基；芳基氧基；杂芳基氧基；(芳脂肪族基团)氧基；(杂芳脂肪族基团)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基团(在双环或三环杂芳基的非-芳族碳环或杂环上)；羧基；酰氨基；酰基[例如，脂肪族基团羰基；(环脂肪族基团)羰基；((环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；(芳脂肪族基团)羰基；(杂环脂肪族基团)羰基；((杂环脂肪族基团)脂肪族基团)羰基；或(杂芳脂肪族基团)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族基团磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂肪族基团亚磺酰基]；硫基[例如，脂肪族基团硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。可选择地，杂芳基可以未被取代。

取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如，单-和二-(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基，((烷基羰基)氨基)杂芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基，(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基，((杂环脂肪族基团)羰基)杂芳基，和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂肪族基团)杂芳基；(环脂肪族基团)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基，和(卤代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。

本文所用的″杂芳脂肪族基团(诸如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂肪族基团(例如C_1-4烷基)。″脂肪族基团″，″烷基″和″杂芳基″如上文所定义。

本文所用的″杂芳烷基″是指被杂芳基取代的烷基(例如，C_1-4烷基)。″烷基″和″杂芳基″如上文所定义。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基如烷基(包括羧基烷基，羟基烷基，和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。

本文所用的″环状部分″和″环状基团″是指单-，双-和三-环环系，包括环脂肪族基团，杂环脂肪族基团，芳基或杂芳基，它们各自如上所述定义。

本文所用的″桥连双环环系″是指双环杂环脂肪族环系或双环环脂肪族环系，其中环为桥连的。桥连双环环系的实例包括，但不限于金刚烷基，降冰片烷基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.2.3]壬基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.0^{3， 7}]壬基。桥连双环环系可任选被一个或多个取代基取代，该取代基如烷基(包括羧基烷基，羟基烷基，和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，杂芳烷基氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷基硫基，亚磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，氧代基团或氨基甲酰基。

本文所用的″酰基″是指甲酰基或R^X-C(O)-(诸如烷基-C(O)-，也称作″烷基羰基″)，其中R^X和″烷基″如上述定义。乙酰基和新戊酰基为酰基的实例。

本文所用的″芳酰基″或″杂芳酰基″是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选如上所述的被取代。

本文所用的″烷氧基″是指烷基-O-，其中″烷基″如上述定义。

本文所用的″氨基甲酰基″是指具有结构-O-CO-NR^XR^Y或-NR^X-CO-O-R^Z的基团，其中R^X和R^Y如上述定义并且R^Z可以为脂肪族基团，芳基，芳脂肪族基团，杂环脂肪族基团，杂芳基或杂芳脂肪族基团。

本文所用的″羧基″在用作端基时是指-COOH，-COOR^X，-OC(O)H，-OC(O)R^X；或在用作中部基团时是指-OC(O)-或-C(O)O-。

本文所用的″卤代脂肪族基团″是指被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF₃。

本文所用的″巯基″是指-SH。

本文所用的″磺基″在末端使用时是指-SO₃H或-SO₃R^X或在中部使用时是指-S(O)3-。

本文所用的″磺酰胺(sulfamide)″基在末端使用时是指结构-NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z并且在中部使用时是指-NR^X-S(O)₂-NR^Y-，其中R^X，R^Y和R^Z如上述定义。

本文所用的″氨磺酰胺(sulfonamide)″基在末端使用时是指结构-S(O)₂-NR^XR^Y或-NR^X-S(O)₂-R^Z；或在中部使用时是指-S(O)₂-NR^X-或-NR^X-S(O)₂-，其中R^X，R^Y和R^Z如上述定义。

本文所用的″硫基(sulfanyl)″在末端使用时是指-S-R^X，在中部使用时是指-S-，其中R^X如上述定义。硫基的实例包括脂肪族基团-S-，环脂肪族基团-S-，芳基-S-等。

本文所用的″亚磺酰基″在末端使用时是指-S(O)-R^X，并且在中部使用时是指-S(O)-，其中R^X如上述定义。亚磺酰基的实例包括脂肪族基团-S(O)-，芳基-S(O)-，(环脂肪族基团(脂肪族基团))-S(O)-，环烷基-S(O)-，杂环脂肪族基团-S(O)-，杂芳基-S(O)-等。

本文所用的″磺酰基″在末端使用时是指-S(O)₂-R^X，并且在中部使用时是指-S(O)₂-，其中R^X如上述定义。示例性的磺酰基包括脂肪族基团-S(O)₂-，芳基-S(O)₂-，(环脂肪族基团(脂肪族基团))-S(O)₂-，环脂肪族基团-S(O)₂-，杂环脂肪族基团-S(O)₂-，杂芳基-S(O)₂-，(环脂肪族基团(酰氨基(脂肪族基团)))-S(O)₂-等。

本文所用的″亚磺酰氧基(sulfoxy)″在末端使用时是指-O-SO-R^X或-SO-O-R^X，并且在中部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中R^X如上述定义。

本文所用的″卤素(halogen)″或″卤(halo)″是指氟，氯，溴或碘。

本文所用的术语羧基包括的″烷氧基羰基″在单独使用或与另一种基团联用时是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。

本文所用的″烷氧基烷基″是指烷基，诸如烷基-O-烷基-，其中烷基如上述定义。

本文所用的″羰基″是指-C(O)-。

本文所用的″氧代″是指＝O。

本文所用的术语″膦酰基(phospho)″是指次膦酸基(phosphinate)和膦酸基(phosphonate)。次膦酸基和膦酸基的实例包括-P(O)(R^P)₂，其中R^P为脂肪族基团，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，(环脂肪族基团)氧基，(杂环脂肪族基团)氧基芳基，杂芳基，环脂肪族基团或氨基。

本文所用的″氨基烷基″是指结构(R^X)₂N-烷基-。

本文所用的″氰基烷基″是指结构(NC)-烷基-。

本文所用的″脲″基在末端使用时是指结构-NR^X-CO-NR^YR^Z且″硫脲″基是指结构-NR^X-CS-NR^YR^Z，并且在中部使用时是指结构-NR^X-CO-NR^Y-或-NR^X-CS-NR^Y-，其中R^X，R^Y和R^Z如上述定义。

本文所用的″胍″基是指结构-N＝C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y)或-NR^X-C(＝NR^X)NR^XR^Y，其中R^X和R^Y如上述定义。

本文所用的″脒″基是指结构-C＝(NR^X)N(R^XR^Y)，其中R^X和R^Y如上述定义。

通常，术语″邻位″是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与相邻碳原子连接。

通常，术语″偕位(geminal)″是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基位置，其中取代基与同一碳原子连接。

术语″在末端″和″在中部″是指取代基中基团的位置。在基团存在于并非与化学结构剩余部分进一步键合的取代基末端时，该基团在末端。羧基烷基，即R^XO(O)C-烷基为在末端使用的羧基的实例。基团存在于化学结构取代基中部时，该基团在中部。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为中部使用的羧基的实例。

本文所用的″脂肪族基团链″是指支链或直链脂肪族基团(例如烷基，烯基或炔基)。直链脂肪族基团链具有结构-[CH₂]_v-，其中v为1-12。支链脂肪族基团链为被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族基团链。支链脂肪族基团链具有结构-[CQQ]_v-，其中Q独立为氢或脂肪族基团；然而，Q在至少一种情况下应为脂肪族基团。术语脂肪族基团链包括烷基链，烯基链和炔基链，其中烷基，烯基和炔基如上述定义。

短语″任选取代的″与短语″取代或未被取代的″可以互换使用。本文所述的本发明化合物可以任选被一个或多个取代基取代，诸如上述一般说明的或以本发明的具体类型，亚类和种类示例。本文所用的变量R₁，R₂和R₃和本文所述式中包含的其它变量包括具体的基团，诸如烷基和芳基。除非另作陈述，用于变量R₁，R₂和R₃和本文中包含的其它变量的具体各个基团可以任选被一个或多个本文所述的取代基取代。具体基团的每个取代基进一步任选被1-3个卤素，氰基，氧代，烷氧基，羟基，氨基，硝基，芳基，环脂肪族基团，杂环脂肪族基团，杂芳基，卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫基取代且烷基硫基可以任选被1-3个卤素，氰基，氧代基团，烷氧基，羟基，氨基，硝基，芳基，卤代烷基和烷基取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分任选被1-3个卤素，氰基，烷氧基，羟基，硝基，卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同或相邻原子键合时，两个烷氧基可以与它们键合的原子一起形成环。

通常，术语″取代的″，无论是否以术语″任选″修饰，均是指在指定结构上的氢基被具体取代基替代。具体的取代基如上述定义和如下化合物及其实施例中的描述中说明。除非另有说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上带有取代基，并且在任何指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自具体基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基，诸如杂环烷基可以与另一个环，诸如环烷基键合成螺-双环环系，例如两个环共有一个共有的原子。本领域技术人员会认识本发明关注的取代基组合为导致稳定或化学上可行的化合物形成的那些组合。

本文所用的短语″稳定或化学上可行的″是指在进行其制备、检测和优选其回收、纯化和本文公开的一个或多个目的的应用条件时基本上不改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物为在没有水分或其它化学反应条件存在下保持在40℃或40℃以下至少1周时基本上不改变的化合物。

将本文所用的″有效量″定义为对治疗患者赋予治疗作用所需的用量并且一般基于患者的年龄，体表面积，体重和病情确定。动物和人的剂量相互关系(基于每平方米体表面积的毫克数)由Freireich等，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)描述。可以近似地根据患者身高和体重确定体表面积。例如，参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本文所用的″患者″是指哺乳动物，包括人。

除非另作陈述，本文所述的结构还意味着包括结构的所有异构体(例如对映异构体，非对映异构体和几何(或构象)异构体)形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体，非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物属于本发明的范围。除非另作陈述，本发明化合物的所有互变异构形式属于本发明的范围内。另外，除非另作陈述，本文所述的结构还意味着包括区别仅在于存在一个或多个富含同位素原子的化合物。例如，具有本发明结构，但氢被氘或氚替代或碳被富含¹³C-或¹⁴C的碳替代的化合物属于本发明的范围。例如，这类化合物用作生物测定中的分析工具或探针或用作治疗剂。

II.药物组合物

通常认为有效的胰岛素致敏性化合物必须具有高PPARγ活性，而相反，具有降低的PPARγ活性的化合物产生降低的胰岛素致敏活性。与这一看法相反，本发明的噻唑烷二酮化合物独特地有效治疗高血压、糖尿病和炎性疾病并且与PPARγ的相互作用降低。

不希望受到理论约束，认为代谢性炎症是引起许多重要疾病(包括高血压、糖尿病和炎性疾病)的主要原因。进一步认为本发明的噻唑烷二酮通过线粒体机理起预防高血压、糖尿病和炎性疾病的作用。此外，由于限制因PPARγ相互作用导致的副作用的剂量在用本发明化合物，尤其是立体选择性异构体时降低，所以式I的化合物非常适用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。

此外，由于本发明的噻唑烷二酮类似物通过线粒体机理起作用，式I的化合物可用于治疗或预防所有其中代谢炎症为病理基础的疾病状态。

而且，由于在本发明的化合物中，因PPARγ相互作用产生的剂量限制性副作用减少；特别是立体选择异构体，式I的化合物当与糖皮质激素激动剂组合使用时可用于治疗炎性疾病。

通用组合物

本发明提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I的化合物：

或其药学上可接受的盐。

R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中该脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代。

R₂为卤素、羟基或任选取代的脂肪族基团，且R’₂为H，或R₂和R’₂一起形成氧代基团。

R₃为H。

环A为苯基。

在一些实施方案中，R₁为H。在一些实施方案中，R₁为卤素，如F或Cl。在一些实施方案中，R₁为任选被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，在R₁具体实施方案中，R₁为烷氧基。例如，R₁为甲氧基、乙氧基或-O-异丙基。在其它实施方案中，R₁为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R₁为-OCHF₂或-OCF₃。在上述实施方案的每一个中，R₁可在苯环上的邻位、间位或对位取代。在某些实施方案中，R₁在苯环的对位或间位取代。

在一些实施方案中，R₄为H。在一些实施方案中，R₄为卤素，如F或Cl。在一些实施方案中，R₄为任选被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，在R₄具体实施方案中，R₄为烷氧基。例如，R₄为甲氧基、乙氧基或-O-异丙基。在其它实施方案中，R₄为被1-3个卤素取代的烷氧基。例如，R₄为-OCHF₂或-OCF₃。在上述实施方案的每一个中，R₄可在苯环上的邻位、间位或对位取代。在某些实施方案中，R₄在苯环的对位或间位取代。在一些实施方案中，R₁和R₄是不同的取代基。在其它实施方案中，R₁和R₄是相同的取代基。在一些实施方案中，当R₁为脂肪族基团时，R₄不为H。

在一些实施方案中，R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中该脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代，条件是当R₁和R₄中的一个为H时，另一个不为乙基。

在一些实施方案中，R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中该脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代，条件是当R₁和R₄中的一个为H时，另一个不为在苯基的4位取代的乙基。

在一些实施方案中，R₂为氢、卤素、羟基、或任选取代的C_1-6脂肪族基团。例如，R₂为任选取代的直链或支链的C_1-6烷基、任选取代的直链或支链的C_2-6烯基，或任选取代的直链或支链的C_2-6炔基。在其它实例中，R₂为任选被1-2个羟基或卤素取代的C_1-6脂肪族基团。在其它实例中，R₂为任选被羟基取代的C_1-6烷基。在一些其它实例中，R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，其每一个任选被羟基取代。在一些其它实例中，R₂为甲基或乙基，其每一个被羟基取代。

在一些实施方案中，R’₂为H。在一些实施方案中，R₂和R’₂一起形成氧代基团。

在一些实施方案中，当R₁或R₄中的一个为H时，另一个不为乙基。

在一些实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的载体。

本发明另一方面提供包含式II的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：

其中R′₂为H，且R₁，R₃，R₄和环A在以上式I中定义。

本发明的示例组合物包括具有约1mg至约200mg，例如，约10mg至约120mg，约10mg至约100mg，或约15mg至约60mg的式I或II的化合物单位剂型(single unit dosage form)。

式I或II的化合物的一些实例列于下表A。

表A：示例性化合物

本发明另一方面提供包含式I或II的化合物的药物组合物，其中该化合物当给药产生大于3μM的循环水平时，其相对罗格列酮的活性具有50％或更少的PPARγ活性，或在相同剂量时具有的PPARγ活性为吡格列酮活性的十分之一。

本发明另一方面提供治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法，包括给药包含式I或II的化合物的药物组合物。一些替代方法的组合物还包含药学上可接受的载体。

本发明另一方面提供治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法，包括给药包含式II的化合物的药物组合物，其中所述化合物的纯度为约70e.e.％或更高。例如，治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法包括给药包含式I的化合物的药物组合物，其中该化合物的纯度为约80％e.e.或更高(例如，90％e.e.或更高，95％e.e.或更高，97％e.e.或更高，或99％e.e.或更高)。

本发明的药物组合物还可包含一种或多种其它附加抗高血压药或其它药物。本发明的一个方面提供包含式I或II的化合物和至少一种利尿药，如氢氯噻嗪，氯噻酮，氯噻嗪，或其组合的药物组合物。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I或II的化合物和一种或多种限制肾素-血管紧张素系统的活性的药物，该限制肾素-血管紧张素系统的活性的药物如血管紧张素转化酶抑制剂，即ACE抑制剂，例如雷米普利，卡托普利，依那普利等，和/或血管紧张素II受体阻断剂，即ARBs，例如坎地沙坦，氯沙坦，奥美沙坦等；和/或肾素抑制剂。其它方面提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的药物组合物，其包含式I或II的化合物和通过其他方法限制高血压、糖尿病和炎性疾病的化合物，包括β-肾上腺素能受体阻断剂和钙通道阻断剂(例如，氨氯地平)。

本发明还提供用于降低脂质的药物组合物，其包含式I或II的化合物和一种或多种他汀类药物，即，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，辛伐他汀，罗苏伐他汀，普伐他汀，或其任何药学上可接受的组合。

本发明另一方面提供式I或II的化合物和一种或多种抗高血压药的组合，该抗高血压药包括利尿剂(例如氢氯噻嗪，氯噻酮，氯噻嗪)，血管紧张素转化酶抑制剂，例如，ACE抑制剂，例如，雷米普利，卡托普利，依那普利，其组合，等；血管紧张素II受体阻断剂，即，ARBs，例如，氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，其组合，等；肾素抑制剂；β-肾上腺素能受体阻断剂，他汀类药物，或其组合。

III.一般合成方案

式I和II的化合物可从商业可得的或已知的原料通过已知方法方便合成。制备式I或II的化合物的示例性合成途径在以下方案1提供。

方案1：

参见方案1，将起始物质1a还原形成苯胺1b。苯胺1b在氢溴酸、丙烯酸酯和催化剂如氧化亚铜的存在下重氮化以产生α-溴代羧酸酯1c。α-溴代羧酸酯1c用硫脲环化以产生外消旋噻唑烷二酮1d。式II的化合物可使用任何合适的方法如HPLC从外消旋混合物分离。

在以下方案2中，R₂为氧代基团，R₃为氢。

方案2：

参见方案2，起始原料2a与4-羟基苯甲醛在碱性条件(例如，NaOH水溶液)下反应以得到区域异构体醇2b的混合物，该区域异构体醇2b通过色谱法分离。使用吡咯烷作为碱将区域异构体醇2b与2，4-噻唑烷二酮反应以得到化合物2c。用硼氢化钠进行钴催化还原得到化合物2d，将其氧化，例如，用五氧化二磷在二甲基亚砜的存在下，以得到酮2e。

IV.用途、制剂和给药

如上所述，本发明提供用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的化合物。

因此，在本发明另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含本文所述的化合物的任一种，且任选包含药学上可接受的载体、佐剂或溶媒(vehicle)。在某些实施方案中，这些组合物任选还包含一种或多种其它的治疗剂。

还可以理解本发明的某些化合物可以以游离形式存在以便用于治疗，或如果合适，以其药学上可接受的衍生物或前药存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物或前药包括，但不限于药学上可接受的盐、酯、此类酯的盐或任何其它加合物或衍生物，在向需要的患者给药时，它们能够直接或间接提供作为本文其它部分中描述的化合物或其代谢物或残余物。

本文所用的术语″药学上可接受的盐″是指那些在合理的(sound)医学判断范围内适用于接触人和低等动物组织而没有过度毒性，刺激，过敏反应等，并且具有合理的有益性/风险度比例的那些盐。″药学上可接受的盐″是指本发明化合物的任何无毒性盐或酯盐，在对受试者给药时，其能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制性活性代谢物或残余物。

药学上可接受的盐为本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文作为参考。本发明化合物药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域所用的其它方法，如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还包括本文公开化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。可以通过这类季铵化获得水或油溶性或可分散产物。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果合适，另外的药学上可接受的盐包括无毒性的铵、季铵和使用反离子(counterious)形成的铵阳离子，所述反离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

如上所述，本发明药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的载体、佐剂或溶媒，如本文所用的，包括适合于所需特定剂型的任何和所有的溶剂、稀释剂或其它液体介质、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington的Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除任何诸如因产生任何不需要的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，常用载体的应用也在本发明的范围中考虑。可以用作药学上可接受的载体的物质的某些实例包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清清蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯类、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖类诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽精；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其它无毒性的相容性润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，这要根据配制者的判断。

本发明在另一个方面中提供了治疗高血压、糖尿病和炎性疾病的方法，包括优选对有此需要的哺乳动物给药包含式I或II的化合物的药物组合物。

根据本发明，化合物或药学上可接受的组合物的″有效量″为有效治疗或减轻高血压、糖尿病和炎性疾病严重度的用量。

可以使用有效治疗或减轻高血压、糖尿病和炎性疾病严重度的任何用量和任何给药途径给药本发明方法制备的药物组合物。

所需的确切用量根据受试者与受试者的不同而改变，这取决于受试者的种类、年龄和身体状况、感染的严重度、具体的药物、其给药方式等。优选将本发明的化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表达方式″单位剂型″是指适合于所治疗患者的药物的物理分散单位。然而，应理解本发明化合物和组合物的总每日用量在合理的医学判断范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄率；治疗期限；与所用具体化合物联用或一起使用的药物等医学领域中已知的因素。本文所用的术语″患者″是指动物，例如哺乳动物且特别是人。

可以对人和其它动物通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉末、软膏剂或滴剂)，口含，以口腔或鼻腔喷雾剂等给药，这取决于所治疗感染的严重度。在某些实施方案中，可以通过口服或肠胃外以约0.01mg/kg-约50mg/kg且优选约1mg/kg-约25mg/kg患者体重/天，每天一次或多次的剂量水平给药本发明的化合物，以便获得所需的治疗作用。可供选择地，本发明的化合物可以10mg/kg至约120mg/kg的剂量水平口服或肠胃外给药。

用于口服给药的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇类和脱水山梨醇的脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂和香味剂。

可以按照本领域公知的技术，使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，例如无菌可注射水或油混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液，混悬液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受介质和溶剂中有水，林格溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯类或二酸甘油酯类。此外，脂肪酸，诸如油酸用于制备注射剂。

例如，通过经截留细菌的滤膜过滤或通过掺入无菌固体组合物中的灭菌剂对可注射制剂进行灭菌，所述的无菌固体组合物可以在使用前溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长本发明化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。可以通过使用具有很低水溶性的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现这一目的。化合物的吸收率由此取决于其溶解速率，也可以取决于晶体大小和晶型。可选择地，肠胃外给药的化合物形式的延缓吸收通过将化合物溶于或悬浮于油性介质中进行。通过形成化合物在生物可降解聚合物诸如聚乳酸-聚甘醇酸中的微囊化基质制备可注射长效剂型。根据化合物与聚合物之比和所用具体聚合物的性质的不同，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备长效可注射剂型。

用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可以通过将本发明的化合物与适当的无刺激性赋形剂或载体，诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备它们，所述的赋形剂或载体在环境温度下为固体，而在体温下为液体且由此在直肠或阴道腔内融化并且释放活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如下组分混合：a)填料或补充剂(extender)，诸如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂(solution retarding agent)，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润粘土，和i)润滑剂，诸如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇类，十二烷基硫酸钠及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可以用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)或和高分子量聚乙二醇等这类赋形剂的软和硬填充的(soft andhard-filled)明胶胶囊中的填料。可以使用包衣材料和壳，诸如药物制剂领域众所周知的肠溶衣和其它包衣材料制备片剂，糖衣片(dragee)，胶囊，丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选包含遮光剂并且还可以是仅在或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。还可以将相似类型的固体组合物用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇等这类赋形剂的软和硬胶囊中的填料。

活性化合物还可以为具有如上所述一种或多种赋形剂的微囊化形式。可以使用包衣材料和壳，诸如药物制剂领域众所周知的肠溶衣，释放控制材料和其它包衣材料制备片剂，糖衣片(dragee)，胶囊，丸剂和颗粒的固体剂型。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正如通常所实施的，这类剂型还可以包含非惰性稀释剂的另外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言，该剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选包含遮光剂并且还可以是仅在或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或帖剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体混合并且在可能需要时混合任何所需的防腐剂或缓冲剂。还考虑眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂作为本发明范围中的制剂。另外，本发明考虑透皮帖剂的应用，其具有提供化合物受控递送至身体的附加优点。通过将化合物溶于或分散于适当介质制备这类剂型。吸收促进剂也可以用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶控制速率。

一般如上所述，本发明的化合物用作高血压、糖尿病和炎性疾病的治疗剂。

可以按照本领域中一般描述或本文实施例中所述的方法测定本发明中使用的化合物作为高血压、糖尿病和炎性疾病治疗剂的活性，或更重要的是降低的PPARγ活性。

还可以理解本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用于组合疗法，即可以与一种或多种其它所需的治疗剂或医学方法同时，在它们之前或随后给药所述的化合物和药学上可接受的组合物。用于组合方案的疗法的特定组合(治疗剂或方法)会考虑到所需治疗剂和/或方法与所实现的所需治疗作用的适合性。还可以理解所用的疗法可以实现针对相同病症的所需作用(例如，可以将本发明的化合物同时与另一种用于治疗相同病症的药同时给药)，或它们可以实现不同的作用(例如控制任何不良反应)。本文所用的通常给药治疗或预防特定疾病或疾患的另外治疗剂称为″适合于所治疗的疾病或疾患″。

存在于本发明组合物中的另外治疗剂的量不超过一般在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中给药的量。优选在目前披露的组合物中另外的治疗剂的量为一般存在于包含该药物作为唯一治疗活性剂的组合物中的用量的约50％-100％。

还可以将本发明的化合物或其药学上可接受的组合物掺入用于涂敷可植入医疗装置的组合物中，该医疗装置诸如假体，人工瓣膜，人造血管，支架和导管。因此，本发明在另一个方面中包括用于涂敷可植入装置的组合物，其包含一般如上所述的本发明的化合物(以本文所述的类别和亚类)以及适合于涂敷所述可植入装置的载体。另一个方面，本发明包括用组合物涂敷的可植入装置，该组合物包含一般如上所述的本发明的化合物(以本文所述的类别和亚类)和适合于涂敷所述可植入装置的载体。合适的涂层物质和涂敷的可植入装置的一般制备描述在美国专利US 6,099,562；5,886,026；和5,304,121中，其每一个被引入作为参考。涂层物质一般为生物相容性聚合物物质，诸如水凝胶聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己内酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯乙酸乙烯酯共聚物(ethylene vinyl acetate)及其混合物。涂层物质可以任选进一步被氟硅氧烷，多糖，聚乙二醇，磷脂或其组合的适当上涂层(topcoat)覆盖，以便赋予组合物以控释特性。

根据另一个实施方案，本发明提供了治疗或减轻高血压、糖尿病和炎性疾病严重度的方法。

本发明的另一个方面涉及治疗生物样品或患者的高血压、糖尿病和炎性疾病(例如体外或体内)的方法，该方法包括向患者给药包含式I或II的化合物的药物组合物，或使所述的生物样品接触包含式I或II的化合物的药物组合物。本文所用的术语″生物样品″包括，但不限于：细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物或其提取物的活检组织；和血液，唾液，尿，粪便，精液，泪液或其它体液或其提取物。

为了更完整地理解本文所述的本发明，列出了如下的实施例。应理解这些实施例仅用于说明目的，而不认为以任何方式作为对本发明的限制。

V.实施例

实施例1：5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

步骤1.制备4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛.

向2-(4-氟苯基)氧杂环丙烷(6.50g，54.0mmol)中添加甲苯(85ml)、4-羟基苯甲醛(9.89g，81.0mmol)、PEG4000(聚乙二醇，1.15g)和1M NaOH(85ml)，且将该搅拌的混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc萃取，且有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得黄色油状物在介质硅胶柱上进行色谱分离，用0-10％EtOAc/DCM洗脱。将主要含较高R_f点(spot)的级分合并且真空蒸发以得到1.85g(14％)标题化合物，其为黄色油状物。主要含较低R_f点的级分合并且真空蒸发以得到0.64g区域异构体，其为无色粘性油状物。将混合的级分合并并用30％EtOAc/己烷洗脱再次进行色谱分离。将含较高R_f物质的级分合并且真空蒸发以得到另外的2.64g(20％)标题化合物，其为无色油状物。将含较低R_f物质的级分合并且真空蒸发以得到另外1.82g区域异构体(regioisomer)，其为无色粘稠油状物。

步骤2：制备5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

向4-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙氧基]苯甲醛(2.63g，10.8mmol)在无水EtOH(75ml)中的搅拌的溶液中添加2，4-噻唑烷二酮(1.27g，10.8mmol)和哌啶(0.54mL，5.4mmol)，且将所得溶液加热至回流。将反应回流过夜。将反应混合物冷却至室温。没有形成沉淀物。反应混合物的pH为约5。添加乙酸(20滴)。将反应真空蒸发。将物质吸附在硅胶上并用30-40％EtOAc/己烷洗脱进行色谱分离。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到3.18g(86％)标题化合物，其为淡黄色固体。C₁₈H₁₅NO₄S的MS(ESI-)m/z 340.1(M-H)^-。

步骤3：制备5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(1.50g，4.39mmol)在THF(20ml)中的混合物中添加H₂O(20ml)，1M NaOH(3ml)、氯化钴(II)六水合物(0.60mg，0.003mmol)和二甲基乙二肟(15mg，0.13mmol)。添加硼氢化钠(240mg，6.33mmol)在0.2M NaOH(3.6ml)中的溶液。反应混合物立即变暗，但非常快地呈现出亮黄色。滴加乙酸直到溶液变暗(3滴)。约1小时后反应变亮。添加另外的NaBH₄、CoCl₂和HOAc以产生深蓝紫色。当颜色褪去后，添加更多的NaBH₄。当HPLC分析指示反应完成时，其分配于H₂O和EtOAc之间，且有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将所得泡沫状固体进行色谱分离，用50％EtOAc/己烷洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到1.15g(76％)标题化合物，其为白色固体。C₁₈H₁₇NO₄S的MS(ESI-)m/z 342.1(M-H)^-。

步骤4：制备5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(1.00g，2.91mmol)在DCM(35ml)中的搅拌的溶液中添加DMSO(2ml)，且将溶液冷却至0℃。添加五氧化二磷(0.83g，2.91mmol)，然后添加三乙胺(1.8mL，13.1mmol)。将反应缓慢温热至室温。2小时后，该反应混合物分配于DCM和水之间，且有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得黄色油状物在硅胶上用25-35％EtOAc/己烷洗脱进行色谱分离。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.40g(40％)标题化合物，其为白色固体。用醚研磨得到245mg清洁产物。C₁₈H₁₅NO₄S的MS(ESI-)m/z 340.1(M-H)^-。

实施例2：制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

步骤1：制备4-[2-(氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛

向2-(4-氟苯基)氧杂环丙烷(5.60g，40.0mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中添加4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，且将反应在78℃加热过夜。冷却至室温后，将反应用EtOAc(2x150ml)萃取且合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅棕色油状物在硅胶上用30-40％EtOAc/己烷洗脱进行色谱分离。将包含较高R_f点的级分合并且真空蒸发以得到2.38g产物的区域异构体，其为白色固体。将包含较低Rf点的级分合并且真空蒸发以得到1.54g(22％)标题化合物，其为无色粘稠油状物。

步骤2：制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向醛(2.36g，10.8mmol)在无水EtOH(75ml)中的搅拌的溶液中添加2，4-噻唑烷二酮(1.06g，9.07mmol)和哌啶(0.45mL，4.50mmol)，且将所得溶液加热至回流。回流过夜后，将反应冷却至室温，然后真空蒸发。将残余物吸附在硅胶上且进行色谱分离，用30-40％EtOAc/己烷洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.88g(27％)标题化合物，其为黄色固体。C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)^-。

步骤3：制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.87g，2.40mmol)在THF/H₂O(1∶1，20ml)中的搅拌的混合物中添加1M NaOH(2ml)、氯化钴(II)六水合物(0.30g，0.001mmol)、二甲基乙二肟(8.4mg，0.073mmol)和最后添加硼氢化钠(0.13g，3.53mmol)。该反应变为深蓝/紫色。短暂时间后，该深色开始褪去且滴加HOAc以再次产生更深的颜色。当颜色褪去且添加HOAc不能产生时，添加NaBH₄以再次产生更深的颜色。将反应在室温搅拌过夜。该反应分配于水和EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅棕色油状物进行色谱分离，用35％EtOAc/己烷洗脱。将包含化合物的级分合并且真空蒸发以得到0.77g(88％)淡黄色固体。将该黄色固体溶于THF(8ml)和H₂O(8ml)，且所得溶液用CoCl₂(小晶体)和2，2′-联吡啶(5mg)处理。最后，以小部分添加NaBH₄直到持续深蓝色。该反应混合物分配于EtOAc和H₂O之间，且水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得稍带颜色的油状物在小硅胶柱上进行色谱分离，用25-35％EtOAc/己烷洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到527mg(60％)标题化合物，其为白色固体。C₁₈H₁₆FNO₄S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)^-。

步骤4：制备5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.52g，1.40mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中添加DMSO(0.5ml)，且将溶液冷却至0℃。添加五氧化二磷(0.41g，1.44mmol)然后添加三乙胺(0.90mL，6.48mmol)。将反应缓慢温热至室温然后搅拌5小时。该反应混合物分配于DCM和H₂O之间，且水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得白色固体在小硅胶柱上进行色谱分离，用10％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.25g(48％)标题化合物，其为白色固体。C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI+)m/z 359.9(M+H)⁺。C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)^-。

实施例3：制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮。

步骤1：制备2-(2-氟苯基)氧杂环丙烷

在0℃向邻氟苯乙烯(5.0g，41.0mmol；)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33ml)和H₂O(78ml)中的溶液中以三部分添加N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mol)。将反应温热至室温且搅拌过夜。分几部分添加碳酸钠(8.68g，81.9mmol)，然后添加1M NaOH(约10ml)且将反应在室温搅拌过夜。该反应混合物分配于水和EtOAc之间，且水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发以得到5.31g(94％)标题化合物，其为稍带颜色的油状物，其不用进一步纯化而使用。C₈H₇FO的MS(ESI+)m/z 138.1(M+H)⁺。

步骤2：制备4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛

向2-(2-氟苯基)氧杂环丙烷(5.30g，38.4mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中添加4-羟基苯甲醛(7.0g，58.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，且将该搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应冷却至室温然后用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅棕色油状物吸附在硅胶上且进行色谱分离，用30-40％EtOAc/己烷洗脱。有2个主要的点。将包含较高R_f点的级分合并且真空蒸发以得到1.10g(11％)标题化合物，其为无色油状物。将包含较低R_f点的级分合并且真空蒸发以得到0.67g(7％)区域异构体，其为无色油状物。

步骤3：制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

向醛(2.36g，10.8mmol)在无水EtOH(40ml)中的搅拌的溶液中添加2，4-噻唑烷二酮(0.495g，4.23mmol)和哌啶(0.21mL，2.10mmol)，且将所得溶液加热至回流。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc，且该溶液用稀HOAc水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得黄色固体用DCM和丙酮洗涤且将滤液真空蒸发。将该物质吸附在硅胶上并使用10-25％EtOAc/DCM进行色谱分离。将包含化合物的级分合并且真空蒸发以得到0.51g标题化合物，其为黄色固体。C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)^-。

步骤4：制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.52g，1.40mmol)在THF/H₂O(1∶1，16ml)中的搅拌的混合物中添加1M NaOH(2ml)、氯化钴(II)六水合物(0.2mg，0.0009mmol)、2，2′-联吡啶(50.8mg，0.33mmol)，且最后添加硼氢化钠(0.11g，2.90mmol)。该反应变为深蓝/紫色。短暂时间后，该深色开始褪去且滴加HOAc以产生更深的颜色。当颜色褪去且添加HOAc不能产生时，添加NaBH₄以产生更深的颜色。滴加小部分的NaBH₄和HOAc直到持续深蓝色。将此重复多次后，HPLC指示反应完全，尽管事实是深蓝色变为浅褐色溶液。该反应分配于水和EtOAc之间。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅褐色油状物进行色谱分离，用35％EtOAc/己烷洗脱。将包含化合物的级分合并且真空蒸发以得到0.32g标题化合物，其为白色固体。C₁₈H₁₆FNO₄S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)^-。

步骤5：制备5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.29g，0.80mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中添加DMSO(0.5ml)，且将溶液冷却至0℃。添加五氧化二磷(0.23g，0.80mmol)，然后添加三乙胺(0.50mL，3.6mmol)。将反应缓慢温热至室温。3小时后，添加水且分离各相。将水相的pH调节至约7，且水相用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得白色固体在小硅胶柱上进行色谱分离，用10％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.19g(66％)标题化合物，其为白色固体。C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)^-。

实施例4：制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

步骤1：制备2-(3-氟苯基)氧杂环丙烷

在0℃向间氟苯乙烯(5.00g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33ml)和H₂O(78ml)中的溶液中以三部分添加N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。将反应温热至室温。4小时后，添加2N NaOH(60ml)，且将反应在室温搅拌过夜。该反应混合物分配于水和EtOAc之间，且水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发以得到6.30g标题化合物，其为稍带颜色的油状物，其不用进一步纯化而使用。

步骤2：制备4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛

向2-(3-氟苯基)氧杂环丙烷(5.60g，40.5mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中添加4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)，1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，且将该搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅棕色油状物进行色谱分离，用30-40％EtOAc/己烷洗脱。有2个主要的点。将包含较高Rf点的级分合并且真空蒸发以得到1.78g(17％)标题化合物，其为白色固体。将包含较低Rf点的级分合并且真空蒸发以得到0.90g(9％)区域异构体，其为接近无色的油状物。

步骤3：制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向醛(2.36g，10.8mmol)在无水EtOH(40ml)中的搅拌的溶液中添加2，4-噻唑烷二酮(0.90g，7.69mmol)和哌啶(0.76mL，7.7mmol)，且将所得溶液加热至回流。6小时后，将反应混合物冷却至室温。将混合物真空蒸发且将残余物溶于EtOAc。将该溶液用稀HOAc水溶液、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将所得黄色固体溶于MeOH/DCM并吸附在硅胶上再进行色谱分离，用30％EtOAc/DCM洗脱。将包含化合物的级分合并且真空蒸发以得到2.17g(86％)标题化合物，其为黄色固体。C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)^-。

步骤4：制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

将5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(1.00g，2.78mmol)悬浮于THF(15ml)和H₂O(10ml)中。向该溶液添加小晶体氯化钴，然后添加2，2′-联吡啶(98mg，0.63mmol)。将NaBH₄分几部分添加直到持续蓝色。颜色逐渐褪去且通过少量添加硼氢化物和HOAc再次产生颜色。当HPLC分析指示反应完成时，该反应混合物分配于EtOAc和H₂O之间。添加HOAc直到水相的pH为约6。水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱分离，用20％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.72g(72％)标题化合物，其为白色固体。将该物质在小二氧化硅柱上再次用色谱法分析，用10-20％EtOAc/DCM洗脱。C₁₈H₁₆FNO₄S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)^-。

步骤5：制备5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.62g，1.70mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中添加DMSO(0.5ml)，且将溶液冷却至0℃。添加五氧化二磷(0.49g，1.72mmol)然后添加三乙胺(1.1mL，7.72mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。2小时后，HPLC显示反应完成。添加水且分离各相。将水相的pH用2M NaOH调节至约7然后将水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得白色固体在小硅胶柱上进行色谱分离，用10％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.25g(40％)标题化合物，其为白色固体。C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)^-。

实施例5：制备5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

步骤1：2-(3-甲氧基苯基)氧杂环丙烷

在0℃向3-乙烯基苯甲醚(5.0g，37.0mmol)和乙酸(2.1mL，37.0mmol)在二噁烷(33ml)和H₂O(78ml)中的溶液中以三部分添加N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，41.0mmol)。将反应温热至室温然后添加2M NaOH(50ml)。将反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物分配于水和EtOAc之间，且水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发以得到5.60g(100％)标题化合物，其为稍带颜色的油状物。

步骤2：4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛

向2-(3-甲氧基苯基)氧杂环丙烷(5.60g，37.0mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中添加4-羟基苯甲醛(6.80g，5.60mmol)，1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，且将该搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅棕色油状物进行色谱分离，用30-40％EtOAc/己烷洗脱。将包含较高R_f点的级分合并且真空蒸发以得到1.86g(18％)标题化合物，其为澄清无色油状物。将包含较低R_f点的级分合并且真空蒸发以得到0.90g(9％)区域异构体，其为接近无色的油状物。

步骤3：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.76g，6.46mmol)在无水EtOH(50ml)中的搅拌的溶液中添加2，4-噻唑烷二酮(0.83g，7.11mmol)和哌啶(0.70mL，7.11mmol)，且将所得溶液加热至回流。将反应回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc且将该溶液用水(pH用HOAc调节至约5-6)、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并吸附在硅胶上。用20-30％EtOAc/DCM进行色谱分离后，将包含化合物的级分合并且真空蒸发以得到1.38g(58％)标题化合物，其为黄色固体。C₁₉H₁₇NO₅S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)^-。

步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

将5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(1.15g，3.10mmol)溶于THF(15ml)。添加H₂O(15ml)和足够的THF以得到澄清溶液。添加小晶体的氯化钴，然后添加2，2′-联吡啶(109mg，0.70mmol)。分几部分添加NaBH₄直到持续蓝色。颜色逐渐褪去，但通过少量添加硼氢化物和HOAc重复产生颜色。当HPLC指示反应完全时，该反应混合物分配于EtOAc和H₂O之间。添加HOAc直到水相的pH为约6，然后水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱分离，用20％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.82g(74％)标题化合物，其为白色固体。C₁₉H₁₉NO₅S的MS(ESI-)m/z 372.0(M-H)^-。

步骤5：制备5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.62g，1.7mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中添加DMSO(0.5ml)，且将溶液冷却至0℃。添加五氧化二磷(0.52g，1.8mmol)，然后添加三乙胺(1.2mL，8.3mmol)。将反应缓慢温热至室温。2小时后添加水且分离各相。将水相的pH用2M NaOH调节至约7。水相用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得白色固体在小硅胶柱上进行色谱分离，用10％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.33g(54％)标题化合物，其为白色固体。C₁₉H₁₇NO₅S的MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)⁺。C₁₉H₁₇NO₅S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)^-。

实施例6：制备5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

步骤1：制备2-(2-甲氧基苯基)氧杂环丙烷

在0℃向2-乙烯基苯甲醚(5.0g，0.037mol)和乙酸(2.1mL，37mmol)在二噁烷(33ml)和H₂O(78ml)中的溶液中以三部分添加N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，40.1mmol)。将反应温热至室温，且1小时后，添加2M NaOH(50ml)。将反应在室温搅拌过夜。该反应混合物分配于水和EtOAc之间，且水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发以得到7.56g稍带颜色的油状物。将其溶于二噁烷，添加2N NaOH且将反应在室温搅拌过夜。重复的水性处理(work-up)得到5.60g标题化合物，其为接近无色的油状物。

步骤2：制备4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛

向2-(2-甲氧基苯基)氧杂环丙烷(5.60g，37.3mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中添加4-羟基苯甲醛(6.80g，56.0mmol)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，且将该搅拌的混合物在78℃加热过夜。将反应冷却至室温，然后将其用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅色油状物(light oil)吸附在硅胶上并用30-40％EtOAc/己烷洗脱进行色谱分离。有2个主要的点。将包含较高R_f点的级分合并且真空蒸发以得到1.71g(17％)区域异构体，其为棕色油状物。将包含较低R_f点的级分合并且真空蒸发以得到2.05g(20％)标题化合物，其为黄色固体。

步骤3：制备(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.71g，6.28mmol)在无水EtOH(50ml)中的搅拌的溶液中添加2，4-噻唑烷二酮(0.81g，6.91mmol)和哌啶(0.68mL，6.9mmol)，且将所得溶液加热至回流。将反应回流过夜，然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc且将该溶液用HOAc水溶液(pH 5-6)、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物吸附在硅胶上且在硅胶上进行色谱分离，用20-40％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到1.87g(80％)标题化合物，其为淡黄色固体。C₁₉H₁₇NO₅S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)^-。

步骤4：5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

将(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(1.00g，2.69mmol)溶于THF(20ml)。添加水(20ml)，然后添加另外足够的THF以得到澄清溶液。添加小晶体的氯化钴，然后添加2，2′-联吡啶(95mg，0.61mmol)。将反应混合物冷却至0℃。将NaBH₄分几部分添加直到持续蓝色。颜色逐渐褪去且通过少量添加硼氢化物和HOAc重复产生颜色。当HPLC指示反应完全时，该反应混合物分配于EtOAc和H₂O之间。添加HOAc直到水相的pH为约6，且水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱分离，用20％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.63g(63％)标题化合物，其为白色固体。C₁₉H₁₉NO₅S的MS(ESI-)m/z372.1(M-H)^-。

步骤5：制备5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

在0℃向五氧化二磷(0.30g，1.10mmol)在DCM(8ml)中的搅拌的溶液中添加5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.20g，0.54mmol)在DCM(8ml)中的溶液，然后添加二甲基亚砜(0.20mL，2.80mmol)。搅拌15分钟后，添加N，N-二异丙基乙基胺(0.28mL，1.60mmol)。45分钟后，将反应混合物投进冷饱和NaHCO₃中并用EtOAc(x2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱分离，用0-10％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到175mg(88％)标题化合物，其为淡黄色固体。C₁₉H₁₇NO₅S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)^-。

实施例7：制备5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

步骤1：2-(3-氯苯基)氧杂环丙烷

在0℃向间氯苯乙烯(5.70g，41.0mmol；)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)在二噁烷(33ml)和H₂O(78ml)中的溶液中以三部分添加N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，45.0mmol)。将反应温热至室温。4小时后，添加2N NaOH(60ml)且将反应在室温搅拌过夜。该反应混合物分配于水和EtOAc之间，且水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发以得到6.20g稍带颜色的油状物，其不用进一步纯化而使用。

步骤2：4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛

向2-(3-氯苯基)氧杂环丙烷(6.20g，40.0mmol)在甲苯(65ml)中的搅拌的溶液中添加4-羟基苯甲醛(7.30g，60.0mmol；)、1M NaOH(65ml)和PEG4000(聚乙二醇，0.85g)，且将该搅拌的混合物在78℃加热3小时。将反应冷却至室温然后用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。所得浅棕色油状物吸附在硅胶上且进行色谱分离，用25-40％EtOAc/己烷洗脱。有2个主要的点。将包含较高Rf点的级分合并且真空蒸发以得到1.08g(10％)所需产物，其为无色油状物。将包含较低Rf点的级分合并，且真空蒸发以得到0.95g(8％)区域异构体，其为无色油状物，44B。还回收一些起始环氧化物(2.85g)。

步骤3：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

向4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苯甲醛(1.08g，3.90mmol)在无水EtOH(50ml)中的搅拌的溶液中添加2，4-噻唑烷二酮(0.50g，4.29mmol)和哌啶(0.42mL，4.3mmol)，且将所得溶液加热至回流，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发且将残余物溶于EtOAc。将该溶液用HOAc水溶液(pH 5-6)、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物吸附在硅胶上且进行色谱分离，用10-20％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并，且真空蒸发以得到1.31g(89％)产物，其为淡黄色固体。C₁₈H₁₄ClNO₄S的MS(ESI+)m/z 375.0(M+H)⁺。C₁₈H₁₄ClNO₄S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)^-。

步骤4：5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

将5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.74g，2.00mmol)溶于THF(20ml)。添加水(20ml)，然后添加更多的THF直到所有固体溶解。添加小晶体的氯化钴，然后添加2，2′-联吡啶(69mg，0.44mmol)。将反应混合物冷却至0℃。分几部分添加NaBH₄直到持续蓝色。颜色逐渐褪去且通过少量添加硼氢化物和HOAc重复产生颜色。当HPLC指示反应完全时，该反应混合物分配于EtOAc和H₂O之间。添加HOAc直到水相的pH为约6，然后水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱分离，用0-10％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到0.44g(59％)粘性黄色固体。C₁₈H₁₆ClNO₄S的MS(ESI-)m/z 376.1(M-H)^-。

步骤5：制备5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮

在0℃向五氧化二磷(0.38g，1.30mmol)在DCM(8ml)中的搅拌的溶液中添加5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(0.25g，0.66mmol)在DCM(8ml)中的溶液，然后添加二甲基亚砜(0.23mL，3.30mml)。搅拌15分钟后添加N，N-二异丙基乙基胺(0.34mL，2.00mmol)。45分钟后将反应倒入冷饱和NaHCO₃中，且将混合物用EtOAc(x2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤且真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上进行色谱分离，用0-15％EtOAc/DCM洗脱。将包含产物的级分合并且真空蒸发以得到117mg(47％)白色固体。C₁₈H₁₄ClNO₄S的MS(ESI-)m/z374.1(M-H)^-。

实施例8：制备5-{4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

该标题化合物可按实施例7使用合适的原料，如2-(2-氯苯基)氧杂环丙烷制备。

实施例9：制备5-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮.

该标题化合物可按实施例5和6使用合适的原料，如2-(4-甲氧基苯基)氧杂环丙烷制备。C₁₉H₁₇NO₅S的MS(ESI-)370.2m/z(M-1)。

实施例10：测试

用于测量减少的PPARγ受体活化的测试

鉴于通常认为PPARγ受体的活化为选择可能具有抗糖尿病和胰岛素致敏性药理作用的分子的选择标准，本发明发现该受体的活化应为负选择标准。从此化学群(chemical space)选择分子，因为它们具有降低的、不仅是选择性的PPARγ的活化。在体外用于PPARγ受体反式激活进行的试验中，相比于吡格列酮，最佳化合物的效力至少降低为十分之一，且低于罗格列酮产生的完全活化的50％。这些测试通过首先评价分子与PPARγ的配体结合区域的直接相互作用而进行。这可使用商业的相互作用试剂盒(interaction kit)进行，该试剂盒使用罗格列酮作为阳性对照通过萤光测量直接相互作用。进一步的测试可以类似于Lehmann等人所述的方式进行[Lehmann JM，MooreLB，Smith-Oliver TA：An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High AffinityLigand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor(PPAR)J.Biol.Chem.(1995)270：12953]，但使用荧光素酶作为报道子，如在Vosper等人[Vosper，H.，Khoudoli，GA，Palmer，CN(2003)，The peroxisome proliferatorsactivated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells byphorbolester.Nuclear Receptor 1：9]中。将化合物原料溶于DMSO并且以0.1-100μM的终浓度加入到细胞培养物中，并且以报道子基因(荧光素酶)的诱导来计算相对活化，并通过对照质粒(control plasmid，编码半乳糖苷酶)的表达来校正。吡格列酮和罗格列酮将用作如上所述的参比化合物。

除了在体外显示出PPARγ受体活化降低外，所述的化合物还不会在动物中产生显著的受体活化。以体内胰岛素敏化作用完全效果给药的化合物(参见下文)不会在肝脏中增加PPARγ活化，其通过P2的表达测定，P2为肝脏内异位脂肪生成的生物标记[Matsusue K，Haluzik M，LambertG，γim S-H，Oksana Gavrilova O，Ward JM，Brewer B，Reitman ML，Gonzalez FJ.(2003)。Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liverbut aggravates diabetic phenotypes.J.Clin.Invest.；111：737]，其与吡格列酮和罗格列酮相反，吡格列酮和罗格列酮在这些条件下确实增加了P2表达。

胰岛素致敏和抗糖尿病药理学特性在KKA^Y小鼠中按照以前的报道来测定[Hofinann，C，Lornez，K.和Colca，J.R.(1991)。Glucose transport deficiencycorrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone.Endocrinology，129：1915-1925]。将化合物配置于1％羧甲基纤维素钠和0.01％吐温20中，并通过口饲法每日给药。在每天一次处理进行4天后，从眶后窦采集处理血样，并如Hofmann等人描述的分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯类和胰岛素至少80％的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。

测量PPARγ受体活化

本发明几种示例化合物结合PPARγ的能力通过使用商业化结合测试来测定(In vitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，这种测试测定了测试化合物结合PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green复合物的能力。对于测试化合的每一浓度，使用4个单独的孔(一式四份)，每一测试进行三次，来进行这些测试。数据为三次实验所得的值的平均值和SEM。将罗格列酮用作每次实验中的阳性对照。加入所示浓度的化合物，其范围在0.1-100微摩尔。

用本发明的示例性化合物处理的糖尿病KKAy小鼠中的葡萄糖、胰岛素和甘油三酯

胰岛素致敏性和抗糖尿病药理作用按之前报道在KKA^Y小鼠中测量[Hofmann，C.，Lornez，K.，and Colca，J.R.(1991)。Glucose transport deficiencycorrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone。Endocrinology，129：1915-1925.]。将化合物配置于1％羧甲基纤维素钠和0.01％吐温20中，并通过口饲法每日给药。在每天一次处理进行4天后，从眶后窦采集处理血样，并如Hofmann等人描述的分析葡萄糖、甘油三酯和胰岛素。产生葡萄糖、甘油三酯类和胰岛素至少80％的最大降低的化合物剂量不会显著增加P2在这些小鼠肝脏中的表达。

通过混悬配制化合物且以93mg/kg口服给药于KKAy小鼠4天。将化合物首先溶于DMSO，然后置于包含7-10％DMSO，1％甲基羧基纤维素钠，和0.01％Tween 20的水性悬浮液中。在第五天，将小鼠禁食且在最后一次给药约18小时后获得血液样品。通过标准测试方法测量参数。数据为平均值和SEM N＝6-12只小鼠。

表B：测试结果

实施例1，2，3，4和5的化合物显示的血浆胰岛素水平小于约5ng/ml且实施例6显示的血浆胰岛素水平介于约15至20ng/ml之间；实施例1，2，3，4和5显示的血浆甘油三酯水平介于约100至200mg/dl之间且实施例6显示的血浆甘油三酯水平介于约300至400mg/dl之间；实施例1，2，3，4和5显示的血浆葡萄糖水平介于约350至425mg/dl之间且实施例6显示的血浆葡萄糖水平介于约450至525mg/dl之间。

本发明的减少PPARγ的化合物可通过限制由核转录因子的直接和部分活化引起的副作用更有效用于治疗由代谢炎症引起的疾病，如糖尿病和代谢综合征。

因为本发明的化合物显示降低的PPARγ活化，预期这些化合物适用于与其它具有抗糖尿病活性的化合物(如二甲双胍、DDP-4抑制剂)或其它抗糖尿病药(其通过不同机理作用)组合以增加GLP1或胰岛素的作用或分泌。特别是因为降低的PPARγ相互作用，这些化合物还可与降低脂质的他汀类药物如阿托伐他汀等特别良好的组合用于治疗与代谢炎性疾病相关的血脂障碍。还预期式I的化合物和其它抗糖尿病化合物的组合可比与活化PPAR的化合物的组合更有效治疗糖尿病，因为它们将避免与PPARγ活化相关的副作用，该副作用可包括体积膨胀、水肿和骨丢失。

其它实施方案

应理解尽管结合详细描述描述了本发明，但是上述描述用于说明，但不限制本发明的范围，本发明的范围由所要求的权利要求书的范围限定。其它方面，优点和改进都在权利要求书的范围内。

Claims (32)

1.治疗高血压的方法，包括向患者给药药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中该脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代；

R₂为卤素、羟基或任选取代的脂肪族基团，且R’₂为H，或R₂和R’₂一起形成氧代基团；

R₃为H；和

环A为苯基。

2.权利要求1所述的方法，其中R₃为H。

3.权利要求1-2所述的方法，其中R₄为H、甲基、甲氧基、乙氧基、-O-异丙基、-OCHF₂或-OCF₃。

4.权利要求1-2所述的方法，其中R₄为H。

5.权利要求1-4任一项所述的方法，其中R₁为H、卤素或烷氧基。

6.权利要求1-5任一项所述的方法，其中R₁为H。

7.权利要求1-5任一项所述的方法，其中R₁为卤素。

8.权利要求7所述的方法，其中R₁在苯环的对位或间位。

9.权利要求7所述的方法，其中R₁在苯环的间位。

10.权利要求8-9任一项所述的方法，其中R₁为F或Cl。

11.权利要求1-5所述的方法，其中R₁为烷氧基。

12.权利要求11所述的方法，其中R₁在苯环的间位或邻位。

13.权利要求10所述的方法，其中R₁在苯环的间位。

14.权利要求12-13所述的方法，其中R₁为甲氧基、乙氧基或-O-异丙基。

15.权利要求12-13所述的方法，其中R₁为-OCHF₂或-OCF₃。

16.权利要求1-15任一项所述的方法，其中R′₂为H。

17.权利要求16所述的方法，其中R₂为羟基。

18.权利要求1-15任一项所述的方法，其中R₂和R′₂一起形成氧代基团。

19.权利要求1所述的方法，其中式I的化合物为

20.权利要求1-19所述的方法，其中该组合物还包含利尿药、他汀类药、血管紧张素II受体阻断剂、肾素抑制剂、β肾上腺素能阻断剂或其组合。

21.治疗炎性疾病的方法，包括向患者给药包含权利要求1-19所述的化合物的药物组合物。

22.权利要求21所述的方法，其中该组合物还包含糖皮质激素激动剂。

23.权利要求22所述的方法，其中所述糖皮质激素激动剂为可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松和曲安西龙。

24.权利要求21-23所述的方法，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎、狼疮、重症肌无力、肌营养不良症、脉管炎、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、多发性硬化、急性过敏性反应和移植排斥。

25.药物组合物，其包含权利要求1-19所述的化合物。

26.权利要求24所述的药物组合物，还包含利尿药、他汀类药、血管紧张素II受体阻断剂、肾素抑制剂、β肾上腺素能阻断剂或其组合。

27.权利要求24所述的药物组合物，还包含糖皮质激素激动剂。

28.权利要求26所述的药物组合物，其中所述糖皮质激素激动剂为可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松和曲安西龙。

29.治疗糖尿病的方法，包括向患者给药包含权利要求1-19所述的化合物的药物组合物。

30.式I的化合物

其中：

R₁和R₄各自独立地选自H、卤素、脂肪族基团和烷氧基，其中该脂肪族基团和烷氧基任选被1-3个卤素取代；

R₂为卤素、羟基或任选取代的脂肪族基团，且R’₂为H，或R₂和R’₂一起形成氧代基团；

R₃为H；和

环A为苯基。

31.权利要求30所述的化合物，其中R₂和R’₂一起形成氧代基团。

32.权利要求31所述的化合物，其选自：

5-(4-(2-(2-氯苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮；

5-(4-(2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮；

5-(4-(2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮；

5-(4-(2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮；

5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮；

5-(4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮；

5-(4-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮；或

5-(4-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮。