CN101829324A - 用抗cd20抗体治疗中度和高度非何杰金氏淋巴瘤 - Google Patents

用抗cd20抗体治疗中度和高度非何杰金氏淋巴瘤 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用抗CD20抗体治疗中度和高度非何杰金氏淋巴瘤。本发明公开了给予抗-CD20抗体治疗中度和高度非何杰金氏淋巴瘤的方法。

Description

用抗CD20抗体治疗中度和高度非何杰金氏淋巴瘤
本申请是申请日为2000年8月2日、中国申请号为00811372.6、发明名称为“用抗CD20抗体治疗中度和高度非何杰金氏淋巴瘤”的发明申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及用抗CD20单克隆抗体及其片段治疗中度和高度非何杰金氏淋巴瘤及与高水平的牵连到骨髓有关的淋巴瘤。
发明背景
非何杰金氏淋巴瘤的特征在于B淋巴细胞的恶性生长。按照美国癌症协会，诊断出估计54,000个新病例，其中65％分类为中度或高度淋巴瘤。诊断为中度淋巴瘤的患者平均只有2-5年的生存率，诊断为高度淋巴瘤的患者诊断后平均存活6个月到2年。
中度和高度的淋巴瘤在诊断时比低度淋巴瘤更具攻击性，其中用常规治疗的患者平均存活5-7年。通常中度和高度的淋巴瘤的特征是大量结节外大肿瘤和大量循环的癌细胞，这些癌细胞经常浸润到患者的骨髓中。
常规疗法包括化疗和放射性疗法，如果有合适供体并且如果在收获时骨髓含有太多肿瘤细胞的话，可能伴有或者自体或同种异体的骨髓或干细胞移植。尽管患者对常规疗法有反应，但他们通常在几个月内复发。
治疗非何杰金氏淋巴瘤相对新的方法是用针对癌性B细胞表面上的蛋白的单克隆抗体来治疗患者。这种抗体可与毒素或放射性标记结合，由此在结合后影响细胞死亡。另一方面，可用人恒定区改造抗体，以便在抗体结合时，产生导致细胞程序死亡或细胞死亡的人抗体效应子机制。
目前已经调查研究了的一种治疗中度和高度淋巴瘤的抗体是Oncolym
Figure GSA00000026391100011
(131I-Lym-l)(Techniclone公司)，这是一种鼠IgG2a单克隆抗体，它可以识别存在于80％以上淋巴瘤细胞表面上的HLA-Dr10蛋白。仅有2％的正常B细胞(非癌性的)表达HLA-Dr10分子。Oncolym
Figure GSA00000026391100012
与碘-[131](131I)结合，这种碘的放射性同位素可以在几毫米的距离内发射出β射线，因此认为它是导向肿瘤外部边缘和终止大块病变进展的一种有效方法。
尽管如此，在晚期形式的非何杰金氏淋巴瘤中使用Oncolym的潜在缺点是该淋巴瘤的特征通常在于牵连到骨髓。所以，对这类患者给予放射标记过的抗体经常会导致不希望的骨髓抑制和对健康祖细胞的损伤。
如果给患有中度和高度的淋巴瘤的患者施予另外疗法和其它单克隆抗体以克服与当前治疗有关的一些缺陷并减少复发频率将是有益的。
发明概述
本发明涉及使用抗-CD20抗体治疗中度和高度的淋巴瘤，尤其是特征为牵连到骨髓和有大块病变的患者。具体来说，本发明人已经意外发现Rituximab
Figure GSA00000026391100022
，一种已经批准用于治疗低度卵泡非何杰金氏淋巴瘤的嵌合抗CD20抗体，也可有效治疗更具攻击性的淋巴瘤。
本发明涉及以下各项：
1.一种治疗或缓解中度或高度非何杰金氏淋巴瘤症状的方法，它包括给予患者治疗有效量的抗CD20抗体或其治疗有效片段。
2.项1的方法，其中所述的非何杰金氏淋巴瘤选自于由下列分类组成的组：滤泡大细胞(FL)、弥散性小卵裂细胞(DSC)、弥散混合性小和大细胞(DM)、弥散性卵裂大细胞(DL-C)，弥散性非卵裂大细胞(DL)、免疫母细胞性大细胞(IBL)、卷曲的成淋巴细胞(LL-C)、非卷曲的成淋巴细胞(LL)、小的非卵裂细胞-Burkitt′s(SNC-B)、小的非卵裂细胞-非Burkitt′s(SNC)、套细胞淋巴瘤和AIDS相关的淋巴瘤。
3.项2的方法，其中所述的非何杰金氏淋巴瘤是与大块病变相伴的。
4.项1的方法，其中所述的患者用其它疗法难以治疗。
5.项4的方法，其中所述的患者用化疗或放射性疗法难以治疗。
6.项1的方法，其中所述的患者在以前治疗非何杰金氏淋巴瘤后复发。
7.项6的方法，其中所述的患者在化疗或放射性疗法后复发。
8.项1的方法，还包括给予所述的患者一个化疗治疗方案。
9.项8的方法，其中所述的化疗是同时或相继以任一顺序施予的。
10.项9的方法，其中所述的化疗方案选自于由下列组成的组中：CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖孢苷、DVP、ATRA、去甲氧柔红霉素、hoelzer化疗方案、La La化疗方案、ABVD、CEOP、2-CdA、有或没有后来的G-CSF治疗的FLAG&IDA、VAD、M&P，C-每周一次、ABCM、MOPP和DHAP。
11.项10的方法，其中所述的化疗方案是CHOP。
12.项1的方法，其中所述的抗体是嵌合抗体。
13.项12的方法，其中所述的嵌合抗体是Rituximab
Figure GSA00000026391100031
。
14.项1的方法，还包括给予能够与癌性B细胞表面蛋白结合的放射标记过的抗体。
15.项14的方法，其中所述的放射标记过的抗体是抗CD20抗体。
16.项15的方法，其中所述的抗体是Y2B8。
17.项1的方法，其中所述的中度或高度淋巴瘤与牵连到骨髓相伴。
18.项17的方法，其中所述的方法还包括骨髓或干细胞移植。
19.项18的方法，其中所述的骨髓或干细胞移植是自体性的。
20.项19的方法，其中所述的患者是在收获或移植骨髓或干细胞之前和/或之后用嵌合抗CD20抗体治疗的。
21.项17的方法，其中所述的抗体是嵌合抗CD20抗体。
22.项21的方法，还包括在给予所述的嵌合抗CD20抗体后给予放射标记过的抗体。
23.项22的方法，其中所述的抗体是抗CD20抗体。
24.项23的方法，其中所述的抗体是Y2B8。
25.项1的方法，还包括给予至少一种细胞因子。
26.项1的方法，其中在所述的抗CD20抗体之前给予所述的细胞因子以向上调节癌性B细胞表面的CD20的表达。
27.项25的方法，其中所述的细胞因子选自于下组：α干扰素、G-CSF和GM-CSF。
28.项26的方法，其中所述的细胞因子选自于下组：IL-4、GM-CSF和TNF-α。
29.项19的方法，其中所述的抗CD20抗体是在骨髓或干细胞移植治疗方案的诱导期给予所述患者的。
30.项19的方法，其中所述的抗CD20抗体是在骨髓或干细胞移植治疗方案的体内清除阶段给予所述患者的。
31.项19的方法，其中所述的抗CD20抗体是在骨髓或干细胞移植治疗方案的转移阶段给予所述患者的。
32.项19的方法，其中所述的抗CD20抗体是在骨髓或干细胞移植治疗方案的调理阶段给予所述患者的。
33.项19的方法，其中所述的抗CD20抗体是在骨髓或干细胞移植治疗方案的移植后再输入期给予所述患者的。
34.项19的方法，其中所述的抗CD20抗体是作为移植后维持治疗方案的一部分给予所述患者的。
发明的详细描述
本发明涉及治疗或缓解中度或高度非何杰金氏淋巴瘤或其它与高度牵连到骨髓有关的淋巴瘤症状的方法，它包括对患者给予治疗有效量的抗CD20抗体或其它消除淋巴瘤细胞的抗体，例如抗-CD19和抗-CD22抗体，或者其治疗有效的片段。本发明也包括作为移植治疗方案(自体性的骨髓移植或同种异体骨髓移植或外周血液干细胞移植)的一部分给予抗-CD20抗体或其它消除淋巴瘤细胞的抗体以提高移植物受体的存活率。
治疗有效抗体″片段″是指当给患有中度或高度非何杰金氏淋巴瘤(NHL)或者当作为移植治疗方案的一部分使用时能够传递与完整抗体基本上相同治疗作用的抗体的任何部分或衍生物。
随着对淋巴瘤认识的提高和诊断出了新的病理组织差别，已经出现了对不同类型的淋巴瘤的新分类系统。一般来说，为了本文所述方法的目的，将中度和高度的淋巴瘤定义为在1982年所建立的″Working Formulation″中所指定的那些。这种系统包括卵泡大细胞(FL)、弥散性小卵裂细胞(DSC)、弥散混合性小和大细胞(DM)、弥散性卵裂大细胞或弥散性非卵裂大细胞(DL)为中度淋巴瘤。该系统认为免疫母细胞性大细胞(IBL)、卷曲的或非卷曲的成淋巴细胞(LL)、小的非卵裂细胞-Burkitt′s或非Burkitt′s(SNC)为高度淋巴瘤。
自从提出的Working Formulation以来，已经出现好几种分类系统。例如，由欧洲和美国病理学家提出的最新分类系统称之为修正的欧美淋巴瘤(REAL)分类系统。尽管该分类系统没有使用术语“中度”和“高度”NHL，但本领域普通技术人员会理解哪些淋巴瘤的典型特征是“中度”和“高度”。例如，在REAL分类系统中所定义的“套细胞淋巴瘤”会以无痛的和更具攻击性的两种形式出现，并且可以按照严重程度将其分为中度或高度淋巴瘤。
例如，美国国家癌症研究所(NCI)已经依次将一些REAL类别划分为在临床上更有用的“无痛”或“攻击性”淋巴瘤命名。″攻击性″淋巴瘤包括弥散性混合的大细胞淋巴瘤、Burkitt’s淋巴瘤/弥散性非卵裂的小细胞淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和与AIDS-有关的淋巴瘤。所以这些淋巴瘤将被认为至少是“中度”或“高度”，它们将会得益于本发明的治疗方法。
尽管一些淋巴瘤的严格分类可能是困难的，但是本发明可治疗的淋巴瘤的一般特征是大量循环的B细胞、可能牵连到骨髓、大块病变或牵连到淋巴外器官或部位。
通常，最得益于公开的治疗方法的患者是其它类型的疗法无法治愈的患者、或其它类型疗法如化疗或放射性疗法治疗后复发的患者。但是，本发明所公开的单克隆抗体的治疗也对刚刚诊断出的患者有益，如果与其它常规疗法结合使用在减少复发率上会有协同作用。
例如，本发明方法包括施予CD20的单克隆抗体(或其片段)同时伴有化疗治疗方案的方法。根据患者的状况，可以同时或相继以任一顺序施予所述的化疗。“同时”是指并行地或在相同时期过程中，从而使治疗剂的循环半衰期重叠。
与本发明抗体治疗结合使用的化疗方案包括CHOP、ICE、米托蒽醌、阿糖孢苷、DVP、ATRA、去甲氧柔红霉素、hoelzer化疗方案、La La化疗方案、ABVD、CEOP、2-CdA、有或无后来的G-CSF治疗的FLAG&IDA、VAD、M&P，C-每周一次、ABCM、MOPP和DHAP。最优选的化疗方案是CHOP。
本发明主要的抗-CD20抗体优选是人抗体或用人恒定区改造的嵌合或人源化的抗体，以便该抗体能够刺激人的效应子功能。本发明方法中所用的优选抗体是Rituximab(IDEC制药公司)。
鼠抗体的局限有半衰期短、刺激人效应子功能的能力有限和免疫原性，Rituximab
Figure GSA00000026391100052
就是为克服鼠抗体所遇到的这些局限而开发的新一代单克隆抗体之一。
Rituximab
Figure GSA00000026391100053
是用遗传工程获得的含有鼠轻链和重链可变区和人γI重链和κ轻链恒定区的单克隆抗体。这种嵌合抗体是由两种451个氨基酸的重链和两种213个氨基酸的轻链组成的并且它的分子量大约为145kD。
Rituximab在结合补体和介导ADCC方面比其鼠亲代更有效，并且它能够在人补体存在时介导CDC。该抗体能够在B-细胞系FL-18、Ramos和Raji中抑制细胞生长，使化学抗性人淋巴瘤细胞系对白喉毒素、蓖麻毒、CDDP、阿霉素和依托泊苷敏感，并且能够以依赖剂量的方式诱导DHL-4人B-细胞淋巴瘤系中的细胞程序死亡。在人中，该抗体的半衰期大约是首次输入后60小时并且随着各剂量增加到第四次输入后174小时。该抗体的免疫原性低；在七个临床试验中的355例患者中，只有3例(＜1％)出现可测定的抗嵌合抗体(HACA)的反应。
本发明的方法可以包括给予放射标记过的能够与癌性B细胞表面上蛋白结合的抗体。这种放射标记过的抗体优选在给予人嵌合或人源化抗体后给予，这将减少骨髓中癌性B细胞的量并减小由于抗体在骨髓中与肿瘤细胞结合产生的不需要的骨髓清除抑制的可能性。而且，尽管CD20是本发明免疫治疗理想的靶，但是在本发明方法中使用针对其它B细胞表面抗原的放射标记过的抗体也是可能的。在特别优选的实施方案中，放射标记过的抗体与未标记过的抗体结合使用。
大约80％的非何杰金氏淋巴瘤是B-细胞恶性肿瘤并且＞95％的这些肿瘤在细胞表面表达CD20抗原。这种抗原对免疫治疗来说是有吸引力的靶，这是因为只是在B细胞上发现而不是在造血干细胞、前-B细胞、正常血浆细胞或其它正常组织上发现它。它不会从细胞表面上脱落并且一旦与抗体结合就不调节。
本发明放射标记过的抗体可以用任何发出α或β的放射性同位素标记。但是，优选的同位素是90Y，并且优选的抗体是Y2B8。Y2B8是从相同的鼠抗体2B8改造而来的，与Rituximab
Figure GSA00000026391100061
一样。2B8抗体也已经与用于诊断和治疗目的的不同的放射标记结合。结果，共同待审的申请08/475,813、08/475,815和08/478,967，本文将其全文引用为参考文献，公开了在给予治疗抗体前诊断B细胞淋巴瘤“造影”的放射标记过的抗-CD20结合物。例如，该″In2B8″结合物含有鼠单克隆抗体2B8，通过双功能螯合剂即MX-DTPA(二亚乙基三胺五醋酸)与铟[111](111In)连接，这种螯合剂包括1-异硫氰基苯甲基-3-甲基-DTPA和1-甲基-3-异硫氰基苯甲基-DTPA的1∶1的混合物。选择铟-[111]作诊断性放射性核素是因为它能发出γ射线并发现它以前被用作造影剂。
与螯合剂和螯合剂结合物有关的专利在本领域中是公知的。例如，Gansow的美国专利4,831,175描述了多取代的二亚乙基三胺五醋酸螯合剂及含有该螯合剂的蛋白结合物以及它们的制备方法。Gansow的美国专利5,099,069、5,246,692、5,286,850和5,124,471也涉及多取代的DTPA螯合剂。这些专利在本文将其全文引用为参考文献。
选择申请08/475,813、08/475,815和08/478,967中用于促进螯合的特定的双功能螯合剂是因为它对三价金属具有高亲和力，并且提供了升高的肿瘤与非肿瘤的比率、降低了骨吸收，在体内靶部位即B-细胞淋巴瘤部位放射性核素的滞留大大增加。但是，在本领域公知的其它双功能螯合剂也是益于肿瘤的治疗的。
在申请08/475,813、08/475,815和08/478,967中也公开了导向并破坏B细胞淋巴瘤和肿瘤细胞的放射标记过的治疗性抗体。特别是，Y2B8结合物含有相同抗-人CD20鼠单克隆抗体，2B8，通过相同双功能螯合剂与钇-[90](90Y)连接。选择这种放射性核素用于治疗有好几种原因。90Y64小时的半衰期长得足以使抗体累积到肿瘤中，不象例如131I，它是高能量的纯β发射器，当它衰变时不掺有γ射线，在100到1000的细胞直径范围内。最小量的穿透射线使得可以给予门诊病人90Y标记的抗体。而且，对杀死细胞来说，不需要标记过的抗体的内在化，并且离子射线的局部发射应当对没有靶抗原的相邻肿瘤细胞是致命的。
因为90Y放射性核素已与2B8抗体使用相同双功能螯合剂分子MX-DTPA结合，所以Y2B8结合物具有上述讨论的相同优点，例如，在靶部位(肿瘤)放射性核素的滞留增加。但是，不象111In，它不能用于造影目的，因为它没有与造影有关的γ射线。这样，在本发明的联合治疗方案中，在给予治疗性嵌合的或90Y-标记的抗体之前和/或之后，诊断性“造影”放射性核素如111In能够用来测定肿瘤的位置和相对大小。另外，铟-标记的抗体也能够进行剂量测定。
依赖于抗体的使用目的，即作为诊断或治疗剂，其它放射标记在本领域中也是公知的并已经用于相似的目的。例如，已经用于临床诊断的放射性核素包括131I、125I、123I、99Tc、67Ga以及111In。抗体也已经用各种放射性核素标记潜在地用于靶向免疫治疗中(Peirersz等，(1987)使用单克隆抗体结合物诊断和治疗癌症，免疫细胞生物学65：111-125)。这些放射性核素包括188Re和186Re以及90Y，并且在较低程度上包括199Au和67Cu。美国专利5,460,785提供了这类放射性核素名单，本文将其引用为参考文献。
正如在共同待审的专利申请08/475,813、08/475,815和08/478,967中所报道的，给予放射标记的Y2B8结合物以及未标记的嵌合抗CD20抗体(Rituximab)会在患有B细胞成淋巴细胞肿瘤小鼠中导致肿瘤显著减少。而且，在其中所报道的人临床试验已经显示在输入过Rituximab
Figure GSA00000026391100072
的低度NHL淋巴瘤患者中B细胞显著消除。实际上，已经宣布Rituximab
Figure GSA00000026391100081
是国家第一个FDA批准的抗癌单克隆抗体。
此外，美国申请08/475,813，本文将其引用为参考文献，公开了连续给予Rituxan
Figure GSA00000026391100082
，一种用来治疗低度NHL的嵌合的抗-CD20，有铟-标记和钇-标记的或其中之一标记的鼠单克隆抗体。尽管这些联合疗法中所用的放射标记过的抗体是鼠抗体，但用嵌合的抗-CD20的最初治疗可充分消除B细胞群体，从而降低HAMA反应，由此促进治疗性和诊断性结合的治疗方案。而且，在美国申请08/475,813中也显示了在给予Rituximab
Figure GSA00000026391100083
后，钇-标记的抗CD20抗体的治疗有效剂量足以(a)清除没有被嵌合的抗CD20抗体清除的任何剩余的外周血液B细胞；(b)B细胞开始从淋巴结中消除；或(c)B细胞开始从其它组织消除。
自体性的骨髓移植通常是成功伴随于骨髓清除疗法，以帮助经受放射性疗法或化疗的患者恢复免疫系统。但是，正如上述所讨论的，将得益于本文所公开的方法的患者将经常有与牵连到骨髓相伴的淋巴瘤。对这些患者来说，在骨髓中经常有太多的癌性细胞以致不能进行自体性移植。
当牵连到骨髓伴有中度或高度淋巴瘤时，这类患者通过在骨髓收获前提前用人嵌合的或人性化的抗-CD20抗体治疗会受益，从而降低骨髓或干细胞制品中肿瘤细胞的数量。实际上，为了提高移植物受体的存活率，Rituximab
Figure GSA00000026391100084
能够在诱导、体内清除、转移、调理、移植后的再输入和骨髓或干细胞移植过程的任何其它时间给药。“诱导”是指以获得诱导缓解为目的的最初治疗。一般，诱导包括给予一些类型的化疗，即CHOP。
词组“体内清除”是指特别适合于从患者骨髓中清除肿瘤细胞的治疗，尽管这类治疗当然可能会对外周血液或其它部位的肿瘤细胞是有益的。这一步骤可在收获骨髓之前，作为降低其中肿瘤细胞数的手段。Rituximab
Figure GSA00000026391100085
和其它消除淋巴瘤细胞的嵌合抗体与标记过的抗体相比在这方面提供的益处在于它们可以用来清除癌性细胞的骨髓而不伤害健康祖细胞。
″转移″是指干细胞被转移而离开骨髓并进入循环系统的过程并且提供一种骨髓收获物本身的替代物作为用于移植的干细胞的来源。转移一般通过给予短期突发化疗和/或生长因子来达到。常用生长因子G-CSF，但本领域普通技术人员也可以使用其它生长因子。
一般，在转移过程中，将干细胞从血液(然后再输回给患者)中分离，将干细胞冷冻直到再输回给患者。然后用Rituximab或其它本领域已知的适用于这一目的的抗体体外清除可用来消除干细胞制品中的肿瘤细胞。
“调理”是指患者准备接受自体性骨髓回输或同种异体移植的过程。它一般用很高剂量的化疗实现以从骨髓中消除所有的细胞包括健康细胞和肿瘤细胞。在本领域中已知以足够高剂量给药而不会危及患者生命的化疗药物例如环磷酰胺。
因此，在移植的不同时期用Rituximab
Figure GSA00000026391100092
治疗，可以在骨髓清除放射性疗法前收获骨髓，并在这种疗法之后再导入，而很少关心将骨髓最初收获的肿瘤细胞会再返回给患者。当然，接着患者可以另外或随后用嵌合的抗CD20抗体治疗作为维持治疗方案的一部分，或者用给予放射标记过的抗体如Y2B8进一步减少复发机会来受益。
本发明的方法也包括结合疗法，它包括给予至少一种细胞因子，并伴有抗-CD20抗体或其片段。这类细胞因子可以同时或相继以任何顺序给予。特别是，细胞因子可以用于在给予抗-CD20抗体前上调癌性B细胞表面CD20的表达。用于该目的的细胞因子包括IL-4、GM-CSF和TNF-α和其它可能的细胞因子。
细胞因子也可以同时或在相同期限内给药以增加或控制某些治疗性抗体所介导的效应子功能。用于该目的的细胞因子包括干扰素α、G-CSF和GM-CSF和其它可能的细胞因子。
现在通过下列数据详细说明优选的给药方案和举例性实施方案。
单一-药剂的试验
在欧洲和澳大利亚进行的试验中，在54例复发或难治的中度或高度NHL患者中评估两种给药方案(Coiffier B，Haioun C，Ketterer N，Engert A，Tilly H，Ma D，Johnson P，Lister A，Feuring-Buske M，Radford JA，Capdeville R，Diehl V，Reyes F.Rituximab(抗CD20单克隆抗体)治疗复发或难治的攻击性淋巴瘤：多中心期H试验。血液1998；92：1927-1932)。
以375mg/m2每周8个剂量或以375mg/m2每周1次，接着以500mg/m2每周7个剂量输入Rituximab
Figure GSA00000026391100093
。ORR为31％；(CR 9％，PR 22％)在给药方案之间没有观察到显著性差异。患有弥散性大细胞淋巴瘤的患者(N＝30)有37％的ORR而患有套细胞淋巴瘤的患者(N＝12)有33％的ORR。
大块病变的治疗
与早期关于抗体疗法仅对微型转移性疾病有用的假设相反，Rituximab
Figure GSA00000026391100101
在高度大块病变上非常有效。在分开的实验中，患有复发或难治的大块低度NHL(单个病灶直径大于10cm)的31例患者接受375mg/m2的Rituximab
Figure GSA00000026391100102
每周4次输液。28例可评估的患者中12例(43％)表明CR(1.4％)或PR(11，39％)(Davis T，White C，Grillo-Lopez A，Velasquez W，Link B，Maloney D，Dillman R，Williams M，Mohrbacher A，Weaver R，Dowden S，Levy R.Rituximab：在患有大块病变的NHL患者(pts)II期(PII)试验的首次报告。血液1998；92(10增刊1)：414a)。
这显示了根据疾病程度和循环肿瘤细胞数目用适当剂量(即，诸如上述这种增加的剂量)，Rituximab
Figure GSA00000026391100103
疗法对伴有大块病变的更具攻击性的中度或高度NHL也是有用的。
Figure GSA00000026391100104
在另外的试验中，31例患有中度或高度NHL患者(19名女性，12名男性，平均年龄49岁)在6个CHOP21天循环的每个循环的第1天接受了Rituximab(Link B，Grossbard M，Fisher R，Czuczman M，Gilman P，Lowe A，Vose J。以前没有治疗的或高度NHL患者结合CHOP化疗时Rituximab的安全性和有效性的II期辅助试验。美国临床癌症协会会报1998；17：3a)。在30例可评估的患者中，有19例CR(63％)和10例PR(33％)，得出ORR为96％。这种治疗方案被认为是有很好的耐受性并且会比单用Rituximab或CHOP有较高的反应率。
治疗和诊断中心的NCI部门与IDEC制药公司合作开发了Rituximab
Figure GSA00000026391100106
在其它症状上的治疗。ECOG、CALGB和SWOG正在患有混合的弥散性大细胞和免疫母细胞大细胞组织学HNL的老年患者(＞60岁)(N＝630有计划的)进行CHOP对CHOP和Rituximab
Figure GSA00000026391100107
的II期试验。该试验包括对用Rituximab
Figure GSA00000026391100108
维持的对没用Rituximab
Figure GSA00000026391100109
维持的患者进行了二次随机抽样。
在40例患有以前没有治疗的套细胞淋巴瘤的患者中Rituximab和CHOP的III期试验也正在Dana Farber研究所进行。Rituximab
Figure GSA000000263911001011
在第1天给药而CHOP在每隔21天的第1-3天给药6个循环。已经完成了此试验的自然增长。由SWOG进行的在新诊断的滤泡淋巴瘤的CHOP接着Rituximab的II期试验也已经完成。对这两次试验的结果进行了分析。
由AIDS恶性肿瘤协会进行的与HIV有关的NHL患者中CHOP和Rituximab对单用CHOP的II期试验正在进行中；计划用120名患者。
Figure GSA00000026391100111
在用自体性PBSC支持的高剂量治疗后患有复发的中度NHL的患者中，Rituximab
Figure GSA00000026391100112
已经显示出有希望的早期结果。7名患者中的6名有反应(1CR和5PR)而1名患者有稳定的病情；疗法的耐受性很好(Tsai，D，Moore H，Porter D，Vaughn D，Luger S，Loh R，Schuster S，Stadtmauer E.渐进性中度非何杰金氏淋巴瘤在高剂量治疗和自体性外周干细胞移植(PSCT)后对Rituximab有高的反应率。血液1998；92：415a，#1713)。

Claims (25)

1.抗CD20抗体在制备用于治疗患有弥散性大细胞淋巴瘤的患者的药物中的用途，其中所述抗体是未与毒素或放射性标记物偶联且包含人恒定区的嵌和抗体、人源化抗体或人抗体，其中所述患者在化疗后复发或用化疗难以治疗，且其中所述抗体与化疗治疗方案一起给予。
2.权利要求1的用途，其中所述患者用化疗难以治疗。
3.权利要求1的用途，其中所述患者在化疗后复发。
4.权利要求1的用途，其中所述化疗治疗方案和所述抗体同时给予。
5.权利要求1的用途，其中所述化疗治疗方案和所述抗体相继以任一顺序给予。
6.权利要求1的用途，其中所述化疗方案是CHOP。
7.权利要求1的用途，其中所述化疗方案是ICE。
8.权利要求1的用途，其中所述化疗方案是DHAP。
9.权利要求1的用途，其中所述抗体是嵌合抗体。
10.权利要求9的用途，其中所述嵌合抗体是rituximab。
11.权利要求1的用途，其中所述抗体是人源化抗体。
12.权利要求1的用途，其中所述抗体是人抗体。
13.权利要求1的用途，其中所述淋巴瘤伴有骨髓累及。
14.权利要求1的用途，其中所述抗体与骨髓或干细胞移植组合使用。
15.权利要求1的用途，其中所述抗体还与至少一种细胞因子一起给予。
16.权利要求15的用途，其中所述细胞因子是干扰素α、G-CSF、GM-CSF、IL-4或TNF-α。
17.权利要求1的用途，其中所述抗体在移植后维持治疗方案中使用。
18.权利要求1的用途，其中所述淋巴瘤是与大块病变相伴的。
19.人抗CD20抗体在制备用于治疗患有复发的或难以治疗的弥散性大细胞淋巴瘤的患者的药物中的用途，其中所述抗体是未与毒素或放射性标记物偶联的，且与化疗治疗方案一起给予。
20.权利要求19的用途，其中所述患者在化疗后复发或用化疗难以治疗。
21.权利要求19的用途，其中所述化疗方案是ICE。
22.权利要求19的用途，其中所述化疗方案是DHAP。
23.未标记的嵌和抗CD20抗体rituximab在制备用于治疗患有与大块病变相伴的弥散性大细胞淋巴瘤的患者的药物中的用途，其中所述抗体与CHOP化疗一起给予。
24.未标记的嵌和抗CD20抗体rituximab在制备用于治疗患有复发的或难以治疗的弥散性大细胞淋巴瘤的患者的药物中的用途，其中所述抗体与CHOP化疗一起给予。
25.权利要求24的用途，所述患者在化疗后复发或用化疗难以治疗。
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