CN108498743A

CN108498743A - 一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方

Info

Publication number: CN108498743A
Application number: CN201810538168.6A
Authority: CN
Inventors: 李建生; 田燕歌; 谢洋; 冯素香; 马锦地; 张蓝熙; 吴明明
Original assignee: Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Current assignee: Henan University of Traditional Chinese Medicine HUTCM
Priority date: 2018-05-30
Filing date: 2018-05-30
Publication date: 2018-09-07
Anticipated expiration: 2038-05-30
Also published as: CN108498743B

Abstract

本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，该中药方由炙黄芪10‑30g，党参10‑30g，核桃仁6‑15g，川贝母1‑8g，当归6‑15g，紫苏子6‑15g，百部6‑15g，炙紫菀6‑15g，矮地茶10‑30g，陈皮6‑15g，桔梗6‑15g组成，具有补益肺气、止咳化痰平喘的功效，可有效用于慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗，解决慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的治疗用药问题。本发明治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方可在制备治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药制剂中应用，制得各种剂型的中药制剂用于慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的治疗。本发明配伍合理，方法科学，经济和社会效益显著。

Description

一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方

一、技术领域

本发明涉及医药，特别是一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方(又称补肺方，以下同)。

二、背景技术

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是一种常见的可预防和治疗的疾病，以气道和/或肺泡异常导致的持续性呼吸道症状和气流受限为特征，气道和/或肺泡异常与有毒方和气体暴露有关。COPD在全球范围有持续高发病率和致死率，当前居全世界死亡原因的第4位，据世界卫生组织(WHO)统计，全球约有6500万COPD患者，2015年该疾病的死亡人数为320万。COPD严重影响患者生活质量，给患者、家庭和社会造成沉重的经济负担，在我国北京、广州、成都等城市，COPD的治疗费用达家庭总收入的30％以上。目前COPD治疗措施主要有健康教育、戒烟、舒张支气管、抗炎等，但均不能有效减少急性加重、阻抑患者肺功能下降及疾病进展，且吸入性皮质类固醇(ICS)与肺炎和全身副作用的风险增长有关。因此，开展COPD防治研究，探索行之有效的治疗措施具有重要意义。

COPD属中医“肺胀”、“咳嗽”等范畴，病机为本虚标实，病位在肺，肺为娇脏，肺体清虚，外邪首犯于肺，肺气宣降不利，清气不能运送濡养周身，浊气又难排出，滞于胸中则胀满，上逆为咳，升降失常则喘，迁延失治，损伤正气，气虚无以推动血行则血瘀，气虚气化津液无力而生痰浊，痰瘀互结，则肺气更虚，卫外不固，易感外邪，气机失常，患者易出现咳嗽、乏力、易感冒等症状，伴有气短喘息、恶风自汗等兼证。肺气虚是COPD发生和发展的内在因素，如隋·巢元方《诸病源候论》所述“肺虚为微寒所伤则咳嗽，咳嗽则气还于肺间则肺胀，肺胀则气逆，而肺本虚，气为不足，复为邪所乘，壅痞不能宣畅，故咳逆短气也”。课题组前期经过大量文献研究、临床调查发现肺气虚证是COPD稳定期常见证候之一。基于此并结合长期临床实践，拟定了具有补肺益气、化痰止咳功效的补肺方，临床发现该方能够有效改善COPD患者临床症状、减少急性加重次数、提高免疫力等，进一步加强COPD稳定期肺气虚证的治疗与补肺方研究开发，对于提高临床防治水平和能力具有重要意义。

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，可有效解决慢性阻塞性肺疾病的治疗用药问题。

本发明解决的技术方案是，本发明治疗慢性阻塞性肺疾病的中药方由炙黄芪10-30g，党参10-30g，核桃仁6-15g，川贝母1-8g，当归6-15g，紫苏子6-15g，百部6-15g，炙紫菀6-15g，矮地茶10-30g，陈皮6-15g，桔梗6-15g组成；

所述治疗慢性阻塞性肺疾病的中药方可以制成各种不同剂型的中药制剂，具有补益肺气、止咳化痰平喘的功效，可有效用于慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗；所述的各种不同剂型的中药制剂其剂型可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、合剂、煎膏剂、锭剂、流浸膏剂、浸膏剂。

本发明原料丰富，制备方法科学、先进，其中药方补肺益气、化痰止咳，有效用于治疗慢性阻塞性肺疾病，是中药上的创新。

四、附图说明

图1为本发明空白组大鼠肺组织病理照片(HE,10×)。

图2为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(HE,10×)。

图3为本发明补肺方组大鼠肺组织病理照片(HE,10×)。

图4为本发明氨茶碱组大鼠肺组织病理照片(HE,10×)。

五、具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪30g，党参30g，核桃仁15g，川贝母8g，当归15g，紫苏子15g，百部15g，炙紫菀15g，矮地茶30g，陈皮15g，桔梗15g组成。

实施例2

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪14g，党参21g，核桃仁10g，川贝母4g，当归11g，紫苏子7g，百部9g，炙紫菀11g，矮地茶19g，陈皮10g，桔梗11g组成。

实施例3

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪10g，党参15g，核桃仁15g，川贝母3g，当归9g，紫苏子7g，百部12g，炙紫菀10g，矮地茶20g，陈皮7g，桔梗13g组成。

实施例4

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪18g，党参18g，核桃仁14g，川贝母4g，当归10g，紫苏子10g，百部11g，炙紫菀13g，矮地茶19g，陈皮11g，桔梗8g组成。

实施例5

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪20g，党参20g，核桃仁12g，川贝母7g，当归11g，紫苏子11g，百部13g，炙紫菀12g，矮地茶20g，陈皮13g，桔梗11g组成。

实施例6

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪14g，党参25g，核桃仁13g，川贝母5g，当归14g，紫苏子13g，百部12g，炙紫菀13g，矮地茶25g，陈皮12g，桔梗12g组成。

实施例7

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪30g，党参28g，核桃仁6g，川贝母3g，当归11g，紫苏子14g，百部14g，炙紫菀13g，矮地茶25g，陈皮14g，桔梗11g组成。

实施例8

本发明在具体实施中，本发明中药方由炙黄芪10g，党参10g，核桃仁6g，川贝母1g，当归6g，紫苏子6g，百部6g，炙紫菀6g，矮地茶10g，陈皮6g，桔梗6g组成。

实施例1-实施例8所述的治疗慢性阻塞性肺疾病的中药方，均可以制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、合剂、煎膏剂、锭剂、流浸膏剂、浸膏剂中的任意剂型。

由本发明治疗慢性阻塞性肺疾病的中药方制成的中药制剂具有补益肺气、止咳化痰平喘的功效，可有效用于慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗。

根据中医药学原理，肺气虚损、或兼痰浊为慢性阻塞性肺病稳定期的主要病机之一，以肺气虚为本，治法当以补肺益气为主，时兼止咳化痰平喘。方中党参甘平补肺气为君。炙黄芪甘温入肺，助党参补肺气并固卫；气虚而生痰浊，气机升降失常，方用川贝母润肺化痰止咳，核桃仁温肺定喘，紫苏子降肺气、化痰涎，气降痰消而咳喘自平；气虚痰浊易生血瘀之变，当归补血活血，与党参、黄芪配伍气血同调而益肺气并畅通血脉以防瘀血之虞；炙黄芪、当归、川贝母、核桃仁、紫苏子，此五味共辅党参而为臣。佐以百部、紫苑、矮地茶、陈皮四味。百部、紫苑润肺化痰止咳，矮地茶止咳平喘而活血化瘀，此三味助川贝母润肺化痰之功、当归活血之效和紫苏子止咳平喘之力；陈皮理气健脾，燥湿化痰，防补益药物呆滞伤脾之虞。桔梗宣肺止咳祛痰，引药达肺，为方之使药。全方共凑补肺益气、止咳化痰平喘之功。

上述仅是给出的几个实施例，在研制中，发明人经反复多次实验，均取得了相同或相似的结果，方法有效可行，具有较好的实际应用价值。本发明治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，具有补益肺气、止咳化痰平喘的功效，有效用于慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗。本发明反复研究了各实施例所得的补肺方治疗慢性阻塞性肺疾病大鼠的疗效，均取得了满意的治疗效果，以下是补肺方流浸膏剂为例的补肺方治疗慢性阻塞性肺疾病大鼠的疗效实验，有关研究资料如下：

1.材料与方法

1.1动物：SPF级SD大鼠48只，雌雄各半，3月龄，体重250±20g。由河南省实验动物中心提供，许可证号：SCXK[豫]2015–0004，动物合格证号：NO.41003100004067。

1.2细菌：肺炎克雷伯杆菌(菌株号：46114)购自中国医学细菌保藏管理中心。感染前用无菌生理盐水配制成浓度为6×10⁸菌落形成单位(colony forming unit，CFU)/ml的菌液(预实验确定)。

1.3药物：氨茶碱片(由山东新华制药股份有限公司提供，规格0.1g/片)。补肺方(本发明治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方)制备成的流浸膏剂(浓度为1g饮片/ml)。

1.4试剂与仪器：红旗渠牌过滤嘴香烟(烤烟型，含焦油量11mg，烟气烟碱量0.9mg，烟气一氧化碳量11mg，河南安阳卷烟厂)。IL-1β(EK0393)、TNF-α(EK0526)、MMP-9(EK1463)、TIMP-1(EK0583)酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。MUC5AC(L180109439)ELISA试剂盒购自白云天生物科技有限公司。IVC-Ⅱ型动物饲养笼具(冯氏实验动物设备有限公司，苏州)；非束缚小动物肺功能测量仪(BUXCO，美国)；PM-10AD光学显微镜及照相系统(Olympus，日本)；酶标仪(Thermo，德国)。

1.5模型制备：大鼠购回后适应性饲养7天。饲养条件为：室温(25±l)℃，相对湿度(50±10)％，换气量10～15次·h^-1，氨浓度≤14mg·m^-3，噪声≤60db。灭菌饲料喂养，自由饮用灭菌水，定期检查净化操作系统，保持环境安静。采用香烟暴露联合细菌反复感染法制备COPD稳定期模型：经鼻腔滴入肺炎克雷伯杆菌液(6×10⁸CFU·ml^-1)0.1ml，每5天1次；点燃香烟，将烟雾导入300L的烟雾暴露箱内，使烟雾浓度达到3000±500ppm，2次·d^-1，30min·次^-1，两次吸烟至少间隔3h。造模时间为8周。

1.6分组与给药：大鼠48只随机分为空白组、模型组、补肺方组(本发明)和氨茶碱组，每组12只。自第9周起，各组分别给予2ml生理盐水(空白组、模型组)、氨茶碱54mg·kg^-1·d^-1(氨茶碱组)或补肺方10.56g饮片·kg^-1·d^-1(补肺方组)灌胃，2次·d^-1。灌胃时间为8～9时和17～18时，每周称量体重以调整用药量。给药共8周，第17周取材。

1.7取材与处理

1.7.1一般情况：观察大鼠的精神状况、活动、皮毛、分泌物、进食进水量变化、大小便，以及咳嗽、气喘、体重等症状体征的变化。

1.7.2肺功能：于第0、4、8、12、16周，采用WBP系统(BUXCO，美国)测量各组大鼠潮气量(tidal volume，TV)、呼气峰流速(peek expiratory flow，PEF)、50％潮气量时呼气流速(expiratory flow at 50％tidal volume，EF50)等。

1.7.3肺组织病理：于右下肺下叶最大径处取大约3mm厚的组织块，4％多聚甲醛固定72h，常规包埋、切片、HE染色，显微镜下观察气管、支气管、肺泡病理变化。

1.7.4支气管肺泡灌洗液细胞计数：开胸取出左肺制备支气管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid,BALF)，回收率达80％以上为成功，①取0.5ml进行WBC计数；②将BALF离心10min，取少许细胞沉渣进行涂片、HE染色，对200个细胞进行细胞分类，计算中性粒细胞比率(NEU％)。

1.7.5BALF中IL-1β、TNF-α、MUC5AC水平测定：采用ELISA法检测BALF中IL-1β、TNF-α、MUC5AC表达，按照试剂盒说明书进行。

1.7.6血清中MMP-9、TIMP-1表达：采用ELISA法检测各组大鼠血清中MMP-9、TIMP-1表达变化，按照试剂盒说明书进行。

1.8统计学方法：采用SPSS 22.0进行统计分析。组内不同时间点比较采用重复测量方差分析，组间比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，方差齐者采用最小显著差法(Least Significant Difference)，方差不齐者采用Dunnett’s T3法，显著性水准取α＝0.05，结果以均数±标准误(SE)表示。

2.结果

2.1一般情况

空白组大鼠皮毛光泽，精神佳，活泼好动，饮食进水量正常，造模大鼠逐渐出现皮毛无光泽，形体消瘦，精神倦怠，活动减少，进食量、饮水量减退，大便溏薄，垫料潮湿等情况。模型组大鼠第9周死亡1只，解剖示双肺膨胀，色泽暗红散在黑点，可见炎症斑块、肺脓肿改变。补肺方组和氨茶碱组大鼠上述情况均有不同程度的改善，其中以补肺方组尤为明显。

各组大鼠体重随时间增长，模型组增长缓慢，第8周，造模组大鼠体重较空白组明显降低(P≤0.05)，第16周，模型组仍较空白组降低(P≤0.05)，补肺方组较模型组升高(P≤0.05)。见表1。

表1各组大鼠体重变化

注：与空白组比较，^*P﹤0.05；与模型组比较，^▲P﹤0.05。

2.2肺功能

第8周起，与空白组比较，造模大鼠(模型组、补肺方组、氨茶碱组)V_T、MV显著降低(P≤0.05或P≤0.01)；第12周，模型组V_T、MV仍较空白组降低(P≤0.05)；第16周，模型组V_T、MV仍较空白组降低(P≤0.05)，补肺方组V_T、MV均较模型组升高(P≤0.05)，氨茶碱组仅V_T较模型组升高(P≤0.05)。见表2、表3。

表2各组大鼠V_T变化

注：N＝8～10，N为大鼠只数。与空白组比较，^*P﹤0.05；与模型组比较，^▲P﹤0.05。

表3各组大鼠MV变化

注：N＝8～10，N为大鼠只数。与空白组比较，^*P﹤0.05，^**P﹤0.01；与模型组比较，^▲P﹤0.05，^▲▲P﹤0.01。

2.3肺组织病理

空白组大鼠肺组织结构基本正常，肺泡囊、肺泡腔结构清晰，气道结构正常(见图1)；模型组大鼠肺泡壁部分断裂融合，支气管壁炎症细胞浸润，管壁结缔组织增生，肺泡腔炎症细胞浸润，血管壁增厚，小血管瘀血(见图2)；补肺方组肺泡结构基本正常，支气管壁增厚不明显，未见明显炎症细胞浸润，肺泡腔少量炎症细胞浸润，小血管结构基本正常(见图3)；氨茶碱组肺泡结构基本正常，气道壁周围炎症浸润明显，血管壁明显增厚且有瘀血，肺泡腔少量炎症细胞浸润(见图4)。

2.4BALF中WBC和NEU％变化

与空白组比较，模型组大鼠BALF中WBC、NEU％显著升高(P≤0.05或P≤0.01)；与模型组比较，补肺方组WBC、NEU％显著降低(P≤0.05或P≤0.01)，氨茶碱组NEU％显著降低(P≤0.01)；与氨茶碱组比较，补肺方组NEU％降低(P≤0.05)。见表4。

表4各组大鼠BALF中WBC和NEU％变化

注：N＝8，N为大鼠只数。与空白组比较，^**P﹤0.01；与模型组比较，^▲▲P﹤0.01；

与氨茶碱组比较，^#P﹤0.05。

2.5BALF中IL-1β、TNF-α、MUC5AC表达

与空白组比较，模型组大鼠BALF中IL-1β、TNF-α、MUC5AC表达均升高(P≤0.05或P≤0.01)；与模型组比较，补肺方组IL-1β、TNF-α、MUC5AC表达均降低(P≤0.05或P≤0.01)，氨茶碱组仅MUC5AC表达降低(P≤0.05)。见表5。

表5各组大鼠BALF中IL-1β、TNF-α、MUC5AC表达变化

注：N＝8，N为大鼠只数。与空白组比较，^**P﹤0.01；与模型组比较，^▲P﹤0.05,^▲▲P﹤0.01。

2.6血清MMP-9、TIMP-1表达

与空白组比较，模型组大鼠血清MMP-9显著升高(P≤0.01)，而TIMP-1显著降低(P≤0.01)；与模型组比较，补肺方和氨茶碱组MMP-9均降低，补肺方组TIMP-1升高(P≤0.01)；与氨茶碱组比较，补肺方组MMP-9降低(P≤0.05)。见表6。

表6各组大鼠血清中MMP-9、TIMP-1表达变化

与氨茶碱组比较，^#P﹤0.05。

3.结论

肺气虚是COPD发生发展的内在因素，肺气虚证是COPD稳定期的主要证型之一，据此拟定的补肺方临床上取得了较好疗效，能够减轻患者临床症状，延缓肺功能下降速率，提高患者的运动能力和生活质量等，减少急性发作次数和程度。本研究发现，补肺方能够改善COPD大鼠精神状态、活动量、饮食量等，增加体重，氨茶碱也能改善大鼠精神状态，但增加体重不明显。补肺方和氨茶碱均能改善大鼠肺功能，补肺方改善V_T、MV均显著，氨茶碱仅改善V_T显著。补肺方能够改善COPD大鼠肺组织形态及肺泡、支气管结构，减轻炎症浸润。

气道炎症及黏液高分泌是COPD气流受限的主要因素，本研究观察了大鼠肺泡灌洗液中白细胞、中性粒细胞及炎症因子表达，发现COPD大鼠WBC、NEU％、IL-1β、TNF-α均升高，补肺方能够降低上述指标表达，氨茶碱仅降低NEU％，且补肺方降低NEU％较氨茶碱显著。COPD大鼠MUC5AC表达升高，补肺方和氨茶碱均能降低其表达，表明补肺方能够改善COPD气道炎症反应，疗效优于氨茶碱。

蛋白酶/抗蛋白酶失衡是COPD的主要发病机制之一，蛋白酶破坏肺泡结构，促进病情进展，本研究发现，COPD大鼠MMP-9显著升高，TIMP-1显著降低，补肺方和氨茶碱均能降低MMP-9表达，升高TIMP-1水平，以补肺方显著，且补肺方降低MMP-9较氨茶碱显著。

综上所述，补肺方对COPD肺气虚证具有良好的疗效，表现为改善肺功能，减轻肺组织损伤，降低气道炎症和血清蛋白酶表达，疗效优于氨茶碱，有效用于治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证，是治疗慢性阻塞性肺疾病药物上的创新，具有较高的实际应用价值。

Claims

1.一种治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪10-30g，党参10-30g，核桃仁6-15g，川贝母1-8g，当归6-15g，紫苏子6-15g，百部6-15g，炙紫菀6-15g，矮地茶10-30g，陈皮6-15g，桔梗6-15g组成。

2.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪30g，党参30g，核桃仁15g，川贝母8g，当归15g，紫苏子15g，百部15g，炙紫菀15g，矮地茶30g，陈皮15g，桔梗15g组成。

3.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪14g，党参21g，核桃仁10g，川贝母4g，当归11g，紫苏子7g，百部9g，炙紫菀11g，矮地茶19g，陈皮10g，桔梗11g组成。

4.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪10g，党参15g，核桃仁15g，川贝母3g，当归9g，紫苏子7g，百部12g，炙紫菀10g，矮地茶20g，陈皮7g，桔梗13g组成。

5.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪18g，党参18g，核桃仁14g，川贝母4g，当归10g，紫苏子10g，百部11g，炙紫菀13g，矮地茶19g，陈皮11g，桔梗8g组成。

6.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪20g，党参20g，核桃仁12g，川贝母7g，当归11g，紫苏子11g，百部13g，炙紫菀12g，矮地茶20g，陈皮13g，桔梗11g组成。

7.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪30g，党参28g，核桃仁6g，川贝母3g，当归11g，紫苏子14g，百部14g，炙紫菀13g，矮地茶25g，陈皮14g，桔梗11g组成。

8.根据权利要求1所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，由炙黄芪10g，党参10g，核桃仁6g，川贝母1g，当归6g，紫苏子6g，百部6g，炙紫菀6g，矮地茶10g，陈皮6g，桔梗6g组成。

9.权利要求1或2-9任一项所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药方，其特征在于，可在制备治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药制剂中应用。

10.权利要求9所述的治疗慢性阻塞性肺疾病肺气虚证的中药制剂，其特征在于，其剂型可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、合剂、煎膏剂、锭剂、流浸膏剂、浸膏剂中的任意剂型。