CN101843840B - 一种治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，可有效解决慢性阻塞性肺疾病急性加重期的治疗用药问题，由葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、人参、麦冬、石菖蒲、蔗糖粉制成。其中：①将人参粉碎成细粉；②将石菖蒲加水蒸馏提取挥发油，水液过滤后保留；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬混合，加水煎煮，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入水煎煮，得滤液，两次滤液合并，再与石菖蒲水液合并，减压浓缩至稠膏；④将稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，混合，制粒，干燥，整粒；⑤喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置，分装，即得，本发明能够明显改善患者临床症状和体征，改善肺通气功能。
Description
一、技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒。
二、背景技术
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特征的慢性炎症性疾病，这种气流受限通常呈进行性进展，不完全可逆。COPD患病率、死亡率、致残率高，疾病负担沉重，是一危害巨大的慢性病，引起各国政府的高度重视，我国更为突出，急需加强有效防治的研究。阻止COPD进展的关键是早期治疗，但目前西医缺乏有效的早期治疗药物；晚期治疗主要是减轻致残，但现有的西医治疗药物只能缓解症状，尚不能有效阻止肺功能的下降和疾病的反复加重而引起持续进展。中医防治COPD积累了丰富的经验，在其不同阶段均具有明显的特色或优势，主要为：①能明显改善稳定期症状、减少感冒次数、提高生活质量等；改善急性加重期症状和体征，促进病情恢复等。缺乏针对COPD特点治疗的新中药，以解决COPD反复急性加重促进疾病的进展和肺功能、生存质量的持续降低，提高患者的致残留率和病死率。因此，加强COPD急性加重期的中药研究开发，对于提高临床防治水平和能力具有重要意义。
三、发明内容
针对上述情况，为克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，可有效解决慢性阻塞性肺疾病急性加重期的治疗用药问题，其解决的治疗方案是，本发明中药复方颗粒是由葶苈子3-10g、地龙5-15g、浙贝母3-12g、制大黄3-12g、炙麻黄3-9g、赤芍6-15g、矮地茶10-30g、人参3-9g、麦冬6-15g、石菖蒲3-9g、蔗糖粉制成。
其中制大黄是取大黄块，按大小分档，加中药炮制用黄酒拌匀、润透，放蒸锅内用蒸汽加热、蒸透，取出，稍晾，拌回蒸液，晾至六成干，切片干燥即可。
炙麻黄是取麻黄段，用炼过的蜂蜜稍加开水拌匀，放锅内炒至水分去尽不粘手为度，取出晾晾即可。
其制备方法是由以下步骤实现的：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取5-7小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.30-1.35(在50℃～60℃测定)的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
虚、痰、瘀、热为COPD的病理基础，肺脏感邪，迁延失治，痰瘀稽留，损伤正气，肺、脾、肾虚损，正虚卫外不固，外邪易反复侵袭，诱使本病发作，其病理变化为本虚标实。急性加重期以实为主，稳定期以虚为主。COPD急性加重期病机为痰(痰热、痰浊)壅或痰瘀互阻，气阴受损，时伴腑气不通，以痰瘀互阻为关键。痰热日久损伤气阴，气虚则气化津液无力，津液不得正化反酿成痰浊而使阴津生化不足。痰壅肺系气机，损及肺朝百脉，可致血瘀，气虚帅血无力也可致瘀；瘀血内阻而使津液运行不畅，促使痰饮内生，终成痰瘀互阻。痰壅肺系重者，可蒙扰神明，表现为痰热、痰浊之分，多为急性加重的重证。发作缓解病情稳定，痰瘀危害减轻但稽留难除，正虚显露而多表现为气(阳)、阴虚损，集中于肺、脾、肾，气(阳)、阴虚损中以气(阳)为主，肺脾肾虚损以肾为基。故稳定期病机以气(阳)虚、气阴两虚为主，常兼痰瘀。
痰热瘀肺为COPD急性加重期的主要病机，清热涤痰活血、宣降平喘为主要治法。急性加重时外感风热或风寒入里化热、引动伏痰，或痰、瘀化热，常以短期内胸闷、咳喘、咯痰加重为主要表现。痰热壅肺为COPD急性加重期的基本病机。痰阻肺系，百脉不畅而为瘀，瘀血内阻，津液无行而助湿生痰，痰瘀互阻，形成痰、热、瘀。故治疗时驱邪应着眼于痰热瘀。针对急性加重期痰热壅肺、瘀血阻络基本病机，遵“急则治其标”原则，以祛邪为主，治疗上以清热涤痰活血、宣肺降气立法，本发明中药复方颗粒由葶苈子、地龙、炙麻黄、制大黄、浙贝母、赤芍、矮地茶、人参、麦冬、石菖蒲组成。本发明复方颗粒中葶苈子，泻肺平喘、下气利水以祛痰湿热之阻肺。地龙入肺泄热，宣肺通络而平喘。两药共凑清热祛痰、降气平喘通络之效，共为君药；麻黄辛散苦泄、温通宣畅、入肺经外能发散风寒、内能开宣肺气，有良好的宣肺平喘之功，为治肺胀、平喘之要药；与地龙配伍以增强宣肺平喘之效。制大黄泻下之力较为缓和，上病下取，与葶苈子合以祛肺之痰壅，使肺经之痰热、痰涎从太阴肺之腑大肠而去，使大肠通降调顺，壅肺之痰热随之而泻，壅遏之肺气亦随之而平。与麻黄相合共成升降之势，有利于恢复肺之肃降之职。痰热可淫及血脉，况血瘀又为COPD急性加重的病机关键，故以赤芍清热凉血活血。浙贝母清热化痰散结，功专于肺。矮地茶止咳祛痰，活血化瘀，以增强贝母化痰止咳和赤芍活血化瘀之效。炙麻黄、制大黄、川贝母、赤芍、矮地茶五药共伍为臣药。痰热日久常伤及气阴，况且COPD多有本虚，故用生晒参补气养阴益脾肺，且扶土能生金荫肺，既可堵生痰之源，又能制水以防肾水上泛。麦冬有清肺养阴润燥之效，与生晒参合用益气养阴，以防诸药耗气伤阴之忧，祛邪而不忘扶正固本，二药共为佐药。石菖蒲辛开苦燥温通、芳香走窜兼化痰浊、宣窍豁痰之效，为使药。本发明复方颗粒针对COPD急性加重期的病机，以急则治其标，祛邪不忘扶正为原则，虚实兼顾、攻补兼施、标本同治、气血同理、升降同调，祛邪不伤正、扶正不碍邪，痰、热、瘀、虚并治，共凑清热涤痰活血、宣肺降气平喘功效，使痰浊得除、肺热得清、气滞得通、瘀滞得消、本虚得复。
本发明复方颗粒组方科学合理，疗效显著，能够明显改善患者临床症状和体征，改善肺通气功能等。
四、发明内容
以下结合实际情况对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
本发明中药复方颗粒是由葶苈子3g、地龙5g、浙贝母6g、制大黄3g、炙麻黄3g、赤芍9g、矮地茶10g、人参3g、麦冬6g、石菖蒲3g、蔗糖粉制成。其制备方法是由以下步骤实现的：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取5小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.30(在60℃测定)的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
实施例2
本发明中药复方颗粒也可由葶苈子6g、地龙12g、浙贝母9g、制大黄6g、炙麻黄6g、赤芍12g、矮地茶15g、人参6g、麦冬9g、石菖蒲6g、蔗糖粉制成。其制备方法是由以下步骤实现的：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取6小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.32(在55℃测定)的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
实施例3
本发明中药复方颗粒还可由葶苈子9g、地龙15g、浙贝母12g、制大黄9g、炙麻黄9g、赤芍15g、矮地茶25g、人参9g、麦冬12g、石菖蒲9g、蔗糖粉制成。其制备方法是由以下步骤实现的：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取7小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.35(在50℃测定)的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
本发明中药复方颗粒是基于COPD急性加重期的主要病机而拟定的中药复方，具有清热涤痰活血、宣降平喘功效，主治：慢性阻塞性肺急性加重期，中医辨证为痰热壅肺证、痰热壅肺兼血瘀证(痰热瘀肺证)等。本发明复方颗粒能够明显改善患者临床症状和体征，改善肺通气功能，降低霉菌感染等，作用机制与其抑制炎性反应和提高免疫功能等有关，并经临床应用，取得了良好的效果，其有关资料如下：
(一)临床疗效及安全性评价结果如下：
1.对象与方法
1.1一般资料
COPD急性加重期患者92例，来自河南中医学院第一附属医院和河南省人民医院老年病研究中心的呼吸内科住院病人。剔除资料不全、未按规定服药等6例，符合研究要求的共86例。具体资料见表1、表2。两组患者经统计学处理在性别、年龄、病程、病情轻重及合并症和并发症方面无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
表1 两组患者基本资料比较
注：两组患者合并症及并发症情况比较：#P＞0.05；*病情程度分级标准参考CSRD分级[1]
表2 两组患者合并症及并发症情况比较
注：两组患者合并症及并发症情况比较：#P＞0.05
1.2对象选择
1.2.1COPD诊断、分级和中医辨证标准
1.2.1.1西医诊断标准 参照中华医学会呼吸系病学会1997年制定的“慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)”[中的诊断标准。COPD急性加重期诊断标准：参照中华医学会呼吸系病学会1997年制定的“慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)”和GOLD制定。
1.2.1.2COPD疾病严重程度分级标准 参照CSRD对COPD的分级标准分为I级(为轻度COPD)，II级(为中度COPD)，III级(为重度COPD)
1.2.1.3中医辨证标准 参照1993年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》第一辑和国家中医药管理局《中医临床病症诊断疗效标准》。中医辨证标准为痰(热)瘀阻肺证：咳嗽、喘促、痰鸣，或痰黄粘稠、咯痰不爽、或有发热，神清或神志模糊，口唇紫绀，舌质暗红、或舌暗有瘀斑，苔腻、或黄腻，脉沉涩、或滑数。
1.2.2纳入病例标准 凡确诊为COPD并且处于急性加重期，中医辨证符合痰(热)瘀阻肺证者即可纳入试验病例。
1.2.3排除病例标准①合并有结核、真菌、肿瘤等及其它肺部原发性疾病。②合并严重心功能不全者(心功能三级以上)。③合并其它疾病如心血管、泌尿、消化、造血、内分泌代谢系统等严重并发病、肝、肾功能不全，精神病患者。④对本药过敏者。⑤不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者。
1.3分组和治疗方法
根据患者性别、年龄、病程、病情程度随机分为治疗组、对照组。治疗组44例，对照组42例。两组病人均根据病情及痰培养情况，给以支气管扩张剂、抗菌药物、控制性氧疗等综合治疗，必要时给以机械通气治疗。治疗前15天及观察期间不使用糖皮质激素。治疗组病人在以上治疗的基础上，口服本发明中药复方颗粒(每g颗粒剂相当于原生药5.78g)每次6g，每日3次；对照组单纯西药治疗。每7天为一疗程，共观察2个疗程。
1.4观察指标
1.4.1一般情况、症状、体征评分，参照“中药临床研究指导原则”(第一辑)、“中医病证诊断疗效标准”及“慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范”制定。
1.4.2血、尿、便常规及肝肾功能。
1.4.3胸部X线片。
1.4.4痰细菌培养：患者入院后24小时内即严格口腔清洁，咳吐深部痰于无菌器皿中，30分钟内送细菌室做痰细菌与药敏试验。连续3天痰培养有3次以上为同一致病菌者，为痰培养阳性。
1.4.5肺功能：所有病人应用SensorMedics Ros System肺功能仪测定肺功能。每次检查均应重复2次，取其高值。
1.4.6动脉血气分析：2组部分病人治疗前后用ISTAT型血气析仪测定动脉血气，以酸碱度(pH)、动脉氧分压(PaO2)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)为主要指标。
以上指标在入院后24小时内和疗程结束后各检测一次。
1.5疗效判定标准
根据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》将COPD疗效分为四级：临床控制、显效、有效、无效。本课题根据症状、体征、肺功能分级标准计算积分，以积分改善率[(治疗前-治疗后积分)×100％/治疗前积分为标准，判断综合疗效、主要症状体征疗效。
临床控制：积分改善率≥80％。
显效：50％≤积分改善率＜80％。
有效：20％≤积分改善率＜50％
无效：积分改善率20％
1.6统计学处理
计量资料数据采用SPSS10.0软件进行处理，资料所用数据以均数
±标准差(s)表示，采用t检验。计数资料应用华西医科大学PEMS医学统计软件分析，用H检验。
2.结果
2.1临床疗效
2.1.1总体疗效见表3。治疗组44例中，控制、显效、有效、无效分别为10例、21例、12例、1例，对照组42例中分别为8例、10例、19例、5例。两组疗效有显著性差异(P＜0.01)。
表3 COPD患者两组临床疗效比较
注：两组疗效比较：**P＜0.01(H)12.3622)
2.1.2主症计分见表4。
表4 两组患者治疗前后主症计分变化比较
注：与治疗前比较：*P＜005，**P＜0.01；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
2.1.3次症计分见表5。
2.1.4体征计分见表6。两组紫绀和肺部听诊干、湿性罗音计分治疗前比较无显著差异(P＞0.05)；治疗后紫绀和干性罗音、湿性罗音计分均有显著降低(P＜0.05，P＜0.01)；治疗组较对照组积分降低明显(P＜0.01)。
2.1.5胸部X线计分见表7。两组治疗后X线积分均有明显降低(P＜0.01)，治疗后两组比较无显著意义。
2.2痰细菌培养情况见表8。
治疗组细菌清除率(73.3％)较对照组(69.23％)有增高趋势，但无显著性差异(P＞0.05)，对照组治疗后霉菌感染率显著上升，而治疗组未发现霉菌感染。
表5 两组患者治疗前后次症计分变化比较
注：与治疗前比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
表6 两组患者治疗前后体征计分变化
注：与治疗前比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05，▲▲P＜0.01
表7 两组患者治疗前后X线计分变化
注：与治疗前比较：**P＜0.01
2.3肺功能变化见表9。
2组身高、体重、年龄、性别之间无显著差别。两组治疗前FVC、FEV1、PEF、FEV1％比较无显著性差异(P＞0.05)；治疗后，治疗组FVC、FEV1、PEF、FEV1％和对照组FEV1、PEF明显高于治疗前(P＜0.01，P＜0.05，治疗组治疗后FVC、FEV1、PEF和FEV1％较对照组增高明显(P＜0.01，P＜0.05)。
表8 组患者治疗前后痰细菌培养情况比较(株)
表9 两组肺功能变化情况
注：与治疗后比较*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；
2.4白细胞总数及中细粒细胞计数变化见表10
治疗前白细胞总数增高者(＞10×109/L)治疗组27例，对照组25例，中性粒细胞增高者(＞70％)，治疗组34例，对照组30例。治疗前两组白细胞总数及中性粒细胞分类计数无显著性差异(P＞0.05)；治疗后两组白细胞总数及中性粒细胞分类计数均明显降低(P＜0.05)。
表10 两组治疗前后部分患者白细胞总数及中细粒细胞计数变化情况
注：与治疗前比较*P＜0.05。
2.5血气改变见表11
表11 两组患者治疗前后血气变化比较
注：与治疗前比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05；
治疗前两组pH值、PaCO2、PaO2比较无显著差异(P＞0.05)。治疗后两组pH值无明显变化(P＞0.05)；治疗组和对照组PaCO2明显降低(P＜0.01，P＜0.05)，PaO2明显升高(P＜0.01P＜0.05)；治疗组PaCO2、PaO 2改善较对照组明显(P＜0.05)。
2.6毒副作用
本组病人60例，服药后有1例患者出现轻度腹泻，余未发现明显的毒副作用。
3.结论
中医学认为COPD属于咳嗽、喘证、哮证、肺胀等范畴。以往通过证侯临床流行病学研究表明，COPD急性加重期痰浊(热)、瘀血、气阴两虚证出现率较高，其病机为痰(热)瘀互阻、气阴两虚，两者相互影响，加重期以痰(热)瘀互阻为病机关键。痰热日久损伤气阴，气虚则气化津液无力，津液不得正化反酿成痰浊而使阴津生化不足，相互影响。痰浊壅塞肺系气机，损及肺朝百脉，可致血瘀，气虚帅血无力也可致瘀；瘀血内阻而使津液运行不畅，促使痰饮内生，终成痰瘀互阻，使肺之宣降失司，每因感受外邪而诱发加重，喘嗽并作。遵“急则治其标”原则，在治疗上以清热涤痰活血、宣肺降气平喘立法，兼顾气阴，本发明中药复方颗粒治疗COPD急性加重期具有明显效果。为了进一步观察本发明复方颗粒的疗效，采用随机对照设计，将有关指标进行量化，对本发明复方颗粒治疗COPD急性加重期的疗效进行评价，以为其治疗COPD提供科学依据。
本研究结果表明，治疗组患者44例，临控10例，显效21例，有效12例，无效1例；对照组42例患者，临控8例，显效10例，有效19例，无效5例，治疗组疗效优于对照组。两组治疗后主症和次症均明显得到改善，治疗组气喘、咳嗽、咳痰、胸闷、乏力、纳差等症状的改善较对照组明显，提示本发明复方颗粒具有明显改善主要症状和次要症状的作用。在改善肺部体征和X线表现尤其是干、湿性罗音、紫绀方面，本发明复方颗粒的作用显著。表明本发明复方颗粒在改善肺部炎症、促进炎性分泌物的吸收方面优于单纯西药治疗。COPD的反复加重是导致肺功能降低的关键因素，肺功能的降低进一步影响患者通气和气体交换，从而产生一系列病理生理改变。本发明复方颗粒能够明显改善患者的通气功能和血气变化。
霉菌感染是应用抗生素治疗中的常见医源性感染，也是影响COPD预后的危险因素之一。本研究表明，在西医综合治疗的基础上采用本发明复方颗粒治疗，44例患者未发现有霉菌感染。
(二)对COPD急性加重期炎性细胞因子的影响
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年人常见病，其发病率、致残率、死亡率较高，是严重影响老年人的生活质量的主要疾病。COPD反复的急性加重是其肺功能持续下降的主要原因，细胞因子参与COPD急性加重期的病理生理，在COPD持续气道炎症过程中起重要作用。本发明复方颗粒治疗COPD急性加重期疗效显著。
1对象与方法
1.1一般资料
20名健康老年人为参加河南中医学院第一附属医院的体检者，胸透、B超、心电图、血尿粪常规及血生化各项检查均正常，并排除1个月内有感染性疾病者。其中男12人，女8人，年龄60～73岁，平均68.8±3.32岁。符合中华医学会老年医学会对健康老年人标准的建议(修订草案，1995年)。60例COPD急性加重期患者来自河南中医学院第一附属医院和河南省人民医院老年病研究中心的呼吸内科住院病人，剔除资料不全、未按规定服药等4例，符合研究要求的共56例，其中男41人，女15人，年龄60～73岁(71.16±5.89)，病程6～34年(18.90±3.90)；治疗组29例，男21人，女8人，年龄61～74岁(71.66±4.75)，病程18.38±1.05年；对照组27例，男20人，女7人，年龄60～72岁(70.63±6.96)，病程19.41±6.61年。病情轻度9例，治疗组5例，对照组4例；中度36例，治疗组、对照组各18例；重度11例，治疗组6例，对照组5例。
1.2病例选择
1.2.1COPD诊断与辨证标准
1.2.1.1西医诊断标准 参照中华医学会呼吸系病学会(CSRD)1997年制定的“慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)”中的诊断标准。COPD急性加重期诊断标准：参照中华医学会呼吸系病学会1997年制定的“慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)”和慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)制定。
1.2.1.2中医辨证标准 参照1993年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》第一辑和国家中医药管理局《中医临床病症诊断疗效标准》。
1.2.1.3COPD疾病严重程度分级标准 参照CSRD对COPD的分级标准分为I级、II级、III级[5]。
1.2.2纳入病例标准 凡确诊为COPD并且处于急性加重期，中医辨证符合痰(热)瘀阻肺证者即可纳入试验病例。
1.2.3排除病例标准 合并有结核、真菌、肿瘤等及其它肺部原发性疾病；合并严重心功能不全者(心功能三级以上)；合并其它疾病如心血管、泌尿、消化、造血、内分泌代谢系统等严重并发病、肝、肾功能不全，精神病患者；对本药过敏者；不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者。
1.3分组和治疗方法 根据将患者年龄、病程、病情程度随机分为2组，治疗组29例，对照组27例。两组病人均根据病情及痰培养情况，给以支气管扩张剂(氨茶碱0.5静脉点滴，1次/日)、抗菌药物、控制性氧疗等综合治疗，必要时给以机械通气治疗。治疗前15天及观察期间不使用糖皮质激素。治疗组病人在以上治疗的基础上，口服本发明复方颗粒(每g颗粒剂相当于原生药5.78g)每次6g，每日3次；对照组单纯西药治疗。每7天为一疗程，共观察2个疗程。
1.4观察指标 取清晨空腹静脉血，制备血清，置-40℃低温冰箱保存，待测有关指标。GM-CSF、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8测定均采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测，试剂盒购于上海森雄科技实业有限公司。单位以pg/ml表示。
1.5统计学处理 所有数据采用SPSS10.0统计分析软件进行处理，以均数
±标准差(s)表示，采用t检验。
2.结果
两组细胞因子的变化见表1、2。COPD急性加重期患者血清GM-CSF、IL-1β、IL-8、IL-6水平均明显高于健康组(P＜0.01)，IL-2水平明显低于健康组(P＜0.01)。治疗后治疗组和对照组GM-CSF、IL-8、IL-6、IL-1β水平均明显降低(P＜0.01，IL-2水平明显升高(P＜0.01)，治疗组治疗后GM-CSF、IL-1β、IL-6、IL-8水平的降低较对照组显著(P＜0.01)，IL-2升高较对照组明显(P＜0.01)。
表1 两组治疗前后血清GM-CSF、IL-8、IL-6的变化
注：与健康组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗前比较：△P＞0.05；与对照组治疗后比较：▲P＞0.05，▲▲P＜0.01；与本组治疗前比较：※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。
表2 两组治疗前后血清IL-1β、IL-2的变化
注：与健康组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗前比较：△P＞0.05；与对照组治疗后比较：▲P＞0.05，▲▲P＜0.01；与本组治疗前比较：※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。
3.结论
COPD是慢性气道炎症性疾病，气道的炎症细胞以中性粒细胞为主。反复呼吸道感染是加重气道炎症的最主要原因之一，炎症细胞、细胞因子及其它炎症介质在介导气道炎症中起重要作用。许多免疫细胞间的相互作用是通过细胞因子介导的，在烟雾、细菌感染致病因子的刺激下，炎症细胞在管壁、气道内和肺泡腔内大量聚集，而这些炎症细胞趋化聚集至气管腔和炎症部位，即是通过细胞因子的作用而实现的。具有炎症介导活性的细胞因子包括TNF-a、IL-1β、IL-6以及IL-8为代表的一类结构相类似的小分子量(8-10KD)的趋化因子。IL-1β、IL-8、TNF-a等是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子，又称为前炎症细胞因子。过量的细胞浸润及炎性介质引起组织病理损伤。IL-1β是重要的炎症介质，它能刺激大量的免疫和炎症应答的细胞作为效应剂促进骨髓释放中性粒细胞，诱导单核细胞和多核粒细胞趋化浸润到炎症局部。Humbert M等研究表明原发性肺动脉高压患者血清IL-1β、IL-6水平增高，表明炎前性细胞因子在肺动脉高压中有重要作用。Vecchiarelli A等研究表明，干扰素加LPS能刺激COPD患者肺泡巨噬细胞和单核细胞分泌TNF-α和IL-1β。GM-CSF是中性粒细胞激活剂，COPD患者缺乏中性粒细胞的清除机制，使中性粒细胞成为引起肺脏组织毁损的潜在的细胞，嗜中性粒细胞炎症以局部表达较高的活化的细胞因子为特征如GM-CSF。本试验结果显示，COPD急性加重期血清GM-CSF、IL-1β、IL-8、IL-6水平明显升高，IL-2水平明显降低，提示GM-CSF、IL-1β、IL-8、IL-6、IL-2共同参与COPD急性加重期的病理损伤过程，在维持COPD气道炎症中起重要作用。COPD急性加重期的病机为痰(热)瘀互阻、气阴两虚，两者相互影响，以痰(热)瘀互阻为病机关键，中药通塞颗粒具有清热涤痰活血、宣肺降气平喘作用。本组资料表明COPD急性加重期患者外周血GM-CSF、IL-1β、IL-8、IL-6水平明显升高，IL-2水平明显降低，本发明复方颗粒治疗后GM-CSF、IL-1β、IL-8、IL-6水平明显降低，IL-2水平明显升高，表明本发明复方颗粒可以抑制、下调COPD急性加重期患者血清GM-CSF、IL-1β、IL-8、IL-6水平，升高血清IL-2水平。提示清热涤痰活血，宣肺降气平喘方药具有调节COPD急性加重期细胞因子的作用。
(三)对老年COPD急性加重期患者细胞外基质和粘附分子的影响
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年人的常见病，其发病率、致残率、死亡率较高，疾病经济负担加重，严重影响老年人的生活质量。细胞外基质和粘附分子的变化与COPD的发生发展有着密切关系。在本发明复方颗粒治疗COPD急性发作疗效的基础上，观察该药对细胞外基质和粘附分子的影响，以探讨其作用机制。
1对象与方法
1.1一般资料
20名健康老年人为参加河南中医学院第一附属医院的体检者，胸透、B超、心电图、血尿粪常规及血生化各项检查均正常，并排除1个月内有感染性疾病者。其中男12人，女8人，年龄60～73岁，平均68.8±3.32岁。符合中华医学会老年医学会对健康老年人标准的建议(修订草案，1995年)。60例COPD急性加重期患者来自河南中医学院第一附属医院和河南省人民医院老年病研究中心的呼吸内科住院病人，剔除资料不全、未按规定服药等4例，符合研究要求的共56例，其中男41人，女15人，年龄60～73岁(71.16±5.89)，病程6～34年(18.90±3.90)；治疗组29例，男21人，女8人，年龄61～74岁(71.66±4.75)，病程18.38±1.05年；对照组27例，男20人，女7人，年龄60～72岁(70.63±6.96)，病程19.41±6.61年。病情轻度9例，治疗组5例，对照组4例；中度36例，治疗组、对照组各18例；重度11例，治疗组6例，对照组5例。
1.2病例选择
1.2.1COPD诊断与辨证标准
1.2.1.1西医诊断标准 参照中华医学会呼吸系病学会(CSRD)1997年制定的“慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)”中的诊断标准。COPD急性加重期诊断标准：参照中华医学会呼吸系病学会1997年制定的“慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案)”和慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)制定。
1.2.1.2中医辨证标准 参照1993年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》第一辑和国家中医药管理局《中医临床病症诊断疗效标准》。
1.2.1.3COPD疾病严重程度分级标准 参照CSRD对COPD的分级标准分为I级、II级、III级。
1.2.2纳入病例标准 凡确诊为COPD并且处于急性加重期，中医辨证符合痰(热)瘀阻肺证者即可纳入试验病例。
1.2.3排除病例标准 合并有结核、真菌、肿瘤等及其它肺部原发性疾病；合并严重心功能不全者(心功能三级以上)；合并其它疾病如心血管、泌尿、消化、造血、内分泌代谢系统等严重并发病、肝、肾功能不全，精神病患者；对本药过敏者；不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者。
1.3分组和治疗方法 根据将患者年龄、病程、病情程度随机分为2组，治疗组29例，对照组27例。两组病人均根据病情及痰培养情况，给以支气管扩张剂(氨茶碱0.5静脉点滴，1次/日)、抗菌药物、控制性氧疗等综合治疗，必要时给以机械通气治疗。治疗前15天及观察期间不使用糖皮质激素。治疗组病人在以上治疗的基础上，口服本发明中药复方颗粒(每g颗粒剂相当于原生药5.78g)每次6g，每日3次；对照组单纯西药治疗。每7天为一疗程，共观察2个疗程。
1.4观察指标 取清晨空腹静脉血，制备血清，置-40℃低温冰箱保存，待测有关指标。I型胶原(CI)、III型胶原(CIII)采用双抗体夹心法测定，试剂盒购自上海森雄工业公司(批号：0103159，0104168)，单位以ng/ml表示。采用放射免疫法测定IV型胶原(CIV)，试剂盒购自上海海军医学研究所(批号：20019013)，单位以μg/ml表示。采用双抗体夹心法检测可溶性细胞间粘附因子(sICAM-1)和可溶性E-选择素(sE-SLT)，试剂盒购于上海森雄科技实业有限公司(sICAM-1批号为0104160，(sE-SLT批号为0104166，单位以pg/ml表示。
1.5统计学处理 所有数据采用SPSS10.0统计分析软件进行处理，以均数
±标准差(s)表示，采用t检验。
2.结果
2.1两组细胞外基质的变化见表1。COPD急性加重期患者血清C I、CIII、CIV水平均明显高于健康组(P＜0.01)。治疗后治疗组CI、CIII、CIV水平和对照组CIII水平均明显降低(P＜0.01，P＜0.05)，治疗组治疗后CI、CIII、CIV水平的降低较对照组显著(P＜0.01)。
表1 两组治疗前后血清I型胶原、III型胶原、IV型胶原变化比较
注：与健康组比较：*P＜0.01；与对照组治疗前比较：△P＞0.05；与本组治疗前比较：※P＜0.05，※※P＜0.01；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
2.2两组血清可溶性E选择素(sE-SLT)、细胞间粘附分子(sICAM-1)变化见表2。COPD急性加重期患者血清sE-选择素、sICAM-1水平均明显高于健康人(P＜0.05)；与治疗前比较，治疗组治疗后sE-SLT、sICAM-1水平明显降低(P＜0.01)，对照组sE-SLT、sICAM-1水平降低显著(P＜0.01，P＜0.05)；治疗组治疗后sE-SLT、sICAM-1水平较对照组降低明显(P＜0.01)。
表2 两组治疗前后血清sE-SLT、sICAM-1变化比较
注：与健康组比较：*P＜0.01；与对照组治疗前比较△P＞0.05；与本组治疗前比较：※P＜0.05，※※P＜0.01；与对照组治疗后比较▲▲P＜0.01。
3.结论
结果表明，本发明中药复方颗粒治疗后，患者血清I、III、IV型胶原均有所降低，提示清热涤痰活血，宣肺降气平喘方药具有调节COPD急性加重期胶原代谢的作用。
本发明复方颗粒明显降低COPD急性加重期患者sE-SLT、sICAM-1水平。表明本发明复方颗粒通过阻止白细胞与内皮细胞的粘附、减低炎细胞的活化、抑制炎性介质的释放等，而减轻炎症反应。
Claims (4)
1.一种治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，其特征在于，由葶苈子3-10g、地龙5-15g、浙贝母3-12g、制大黄3-12g、炙麻黄3-9g、赤芍6-15g、矮地茶10-30g、人参3-9g、麦冬6-15g、石菖蒲3-9g、蔗糖粉制成；其中：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取5-7小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至50℃～60℃测相对密度为1.30-1.35的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
2.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，其特征在于，由葶苈子3g、地龙5g、浙贝母6g、制大黄3g、炙麻黄3g、赤芍9g、矮地茶10g、人参3g、麦冬6g、石菖蒲3g、蔗糖粉制成，其中：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取5小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至60℃测相对密度为1.30的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
3.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，其特征在于，由葶苈子6g、地龙12g、浙贝母9g、制大黄6g、炙麻黄6g、赤芍12g、矮地茶15g、人参6g、麦冬9g、石菖蒲6g、蔗糖粉制成，其中：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取6小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至55℃测相对密度为1.32的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
4.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中药复方颗粒，其特征在于，由葶苈子9g、地龙15g、浙贝母12g、制大黄9g、炙麻黄9g、赤芍15g、矮地茶25g、人参9g、麦冬12g、石菖蒲9g、蔗糖粉制成，其中：①将人参粉碎成细粉，备用；②将石菖蒲加其重量的6倍量水蒸馏提取挥发油，提取7小时，挥发油备用，水液过滤后保留，滤渣备用；③将葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬八味药材混合在一起，加其重量和的10倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液，滤渣与石菖蒲滤渣合并，加入葶苈子、地龙、浙贝母、制大黄、炙麻黄、赤芍、矮地茶、麦冬、石菖蒲九味药材重量和的8倍量水煎煮1.5小时，滤过，得滤液，上述两次滤液合并，再与石菖蒲蒸馏提取挥发油的水液合并，减压浓缩至50℃测相对密度为1.35的稠膏；④将上述稠膏加入蔗糖粉和人参细粉，蔗糖粉加入量为稠膏重量30％，混合均匀，制成软材，制粒，干燥，整粒，得干颗粒；⑤将上述干颗粒喷入石菖蒲挥发油，混匀，密闭放置24小时，分装，即得。
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