JP2010539171A - 高血圧を処置するためのチアゾリジンジオン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年9月14日に出願された米国仮出願第60/972,639号(この全体の内容は、参考として本明細書に援用される)の優先権を主張する。
R1およびR4のそれぞれは、独立して、H、ハロ、脂肪族およびアルコキシから選択され、ここで、この脂肪族およびアルコキシは、1−3個のハロで場合によっては置換されており;
R2は、ハロ、ヒドロキシ、または場合によっては置換されている脂肪族であり、およびR’2は、Hであるか、R2とR’2は、一緒にオキソを形成し;
R3は、Hであり;ならびに
環Aは、フェニルである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有用な医薬組成物を提供する。
本発明のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edによって確認される。加えて、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」,5th Ed.,Ed.: Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、これらのすべての内容が参照により本明細書に援用されている。
効能のあるインスリン増感化合物は、高いPPARγ活性を有するはずであると、および逆に、低減されたPPARγ活性を有する化合物は、低減されたインスリン増感活性を生じさせるであろうと、一般に考えられている。この考えとは相反して、本発明のチアゾリジンジオン化合物は、ユニークなことに、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患の治療に有効であり、且つ、PPARγとの低減された相互作用を有する。
本発明は、式I:
式IおよびIIの化合物は、市販のまたは公知の出発原料から公知の方法によって容易に合成することができる。式IまたはIIの化合物を生成するための例示的合成経路を下に、下のスキーム1に提供する。
上で論じたように、本発明は、高血圧、糖尿病、および炎症性疾患のための治療薬として有用である化合物を提供する。
トルエン(65mL)中の2−(4−フルオロフェニル)オキシラン(5.60g、40.0mmol)の攪拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.40g、61.0mmol)、1M NaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その反応物を78℃で一晩加熱した。室温に冷却後、その反応物をEtOAc(2x150mL)で抽出し、併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、30−40% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付した。より高いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、生成物の位置異性体(2.38g)を白色の固体として得た。より低いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.54g(22%)の表題化合物を無色の粘稠油として得た。
無水EtOH(75mL)中の前記アルデヒド(2.36g、10.8mmol)の攪拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(1.06g、9.07mmol)およびピペリジン(0.45mL、4.50mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。一晩、還流させた後、その反応物を放置して室温に冷却し、その後、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルに吸着させ、30−40% EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.88g(27%)の表題化合物を黄色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMS(ESI−) m/z 358.1(M−H)−。
THF/H2O(1:1、20mL)中の5−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.87g、2.40mmol)の攪拌混合物に、1M NaOH(2mL)、塩化コバルト(II)・六水和物(0.30g、0.001mmol)、ジメチルグリオキシム(8.4mg、0.073mmol)、そして最後にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.13g、3.53mmol)を添加した。その反応物は、濃い青/紫色に変わった。短時間の後、その暗色が消え始めたので、HOAcを添加して、より暗色を再生させた。色が消え、HOAcの添加によりそれを再生できなかったら、NaBH4を添加して、より暗色を再生させた。その反応物を一晩、室温で攪拌させておいた。その反応物を水とEtOAcとで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、35% EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.77g(88%)の淡黄色の固体を得た。その黄色の固体をTHF(8mL)およびH2O(8mL)に溶解し、得られた溶液をCoCl2(小さな結晶)および2,2’−ジピリジル(5mg)で処理した。最後に、NaBH4を、濃い青色が持続するまで少しずつ添加した。その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られたわずかに色の付いた油を、25−35% EtOAc/ヘキサンで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、527mg(60%)の表題化合物を白色の固体として得た。C18H16FNO4SについてのMS(ESI−) m/z 360.1(M−H)−。
DCM(15mL)中の5−{4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.52g、1.40mmol)の攪拌溶液にDMSO(0.5mL)を添加し、その溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.41g、1.44mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.90mL、6.48mmol)を添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温め、その後、5時間攪拌した。その反応混合物をDCMとH2Oとで分配し、水性相をDCMで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.25g(48%)の表題化合物を白色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMS(ESI+) m/z 359.9(M+H)+。C18H14FNO4SについてのMS(ESI−) m/z 358.0(M−H)−。
0℃でジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中のo−フルオロスチレン(5.0g、41.0mmol;)および酢酸(2.33mL、40.9mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(8.02g、45.0mol)を3回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。炭酸ナトリウム(8.68g、81.9mmol)を少しずつ添加し、その後、1M NaOH(約10mL)を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、5.31g(94%)の表題化合物をわずかに色が付いた油として得、それをさらに精製せずに使用した。C8H7FOについてのMS(ESI+) m/z 131.8(M+H)+。
トルエン(65mL)中の2−(2−フルオロフェニル)オキシラン(5.30g、38.4mmol)の攪拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.0g、58.0mmol)、1M NaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その攪拌混合物を78℃で一晩加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、EtOAc(2x150mL)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油をシリカゲルに吸着させ、30−40% EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在する。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.10g(11%)の表題化合物を無色の油として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.67g(7%)の位置異性体を無色の油として得た。
DCM(15mL)中の5−{4−[2−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.29g、0.80mmol)の攪拌溶液にDMSO(0.5mL)を添加し、その溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.23g、0.80mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)を添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。3時間後、水を添加し、相を分離した。水性相のpHを約7に調整し、その水性相をDCMで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.19g(66%)の表題化合物を白色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMS(ESI−) m/z 358.0(M−H)−。
0℃でジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中のm−フルオロスチレン(5.00g、41.0mmol)および酢酸(2.33mL、40.9mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(8.02g、45.0mmol)を3回で添加した。その反応物を放置して室温に温めた。4時間後、2N NaOH(60mL)を添加し、その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、6.30gの表題化合物をわずかに色の付いた油として得、それをさらに精製せずに使用した。
トルエン(65mL)中の2−(3−フルオロフェニル)オキシラン(5.60g、40.5mmol)の攪拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.40g、61.0mmol)、1M NaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その攪拌混合物を78℃で一晩加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、その後、EtOAc(2x150mL)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、30−40% EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在する。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.78g(17%)の表題化合物を白色の固体として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.90g(9%)の位置異性体をほぼ無色の油として得た。
無水EtOH(40mL)中のそのアルデヒド(2.36g、10.8mmol)の攪拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.90g、7.69mmol)およびピペリジン(0.76mL、7.7mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。6時間後、その反応混合物を放置して室温に冷却した。その混合物を真空下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。この溶液を希HOAc水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色の固体をMeOH/DCMに溶解し、シリカゲルに吸着させ、30% EtOAc/DCMで溶離するクロマトグラフに付した。化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、2.17g(86%)の表題化合物を黄色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMS(ESI−) m/z 358.1(M−H)−。
5−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.00g、2.78mmol)をTHF(15mL)およびH2O(10mL)に溶解した。その溶液に、塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’−ビピリジン(98mg、0.63mmol)を添加した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、ホウ化水素およびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLC分析が、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加した。その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、20% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.72g(72%)の表題化合物を白色の固体として得た。この材料を、10−20% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに再び付した。C18H16FNO4SについてのMS(ESI−) m/z 360.1(M−H)−。
DCM(15mL)中の5−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.62g、1.70mmol)の攪拌溶液にDMSO(0.5mL)を添加し、その溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.49g、1.72mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(1.1mL、7.72mmol)を添加した。その反応混合物を放置してゆっくりと室温に温めた。2時間後、HPLCは、反応が完了したことを示す。水を添加し、相を分離した。水性相のpHを2M NaOHで約7に調整し、その後、水性相をEtOAcで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.25g(40%)の表題化合物を白色の固体として得た。C18H14FNO4SについてのMS(ESI−) m/z 358.0(M−H)−。
0℃でジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中の3−ビニルアニソール(5.0g、37.0mmol)および酢酸(2.1mL、37.0mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(7.30g、41.0mmol)を3回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、その後、2M NaOH(50mL)を添加した。その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その後、その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、5.60g(100%)の表題化合物をわずかに色の付いた油として得た。
トルエン(65mL)中の2−(3−メトキシフェニル)オキシラン(5.60g、37.0mmol)の攪拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(6.80g、5.60mmol)、1M NaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その攪拌混合物を78℃で一晩加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、EtOAc(2x150mL)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油を、30−40% EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。より高いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.86g(18%)の表題化合物を透明無色の油として得た。より低いRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.90g(9%)の位置異性体をほぼ無色の油として得た。
無水EtOH(50mL)中の4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド(1.76g、6.46mmol)の攪拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.83g、7.11mmol)およびピペリジン(0.70mL、7.11mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。反応物を一晩還流させ、その後、真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、この溶液を水(HOAcでpHを約5−6に調整したもの)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカゲルに吸着させた。20−30% EtOAc/DCMでのクロマトグラフィーの後、化合物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.38g(58%)の表題化合物を黄色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMS(ESI−) m/z 370.1(M−H)−。
5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.15g、3.10mmol)をTHF(15mL)に溶解した。H2O(15mL)および十分なTHFを添加して透明な溶液を得た。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’−ビピリジン(109mg、0.70mmol)を添加した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。色が徐々に消えたが、ホウ化水素およびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLC分析が、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加し、その後、その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、20% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.82g(74%)の表題化合物を白色の固体として得た。C19H19NO5SについてのMS(ESI−) m/z 372.0(M−H)−。
DCM(15mL)中の5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.62g、1.7mmol)の攪拌溶液にDMSO(0.5mL)を添加し、その溶液を0℃に冷却した。五酸化リン(0.52g、1.8mmol)を添加し、その後、トリエチルアミン(1.2mL、8.3mmol)を添加した。その反応物を放置してゆっくりと室温に温めた。2時間後、水を添加し、相を分離した。水性相のpHを2M NaOHで約7に調整した。その水性相をEtOAcで抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた白色の固体を、10% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.33g(54%)の表題化合物を白色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMS(ESI+) m/z 372.0(M+H)+。C19H17NO5SについてのMS(ESI−) m/z 370.1(M−H)−。
0℃でジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中の2−ビニルアニソール(5.0g、0.037mol)および酢酸(2.1mL、37.0mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(7.30g、40.1mmol)を3回で添加した。その反応物を放置して室温に温め、1時間後、2M NaOH(50mL)を添加した。その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、7.56gのわずかに色の付いた油を得た。これをジオキサンに溶解し、2N NaOHを添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。水性処理を繰り返すことによって、5.60gの表題化合物をほぼ無色の油として得た。
トルエン(65mL)中の2−(2−メトキシフェニル)オキシラン(5.60g、37.3mmol)の攪拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(6.80g、56.0mmol)、1M NaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その攪拌混合物を78℃で一晩加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、それをEtOAc(2x150mL)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡色の油をシリカゲルに吸着させ、30−40% EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在する。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.71g(17%)の位置異性体を褐色の油として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、2.05g(20%)の表題化合物を黄色の固体として得た。
無水EtOH(50mL)中の4−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]ベンズアルデヒド(1.71g、6.28mmol)の攪拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.81g、6.91mmol)およびピペリジン(0.68mL、6.9mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させた。その反応物を一晩還流させ、その後、真空下で蒸発させた。残留物をEtOAcに溶解し、この溶液をHOAc水溶液(pH5−6)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルに吸着させ、20−40% EtOAc/DCMで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.87g(80%)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMS(ESI−) m/z 370.1(M−H)−。
(5Z)−5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(1.00g、2.69mmol)をTHF(20mL)に溶解した。水(20mL)を添加し、その後、十分な追加のTHFを添加して、透明な溶液を得た。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’−ビピリジン(95mg、0.61mmol)を添加した。その反応混合物を0℃に冷却した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、ホウ化水素およびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLCが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加し、その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、20% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.63g(63%)の表題化合物を白色の固体として得た。C19H19NO5SについてのMS(ESI−) m/z 372.1(M−H)−。
0℃でDCM(8mL)中の五酸化リン(0.30g、1.10mmol)の攪拌溶液に、DCM(8mL)中の5−{4−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.20g、0.54mmol)の溶液を添加し、その後、ジメチルスルホキシド(0.20mL、2.80mmol)を添加した。15分間攪拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.60mmol)を添加した。45分後、その反応混合物を冷飽和NaHCO3に投入し、EtOAc(x2)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、0−10% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、175mg(88%)の表題化合物を淡黄色の固体として得た。C19H17NO5SについてのMS(ESI−) m/z 370.1(M−H)−。
0℃でジオキサン(33mL)およびH2O(78mL)中のm−クロロスチレン(5.70g、41.0mmol)および酢酸(2.33mL、40.9mmol)の溶液にN−ブロモスクシンイミド(8.02g、45.0mmol)を3回で添加した。その反応物を放置して室温に温めた。4時間後、2N NaOH(60mL)を添加し、その反応物を室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物を水とEtOAcとで分配し、水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、6.20gのわずかに色の付いた油を得、それをさらに精製せずに使用した。
トルエン(65mL)中の2−(3−クロロフェニル)オキシラン(6.20g、40.0mmol;)の攪拌溶液に、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(7.30g、60.0mmol)、1M NaOH(65mL)およびPEG4000(ポリエチレングリコール、0.85g)を添加し、その攪拌混合物を78℃で3時間加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、EtOAc(2x150mL)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた淡褐色の油をシリカゲルに吸着させ、25−40% EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付した。2つの大きなスポットが存在する。高いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.80g(10%)の所望の生成物を無色の油として得た。低いほうのRfスポットを含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.95g(8%)の位置異性体をほぼ無色の油、44B、として得た。多少の出発エポキシド(2.85g)も回収された。
無水EtOH(50mL)中の4−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンズアルデヒド(1.08g、3.90mmol)の攪拌溶液に、2,4−チアゾリジンジオン(0.50g、4.29mmol)およびピペリジン(0.42mL、4.3mmol)を添加し、得られた溶液を加熱して還流させ、その後、一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。この溶液をHOAc水溶液(pH5−6)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、10−20% EtOAc/DCMで溶離するクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、1.31g(89%)の生成物を淡黄色の固体として得た。C18H14ClNO4SについてのMS(ESI+) m/z 375.0(M+H)+。C18H14ClNO4SについてのMS(ESI−) m/z 374.1(M−H)−。
5−{4−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.74g、2.00mmol)をTHF(20mL)に溶解した。水(20mL)を添加し、その後、すべての固体が溶解するまで、さらなるTHFを添加した。塩化コバルトの小さな結晶を添加し、その後、2,2’−ビピリジン(69mg、0.44mmol)を添加した。その反応混合物を0℃に冷却した。NaBH4を、青色が持続するまで、少しずつ添加した。その色は徐々に消えたが、ホウ化水素およびHOAcを少しずつ添加することによって繰返しそれを再生させた。HPLCが、反応が完了したことを示したら、その反応混合物をEtOAcとH2Oとで分配した。水性相のpHが約6になるまで、HOAcを添加し、その後、その水性相をEtOAcで抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、0−10% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、0.44g(59%)の粘着性黄色固体を得た。C18H16ClNO4SについてのMS(ESI−) m/z 376.1(M−H)−。
0℃でDCM(8mL)中の五酸化リン(0.38g、1.30mmol)の攪拌溶液に、DCM(8mL)中の5−{4−[2−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエトキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(0.25g、0.66mmol)の攪拌溶液を添加し、その後、ジメチルスルホキシド(0.23mL、3.30mml)を添加した。15分間攪拌した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2.00mmol)を添加した。45分後、その反応物を冷飽和NaHCO3に注ぎ、その混合物をEtOAc(x2)で抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、0−15% EtOAc/DCMで溶離する小型シリカゲルカラムでのクロマトグラフに付した。生成物を含有する画分を併せ、真空下で蒸発させて、117mg(47%)の白色の固体を得た。C18H14ClNO4SについてのMS(ESI−) m/z 374.1(M−H)−。
この表題化合物は、2−(2−クロロフェニル)オキシランなどの適切な出発原料を使用して、実施例7において説明したように調製することができる。
この表題化合物は、2−(4−メトキシフェニル)オキシランなどの適切な出発原料を使用して、実施例5および6に記載したように調製した。C19H17NO5SについてのMS(ESI−)370.2 m/z(M−1)。
低減されたPPARγ受容体活性化を測定するためのアッセイ
PPARγ受容体の活性は、抗糖尿病性およびインスリン増感性の薬効を有し得る分子を選択するための選択基準になると一般に考えられているが、本発明は、この受容体の活性化がネガティブ選択基準になるだろうことを発見した。分子は、PPARγの、選択的なだけでなく、低減された活性化を有するため、この化合物空間から選択されることとなろう。PPARγ受容体のトランス活性化についてインビトロで行ったアッセイにおいて、最適な化合物は、ピオグリタゾンと比較して少なくとも10倍低減された効力、およびロシグリタゾンによって生じた全活性化の50%未満を有した。前記アッセイは、先ず、その分子とPPARγのリガンド結合ドメインとの直接相互作用の評価によって行う。これは、ロシグリタゾンを陽性対照として使用して蛍光により直接相互作用を測定する市販の相互作用キットで行うことができる。さらなるアッセイは、Lehmannらによって記載されたもの[Lehmann JM,Moore LB,Smith−Oliver TA:An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator−activated Receptor(PPAR) J.Biol.Chem.(1995)270:12953]に類似した方法で行うことができるが、Vosperら[Vosper,H.,Khoudoli,GA,Palmer,CN(2003)The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP−1 moncytic cells by phorbol ester.Nuclear Receptor 1:9]の場合のようにルシフェラーゼをレポーターとして使用することとなろう。化合物ストックをDMSOに溶解し、0.1から100μMの最終濃度で細胞培養物に添加し、(ガラクトシダーゼをコードする)対照プラスミドの発現によって補正してレポーター遺伝子(ルシフェラーゼ)の誘導として相対活性化を計算することとなろう。ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを、上で説明したような参照化合物として使用することとなろう。
PPAR−LBD/Fluoromone PPAR Green複合体と結合する試験化合物の能力を測定する市販の結合アッセイ(カリフォルニア州、カールズバッドのInvitrogen Corporation)を用いて、PPARγに結合する本発明の幾つかの例示的化合物の能力を測定した。これらのアッセイを3回にわたって行い、それぞれのアッセイには、それぞれの被験化合物濃度で4つの別のウエルを使用した(4重反復試験)。データは、3回の実験から得た値の平均およびSEMである。それぞれの実験においてロシグリタゾンを陽性対照として使用した。0.1−100マイクロモルにわたる、示されている濃度で化合物を添加した。
以前に報告されたように[Hofmann,C.,Lornez,K.,and Colca,J.R.(1991).Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti−hyperglycemic agent Pioglitazone.Endocrinology,129:1915−1925]、KKAYマウスにおいてインスリン増感性および抗糖尿病性の薬効を測定する。化合物を1%カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび0.01% Tween 20中で調合し、毎日、経口強制栄養によって投与する。1日1回、4日の治療の後、後眼窩洞から血液サンプルを取り、Hofmannらに記載されているようにグルコース、トリグリセリドおよびインスリンについて分析する。グルコース、トリグリセリドおよびインスリンの最大低下の少なくとも80%を生じさせる化合物の用量は、これらのマウスの肝臓におけるP2の発現を有意に増加させないであろう。
本発明を、発明を実施するための形態に関連して説明したが、上の説明が添付の特許請求の範囲により定義される、本発明の範囲を例証するためのものであり、制限するためのものではないことは、理解されるはずである。他の態様、利点および変形は、後続の特許請求の範囲内である。
Claims (32)
- R3が、Hである、請求項1に記載の方法。
- R4が、H、メチル、メトキシ、エトキシ、−O−イソプロピル、−OCHF2または−OCF3である、請求項1−2に記載の方法。
- R4が、Hである、請求項1−2に記載の方法。
- R1が、H、ハロまたはアルコキシである、請求項1−4のいずれかに記載の方法。
- R1が、Hである、請求項1−5のいずれかに記載の方法。
- R1が、ハロである、請求項1−5のいずれかに記載の方法。
- R1が、前記フェニル環のパラまたはメタ位にある、請求項7に記載の方法。
- R1が、前記フェニル環のメタ位にある、請求項7に記載の方法。
- R1が、FまたはClである、請求項8−9のいずれかに記載の方法。
- R1が、アルコキシである、請求項1−5に記載の方法。
- R1が、前記フェニル環のメタまたはオルト位にある、請求項11に記載の方法。
- R1が、前記フェニル環のメタ位にある、請求項10に記載の方法。
- R1が、メトキシ、エトキシ、または−O−イソプロピルである、請求項12−13に記載の方法。
- R1が、−OCHF2または−OCF3である、請求項12−13に記載の方法。
- R’2が、Hである、請求項1−15のいずれかに記載の方法。
- R2が、ヒドロキシである、請求項16に記載の方法。
- R2およびR’2が、一緒にオキソを形成する、請求項1−15のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物が、利尿薬、スタチン、アンギオテンシンII受容体遮断薬、レニン阻害剤、ベータアドレナリン遮断薬、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1−19に記載の方法。
- 請求項1−19に記載の化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法。
- 前記組成物が、糖質コルチコイドアゴニストをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記糖質コルチコイドアゴニストが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレジゾン(predisone)、プレドニゾロン、メチルプレドニゾン、ベタメタゾン、およびトリアムシノロン(triameclinolone)である、請求項22に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、関節リウマチ、狼瘡、重症筋無力症、筋ジストロフィー、脈管炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症(multiple schlerosis)、急性アレルギー反応、および移植片拒絶反応である、請求項21−23に記載の方法。
- 請求項1−19に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 利尿薬、スタチン、アンギオテンシンII受容体遮断薬、レニン阻害剤、ベータアドレナリン遮断薬、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 糖質コルチコイドアゴニストをさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記糖質コルチコイドアゴニストが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレジゾン(predisone)、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、およびトリアムシノロン(triameclinolone)である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項1−19に記載の化合物を含む医薬組成物を患者に投与することを含む糖尿病の治療方法。
- R2およびR’2が、一緒にオキソを形成する、請求項30に記載の化合物。
- 5−(4−(2−(2−クロロフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−(4−(2−(3−クロロフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−(4−(2−(2−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−(4−(2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−(4−(2−(3−メトキシフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−(4−(2−オキソ−2−フェニルエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン;または
5−(4−(2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエトキシ)ベンジル)チアゾリジン−2,4−ジオン
から選択される、請求項31に記載の化合物。
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