治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂及制法
技术领域
本发明涉及中医中药领域,特别是涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂及制法。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病,与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关,致残率和病死率很高,全球40岁以上发病率已高达9%~10%。
慢性阻塞性肺病的确切病因尚不清楚,一般认为与慢支和阻塞性肺气肿发生有关的因素都可能参与慢性阻塞性肺病的发病。已经发现的危险因素大致可以分为外因(即环境因素)与内因(即个体易患因素)两类。外因包括吸烟、粉尘和化学物质的吸入、空气污染、慢性阻塞性肺疾病以及社会经济地位较低的人群(可能与室内和室外空气污染、居室拥挤、营养较差以及其他与社会经济地位较低相关联的因素有关)。内因包括遗传因素、气道反应性增高者、在怀孕期、新生儿期、婴儿期或儿童期由各种原因导致肺发育或生长不良的个体。
临床表现:1、症状:(1)慢性咳嗽:随病程发展可终身不愈,常晨间咳嗽明显,夜间有阵咳或排痰。(2)咳痰:一般为白色黏液或浆液性泡沫痰,偶可带血丝,清晨排痰较多。急性发作期痰量增多,可有脓性痰。(3)气短或呼吸困难:早期在劳力时出现,后逐渐加重,以致在日常生活甚至休息时也感到气短。(4)喘息和胸闷:部分患者特别是重度患者或急性加重时出现的。⑤其他:晚期患者有体重下降,食欲减退等。
2、体征:(1)视诊:胸廓前后径增大,肋间隙增宽,剑突下胸骨下角增宽,称为桶状胸,部分患者呼吸变浅,频率增快,严重者可有缩唇呼吸等。(2)触诊:双侧语颤减弱。(3)叩诊:肺部过清音,心浊音界缩小,肺下界和肝浊音界下降。(4)听诊:双肺呼吸音减弱,呼气延长,部分患者可闻及湿性啰音和或干性啰音。
慢性阻塞性肺疾病在临床医学中是一种严重威胁人们生命健康的常见疾病,吸气困难型呼吸衰竭主要责之于肺、肾二脏,病程迁延,常反复加重,久病及肾,肾虚不能统摄下焦气化,致其气化膨胀于冲任之间,冲气、胃气及肝气皆随之上冲,致使吸入之气不受下焦翕纳,而转受下焦冲激。加之肺脏因内伤、外感而受损,肺叶成紧缩之性,呼多吸少,此即吸气困难,西医治疗常采用吸氧、应用抗生素、糖皮质激素、支气管扩张剂、祛痰剂、呼吸兴奋剂及纠正电解质紊乱等对症支持治疗。因慢性阻塞性肺疾病并呼吸衰竭属临床急危重症,一经入院,必须立即抢救。临床遇到此症,宜先行西医救治方法,依靠其速效作用,以解燃眉之急,挽救患者生命。待病情平稳后,再加用中药治疗,以最大限度地提高临床疗效。
在现有治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中,授权公告号CN 102772721 B(申请号201210277150.8)的专利公开了一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺肾气阴两虚证的中药颗粒,其特征在于,该中药颗粒是由重量计的:人参6-12g、黄精10-20g、麦冬10-20g、五味子9-15g、枸杞子9-15g、熟地10-20g、肉桂3-9g、浙贝母6-12g、地龙9-15g、丹皮9-15g、紫苏子9-15g、百部9-15g和陈皮9-15g制成,其中,先将人参粉碎成粉,备用;再将五味子、肉桂粉碎,与陈皮、紫苏子合并,加五味子、肉桂、紫苏子和陈皮6倍重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,备用;然后将五味子、肉桂、紫苏子、陈皮的药渣与人参粉、丹皮、浙贝母混合在一起,加五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的质量浓度为80%的乙醇,回流提取三次,每次1.5小时,过滤,合并滤液,减压回收乙醇,在50℃时,浓缩至相对密度为1.15~1.20的第一浸膏,备用;质量浓度为80%的乙醇回流后的药渣,加入五味子、肉桂、陈皮、人参粉、丹皮、浙贝母、紫苏子6倍重量的水,煎煮1小时,过滤,得第一滤液,备用;黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部混合在一起,每次加入黄精、麦冬、枸杞子、熟地、地龙、百部8倍重量的水,煎煮三次,每次1小时,过滤,合并滤液,得第二滤液,备用;合并第一滤液和第二滤液,在50℃时,减压浓缩至相对密度为1.15~1.20的第二浸膏;合并第一浸膏和第二浸膏,加第一浸膏和第二浸膏重量的20-40%的糊精,混匀,喷雾干燥成粉,备用;将上述收集的挥发油用挥发油重量的10倍量β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成粉,与上述第一浸膏和第二浸膏加入糊精喷雾干燥成的粉合并成药粉,加入药粉重量10-15%的蜂蜜,混合均匀,制成颗粒,干燥,即得。授权公告号CN 102727738 B(申请号201210141624.6)的专利公开了一种用于治疗慢性阻塞性肺疾病的中药组合物,其特征在于:以重量份表示,所述中药组合物由原料药太子参10~20份,牛膝8~18份,女贞子9~12份,麦冬10~12份,虫草4~9份,地龙10~16份,蛤蚧9~10份,黄柏18~25份和蒲公英20~30份组成。
由此可见:中药在治疗慢性阻塞性肺疾病上占有非常中药的地位,但是现存的药物治疗效果不好,治愈率低。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的之一在于提供一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,具有杀菌、抑菌、消炎、清热解毒、止咳化痰的功效,真正做到对症下药,且本发明药材药源易得,成本低廉,所选药材多为药性平和之物,长期服用也不会给使用者增加经济和身体上的负担。
本发明的另一目的就是提供上述颗粒剂的制备方法。
本发明的技术方案是:
一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,取下述重量配比的主要原料制备而成:
一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,优选的方案在于,取下述重量配比的主要原料制备而成:
一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,更佳优选的方案在于,取下述重量配比的主要原料制备而成:
根据前面任一所述的治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂的制备方法,优选的方案在于,步骤如下:
(1)制备水提物:将蜂蜜置于干净的瓦罐中,加80-90℃(优选加85℃)的热水,充分搅拌,待蜂蜜完全融化后加入竹茹、葶苈子、淫羊藿、甘草、紫花杜鹃、大黄和石菖蒲,盖上盖子,稍闷3-7分钟后,微火慢煎1-2小时后,大火煎开,过滤,得混合水提物,将混合水提物置于0℃的环境下冷却,滤渣置于日光下,暴晒2-4日。
(2)制备添加剂:将海浮石放于容器内,置于无烟的炉火中,锻制酥脆,与杏仁、山楂和步骤(1)所得暴晒后的药渣一同置于研钵里,研磨成细粉,过筛;
(3)制备挥发油:将陈皮和白芷置于纱布里,用擀面杖使劲按压,将其挥发油按压出来,收集按压后得到的粗制挥发油,于100-140℃干热灭菌;
(4)制备颗粒剂:将步骤(2)所得添加剂和步骤(3)所得挥发油一同置于步骤(1)所得水提物内,充分搅拌成稠膏,将稠膏置于干净的瓦片上,用炭火慢烘1-2小时后冷却,辅以药学上可接受的载体包装而得。
根据前面所述的制备方法,优选的方案在于:步骤(1)热水的用量是蜂蜜质量的3-7倍(优选的,热水的用量是蜂蜜质量的4-6倍,更佳优选的,热水的用量是蜂蜜质量的5倍)。
根据前面所述的制备方法,优选的方案在于:步骤(1)滤渣置于日光下,暴晒2.5-3.5日(优选暴晒3日)。
根据前面所述的制备方法,优选的方案在于:步骤(1)盖上盖子,稍闷4-6分钟后,微火慢煎1.3-1.8小时(优选稍闷5分钟后,微火慢煎1.5小时)。
根据前面所述的制备方法,优选的方案在于:步骤(2)细粉过80-120目筛(优选的,过90-110目筛,更佳优选的,过100目筛)。
根据前面所述的制备方法,优选的方案在于:步骤(3)于110-130℃干热灭菌(优选的于120℃干热灭菌)。
根据前面所述的制备方法,优选的方案在于:步骤(4)用炭火慢烘1.3-1.8小时后冷却(优选用炭火慢烘1.5小时后冷却)。
最佳使用方法:为使本发明达到最佳的防治效果,制成的颗粒剂,在三餐后一小时用温水冲服,一次一包,每包按照5g计量,严重者可适当的加量。
各原料药的药理功效分别为:
竹茹:基原:为禾本科毛竹属植物淡竹、莿竹属植物青竿竹、慈竹属植物大头典竹等的茎秆去外皮刮出的中间层。成分:淡竹的竹茹含酚性成分:2,5-二甲氧基-对苯醌,对羟基苯甲醛,丁香醛,松柏醛。另含对苯二甲酸2’-羟乙基甲基酯。药性:甘,微寒。归脾、胃、胆经。功用主治:清热化痰,除烦止呕,安泰凉血。主治肺热咳嗽,烦热惊悸,胃热呕呃,妊娠恶阻,胎动不安,吐血,衄血,尿血,崩漏。
葶苈子:性味:辛、苦,大寒。归经:归肺、膀胱经。功效:污肺平喘,行水消肿。主治:用于痰涎壅肺,喘咳痰多,胸胁胀满,不得平卧,胸腹水肿,小便不利;肺原性心脏病水肿。
淫羊藿:性味:辛、甘,温。归经:归肝、肾经。功效:补肾阳,强筋骨,祛风湿。主治:用于阳痿遗精,筋骨痿软,风湿痹痛,麻木拘挛;更年期高血压。
甘草:性味:甘,平。归经:归心。肺、脾、胃经。功效:补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药。主治:用于脾胃虚弱,倦怠乏力,心悸气短,咳嗽痰多,院腹、四肢挛急疼痛,痈肿疮毒,缓解药物毒性、烈性。
陈皮:性味:苦、辛,温。归经:归肺、脾经。功效:理气健脾,燥湿化痰。主治:用于胸脘胀满.食少吐泻,咳嗽痰多。
杏仁:性味:苦,微温;有小毒。归经:归肺、大肠经。功效:降气止咳平喘,润肠通便。主治:用于咳嗽气喘.胸满痰多,血虚津枯,肠燥便秘。
紫花杜鹃:紫花杜鹃(学名:Rhododendron amesiae Rehd.et Wils.)为杜鹃花科杜鹃属下的一个种,具有止咳祛痰、降血压的功效,紫花杜鹃浸膏片及水煎剂,治疗慢性气管炎时,镇咳效果最好,祛痰作用次之,平喘较差。单纯型气管炎的疗效稍高于喘息型,有肺气肿、肺结核或慢性咽炎等合并症者,疗效受到影响,尤以肺气肿与慢性咽炎同时存在者,其疗效更差。
山楂:性味:酸、甘,微温。归经:归脾、胃、肝经。功效:消食健胃,行气散瘀。主治:用于肉食积滞.胃脘胀满,泻痢腹痛,瘀血经闭,产后瘀阻.心腹刺痛.疝气疼痛;高脂血症。焦山楂消食导滞作用增强。用于肉食积滞.泻痢不爽。
大黄:性味:苦,寒。归经:归脾、胃、大肠、肝、心包经。功效:泻热通肠,凉血解毒,逐瘀通经。主治:用于实热便秘,积滞腹痛,泻痢不爽,湿热黄值,血热吐衄,目赤,咽肿,肠痈腹痛,痈肿疗疮,瘀血经闭,跌扑损伤,外治水火烫伤;上消化道出血。酒大黄善清上焦血分热毒。用于目赤咽肿.齿龈肿痛。熟大黄泻下力缓,泻火解毒。用于火毒疮疡。大黄炭凉血化瘀止血。用于血热有瘀出血症。
石菖蒲:性味:辛、苦,温。归经:归心、胃经。功效:化湿开胃,开窍豁痰,醒神益智。主治:用于脘痞不饥,噤口下痢,神昏癫病,健忘耳聋。
海浮石:海浮石化学组成有颇大的出入。一般是由铝、钾、钠的硅酸盐所成,亦即以SiOz为主要成分的类似玻璃组成的矿物。因多采白海水,则亦可能含有氯、镁等海水中存在的物质。清肺火,化老痰,软坚,通淋。治痰热喘嗽,老痰积块,瘿瘤,瘰疬,淋病,疝气,疮肿,目翳。清肺化痰,软坚散结。用于肺热咳嗽,痰稠色黄,咯血,支气管炎,淋巴结结核。
白芷:性味:辛,温。归经:归胃、大肠、肺经。功效:散风除湿,通窍止痛,消肿排脓。主治:用于感冒头痛,眉棱骨痛,鼻塞,鼻渊,牙痛,白带,疮疡肿痛。
蜂蜜:蜂蜜是昆虫蜜蜂从开花植物的花中采得的花蜜在蜂巢中酿制的蜜。具有调补脾胃;缓急止痛;润肺止咳;润肠通便;润肤生肌的功效;解毒。主脘腹虚痛;肺燥咳嗽;肠燥便秘;目赤;口疮;溃疡不敛;风疹瘙痒;水火烫伤;手足(皲)裂。
本发明颗粒剂“注重整体”,既可治病,又可强身预防疾病,最主要的是能治疗慢性阻塞性肺疾病,本发明简单易得,疗效显著,且没有明显的副作用,方便携带。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例详细说明本发明的技术方案,但保护范围不被此限制。
实施例1一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,取下述重量配比的主要原料制备而成(每份取10g):
上述颗粒剂的制备方法,制备步骤如下:
(1)制备水提物:将蜂蜜置于干净的瓦罐中,加80℃的热水,热水的用量是蜂蜜质量的3倍,充分搅拌,待蜂蜜完全融化后加入竹茹、葶苈子、淫羊藿、甘草、紫花杜鹃、大黄和石菖蒲,盖上盖子,稍闷3分钟后,微火慢煎1小时后,大火煎开,过滤,得混合水提物,将混合水提物置于0℃的环境下冷却,滤渣置于日光下,暴晒2日。
(2)制备添加剂:将海浮石放于容器内,置于无烟的炉火中,锻制酥脆,与杏仁、山楂和步骤(1)所得暴晒后的药渣一同置于研钵里,研磨成细粉,过80目筛;
(3)制备挥发油:将陈皮和白芷置于纱布里,用擀面杖使劲按压,将其挥发油按压出来,收集按压后得到的粗制挥发油,于100℃干热灭菌;
(4)制备颗粒剂:将步骤(2)所得添加剂和步骤(3)所得挥发油一同置于步骤(1)所得水提物内,充分搅拌成稠膏,将稠膏置于干净的瓦片上,用炭火慢烘1小时后冷却,辅以药学上可接受的载体包装而得。
典型病例一:王某,男,济南人士,42岁,某企业的老板,近半年时间里,早上起床总是咳嗽,而且还有白色黏液吐出,最近发现黏液中带血丝,上楼时总是感觉气短,走两步就不想走了,不想吃饭,家人看王先生越来越没精神,便去大医院检查,听诊发现王先生双肺呼吸音减弱,呼气延长,被确诊为慢性阻塞性肺疾病,王先生怕耽误公司的事情,遂请求医生给其服用疗效较好且治愈率高的药物,在医生的推荐下,开始使用本发明所得中药颗粒剂。
服用实施例1所得颗粒剂进行治疗,服用5天,早晨咳嗽减轻,饭量大增,诸症均有减轻,患者见有好转,又继续服用了5天,患者自感痊愈,又继续服用了10天作为巩固,直今没有复发。
实施例2一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,取下述重量配比的主要原料制备而成(每份取5g):
上述颗粒剂的制备方法,制备步骤如下:
(1)制备水提物:将蜂蜜置于干净的瓦罐中,加90℃的热水,热水的用量是蜂蜜质量的7倍,充分搅拌,待蜂蜜完全融化后加入竹茹、葶苈子、淫羊藿、甘草、紫花杜鹃、大黄和石菖蒲,盖上盖子,稍闷7分钟后,微火慢煎2小时后,大火煎开,过滤,得混合水提物,将混合水提物置于0℃的环境下冷却,滤渣置于日光下,暴晒4日。
(2)制备添加剂:将海浮石放于容器内,置于无烟的炉火中,锻制酥脆,与杏仁、山楂和步骤(1)所得暴晒后的药渣一同置于研钵里,研磨成细粉,过120目筛;
(3)制备挥发油:将陈皮和白芷置于纱布里,用擀面杖使劲按压,将其挥发油按压出来,收集按压后得到的粗制挥发油,于140℃干热灭菌;
(4)制备颗粒剂:将步骤(2)所得添加剂和步骤(3)所得挥发油一同置于步骤(1)所得水提物内,充分搅拌成稠膏,将稠膏置于干净的瓦片上,用炭火慢烘2小时后冷却,辅以药学上可接受的载体包装而得。
实施例3一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,取下述重量配比的主要原料制备而成(每份取15g):
上述颗粒剂的制备方法,制备步骤如下:
(1)制备水提物:将蜂蜜置于干净的瓦罐中,加83℃的热水,热水的用量是蜂蜜质量的4倍,充分搅拌,待蜂蜜完全融化后加入竹茹、葶苈子、淫羊藿、甘草、紫花杜鹃、大黄和石菖蒲,盖上盖子,稍闷4分钟后,微火慢煎1.3小时后,大火煎开,过滤,得混合水提物,将混合水提物置于0℃的环境下冷却,滤渣置于日光下,暴晒2.5日。
(2)制备添加剂:将海浮石放于容器内,置于无烟的炉火中,锻制酥脆,与杏仁、山楂和步骤(1)所得暴晒后的药渣一同置于研钵里,研磨成细粉,过90目筛;
(3)制备挥发油:将陈皮和白芷置于纱布里,用擀面杖使劲按压,将其挥发油按压出来,收集按压后得到的粗制挥发油,于110℃干热灭菌;
(4)制备颗粒剂:将步骤(2)所得添加剂和步骤(3)所得挥发油一同置于步骤(1)所得水提物内,充分搅拌成稠膏,将稠膏置于干净的瓦片上,用炭火慢烘1.3小时后冷却,辅以药学上可接受的载体包装而得。
实施例4一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,取下述重量配比的主要原料制备而成(每份取20g):
上述颗粒剂的制备方法,制备步骤如下:
(1)制备水提物:将蜂蜜置于干净的瓦罐中,加88℃的热水,热水的用量是蜂蜜质量的6倍,充分搅拌,待蜂蜜完全融化后加入竹茹、葶苈子、淫羊藿、甘草、紫花杜鹃、大黄和石菖蒲,盖上盖子,稍闷6分钟后,微火慢煎1.8小时后,大火煎开,过滤,得混合水提物,将混合水提物置于0℃的环境下冷却,滤渣置于日光下,暴晒3.5日。
(2)制备添加剂:将海浮石放于容器内,置于无烟的炉火中,锻制酥脆,与杏仁、山楂和步骤(1)所得暴晒后的药渣一同置于研钵里,研磨成细粉,过110目筛;
(3)制备挥发油:将陈皮和白芷置于纱布里,用擀面杖使劲按压,将其挥发油按压出来,收集按压后得到的粗制挥发油,于130℃干热灭菌;
(4)制备颗粒剂:将步骤(2)所得添加剂和步骤(3)所得挥发油一同置于步骤(1)所得水提物内,充分搅拌成稠膏,将稠膏置于干净的瓦片上,用炭火慢烘1.8小时后冷却,辅以药学上可接受的载体包装而得。
典型病例二:甲某,女,50岁,山东济南人,某企业的员工,低热3天,剧烈咳嗽,尤其是在早上咳嗽尤其严重,起初以为是感冒,家人就给其服用了治疗咳嗽和退烧的药物,2天后,低热的症状消失了,但是咳嗽越来越严重了,痰中还带有血丝,感觉眼中无神,胸闷气短。家人见状立即带其去医院检查,患者呼吸变浅,频率增快,听诊发现甲女士双肺呼吸音减弱,呼气延长,做检查发现血气指标严重不正常,被确诊为慢性阻塞性肺疾病。
服用了实施例4所得颗粒剂,服用3天,咳嗽有所减轻,感觉有精神了,又继续服用7天,诸症基本消失,咳嗽咳痰有明显减轻,又继续服用实施例4所得中药颗粒剂5天,病获痊愈,又继续服用5天,停药后至今未复发。
实施例5一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂,取下述重量配比的主要原料制备而成(每份取30g):
上述颗粒剂的制备方法,制备步骤如下:
(1)制备水提物:将蜂蜜置于干净的瓦罐中,加85℃的热水,热水的用量是蜂蜜质量的5倍,充分搅拌,待蜂蜜完全融化后加入竹茹、葶苈子、淫羊藿、甘草、紫花杜鹃、大黄和石菖蒲,盖上盖子,稍闷5分钟后,微火慢煎1.5小时后,大火煎开,过滤,得混合水提物,将混合水提物置于0℃的环境下冷却,滤渣置于日光下,暴晒3日。
(2)制备添加剂:将海浮石放于容器内,置于无烟的炉火中,锻制酥脆,与杏仁、山楂和步骤(1)所得暴晒后的药渣一同置于研钵里,研磨成细粉,过100目筛;
(3)制备挥发油:将陈皮和白芷置于纱布里,用擀面杖使劲按压,将其挥发油按压出来,收集按压后得到的粗制挥发油,于120℃干热灭菌;
(4)制备颗粒剂:将步骤(2)所得添加剂和步骤(3)所得挥发油一同置于步骤(1)所得水提物内,充分搅拌成稠膏,将稠膏置于干净的瓦片上,用炭火慢烘1.5小时后冷却,辅以药学上可接受的载体包装而得。
试验例1一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂(实施例5所得)的临床应用:选择慢性阻塞性肺疾病患者200例,随机分为给药组和对照组,给药组服用本发明所得颗粒剂,对照组使用或服用其他治疗慢性阻塞性肺疾病的药物(授权公告号CN 102727738 B用于治疗慢性阻塞性肺疾病的中药组合物、必嗽平等常规治疗慢性阻塞性肺疾病的药物),两组患者在性别、年龄、病程、病情严重情况方面的差异不具有统计学意义(P>0.05),具有可比性。使用方法为:为使本发明达到最佳的防治效果,制成的颗粒剂,在三餐后一小时用温水冲服,一次一包,每包按照5g计量,严重者可适当的加量。疗效判断标准:参照《中药新药临床研究指导原则》中相关的疗效标准①显效:呼吸困难、咳痰、咳嗽、哮呜音、发绀等症状消失,血气指标恢复正常;②有效:呼吸困难、咳痰、咳嗽、哮呜音、发绀等症状减轻,血气指标好转;③无效:症状、血气指标没有改善或恶化。结果如表1所示。
表1:服用实施例5所得颗粒剂效果验证
治疗效果:治愈95例(95%),有效4例(4%),无效1例(1%),总有效率99%,效果明显优于对照组。且无效中的1人在继续使用一段时间后,不适症状也均有所改善,因此不排除因使用时间短而使结果有所偏差。使用期间,无一人出现不适症状或副作用。
服用期间自感症状变化如表2所示。
表2:
疗效分析:实验表明使用本药的给药组与对照组相比其疗效大幅度提高,且治愈率显著提升,并且复发率则显著降低;真正解决病人病痛,并能解决慢性阻塞性肺疾病这种病症给病人带来的巨大痛苦与折磨。一种治疗慢性阻塞性肺疾病的中药颗粒剂效果显著,大多数患者在用药5天后症状明显好转,真正做到了有病治病。