CN101795676B - 包含酵母的药物产品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物产品，该药物产品能可控释放其所含的药物活性成分，所述药物产品包含能够发酵的酵母，发酵产生的二氧化碳使药物活性成分从药物产品中释放出。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物产品，其能可控释放其所含的药物活性成分，该药物产品包含能够发酵的酵母，发酵产生的二氧化碳使药物活性成分从该药物产品中释放出。
背景技术
在许多疾病的药物治疗中，例如传染病、心血管系统疾病、过敏、疼痛或激素平衡失调的情况下，希望将血液或组织中的药物活性成分长时间维持在恒定的水平。为达到这一目的，特别是对于在血浆中无较长半衰期的药物活性成分，正在使用具有改良活性成分释放体系的剂型。这种剂型包括具有长期活性成分释放的体系、具有延迟释放的体系和具有活性成分脉冲释放的体系。这里的主要目的是减少个体内和个体间血浆水平的差异。具体而言，其目的是避免出现血浆水平峰值和由此带来的副作用风险的增加。此外，通过使用这些剂型，特别是由于易于控制并减少了服药的频率，可以避免错误服药，并能够改善病人的依从性。
具有改良活性成分释放体系的剂型也被用于受生理节律影响的疾病状态的药物治疗中，其中的症状往往在一天的某些时间内发生得更频繁或更严重。
在现有技术中，已知有多种可能来影响由药物产品中释放药物活性成分。例如，可以改变药物活性成分的理化性质从而改变其溶出速率。除此之外，现有技术包括将药物活性成分与离子交换树脂结合或选择粒径大小。药学工艺措施涉及到赋形剂的选择和剂型的设计。因此，通过包衣或基质 形成剂的性质或剂型的结构能够实现对药物活性成分释放的改变。关于活性成分释放的动力学，一般可分为扩散受控、侵蚀受控和渗透受控的释放体系。
发明内容
然而，在已知的药物活性成分可控释放的药物产品中，药物活性成分的释放并非不受环境条件的影响，因此活性成分的释放可能会受到不可预测的波动的影响。因此，本发明的目的是开发一种药物产品，其中，药物活性成分的释放尽可能不受环境条件的影响。
这个目的是通过提供含有能够成醇发酵的可药用微生物(例如酵母)的药物产品来实现的。施用该药物产品以后，通过成醇发酵开始时发生的二氧化碳的产生过程来控制在所述药物产品中所含的药物活性成分的释放。
含有酵母细胞的药物产品已经是已知的。例如，可使用商品名称为 和 
的胶囊，其包含药用酵母布拉酵母(Saccharomycesboulardii)。在这些用于治疗腹泻疾病的药物产品中，由于其功能是重建肠道菌群从而对抗腹泻，酵母本身被视为该药物产品的治疗活性成分。
此外，现有技术中已知的药物产品中，施用所述的药物产品后在其内部形成二氧化碳。因此，例如，在公开的申请WO 03/0112 A1和US2006/003003 A1中描述了胃内滞留体系(gastroretentive system)，其利用了通过形成二氧化碳而产生的浮力来浮在胃内含有的食糜或液体上。这样，可以实现药物产品在胃内滞留时间的延长。
根据WO 2006/024638 A2，在施用药物产品以后形成的二氧化碳也可用于在胃中混合药物活性成分和食物，这引起了延迟效应(retarding effect)。
例如，在JP 2003 231629 A中所述，也可利用在药物产品内产生二氧化碳来加速剂型在其施用后的崩解。
在使用在其施用后生成的二氧化碳的已知药物产品中，二氧化碳的生成是通过将盐，通常是碳酸钠，暴露于酸而引起的。在任何可能的情况下，该化学反应都难以控制。
本发明是基于下面的思考，根据该思考，要使药物活性成分的释放很大程度上不受环境条件的影响，则必须使二氧化碳的产生可控，而根据该思考，在药物产品中的成醇发酵过程中发生的二氧化碳的产生可能是可控的。
令人惊讶的是，申请人进行的实验已经显示出，药物产品中的药物活性成分释放的动力学确实能够通过在酵母发酵中形成的二氧化碳来控制。
附图说明
图1显示了由酵母发酵过程中形成的二氧化碳引起的20毫升 
注射器中体积膨胀的时间相关性过程。
图2显示了由酵母发酵过程中形成的二氧化碳引起的从模型药物释放扑热息痛的时间相关性过程。
图3显示了用于药物活性成分的带包衣释放体系整体的示意图，所述体系基于糖浆、酵母和药物活性成分。
具体实施方式
因此，本发明的主题是药物产品，除了其所含的药物活性成分，该药物产品还包含可药用的能够发酵的酵母细胞。在本发明的含义中，即使在下文中术语“酵母”以其单数形式使用，在药物产品中含有的酵母细胞总是指多个酵母细胞。
酵母，或芽生菌，属于原子囊菌亚纲。在最广泛的认识中，酵母典型的无性繁殖类型是细胞发芽。然而，有些酵母通过分裂或分裂和发芽之间 的过渡形式繁殖。因此，芽苞可保持互相连接而作为芽的附聚物或作为假菌丝体，或者他们可以彼此完全分离，大量的酵母种形成不分离的或分离的菌丝。
特别适用于根据本发明的药物产品中的酵母是那些在烘培、酿造和酒业中所使用的酵母。酵母菌属酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、卡尔斯伯酵母(Saccharomyces carlsbergensis)、葡萄汁酵母(Saccharomyces uvarum)、布拉酵母、少孢酵母(Saccharomyces exiguus)和路德类酵母(Saccharomycesludwigii)可以作为这种酵母的实例。但也可使用非酵母菌属如无名假丝酵母(Candida famala)、星形假丝酵母(Candida stellata)、Dekkera bruxellensis、汉逊氏酵母(Hanensula uvarum)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、耐热克鲁维酵母(Kluyveromyces thermotolerans)、美极梅奇酵母(Metschnikowiapulcherrima)或德尔布有孢酵母(Torulaspora delbrueckii)。
优选地，在根据本发明的药物产品中使用纯酵母菌株。在优选的实施方式中，药物产品包含面包酵母(酿酒酵母)。然而，还可以互相组合使用两种以上的酵母菌株，以控制药物产品中的发酵过程。
大体上，药物产品中含有的酵母可以为新鲜酵母。然而，特别优选使用速干酵母(instant dry yeast)形式的酵母来制备药物产品。
在成醇发酵中，葡萄糖在厌氧条件下通过酵母代谢，生成乙醇和二氧化碳：
C6H12O6→2C2H5OH+2CO2
因此，葡萄糖是成醇发酵的基本离析物。根据本发明的药物产品的具体实施方式可利用这样的事实：消化道内的食糜含有通过在药物产品中含有的酵母能够用于发酵的碳水化合物，特别是葡萄糖。在这些实施方式中，如果在食糜中包含的糖能够进入药物产品，本发明的药物产品就不需要同时包含发酵所需的糖。
然而，在优选的实施方式中，根据本发明的药物产品还包含了发酵所需的碳水化合物。特别优选地，药物产品含有葡萄糖。
除了葡萄糖，或者作为葡萄糖的补充，也可将其他的糖或其混合物用于通过药物产品中包含的酵母的发酵。例如，在药物产品中可以使用果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽三糖、棉子糖或这些糖的任意混合物。此外还可以使用糖或淀粉的衍生物，例如糊精。
药物产品包括包衣。以下是适合制作包衣的材料：
-纤维素醚，例如
羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素；
-纤维素酯，例如乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或乙酸丙酸纤维素；
-聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如，商标为 
或 
的市售可得的产品；
-聚乙烯基衍生物，例如，聚乙酸乙烯酯；
-聚甲基乙烯基醚与马来酸的共聚物，或与马来酸的乙基酯、异丙基酯和正丁基酯的共聚物，例如，商标为 
的市售可得的产品。
也可将上述聚合物的混合物用于包衣，例如重量比为60∶40的乙基纤维素和羟丙基纤维素。
此外，可以向包衣添加合适的赋形剂，通过赋形剂能够改善包衣的性质。例如，适合的赋形剂为增塑剂、润湿剂或色素。可用的增塑剂的例子为：酯，如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、酒石酸二丁酯、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、蓖麻油、芝麻油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯；高级醇，如甘油或1，2-丙二醇；或聚醚，如聚乙二醇。
合适的润湿剂为，例如，PEG400硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯和PEG去水山梨糖醇单油酸酯。
合适的色素为，例如，二氧化钛和氧化铁。
由于包衣的机械性能，如弹性、脆性和强度，以及包衣层的厚度对药物活性成分的释放有影响，因此通过加入上述赋形剂可以改变包衣的特性。
因此，在一个实施方式中，根据本发明的药物产品可具有与渗透性可控释放体系相类似的结构，这样作为发酵结果而形成的二氧化碳将会迫使活性成分溶液或活性成分悬浮液通过药物产品中的释放孔到外部。这样就可以实现药物活性成分的在较长时间内的持续释放。
该实施方式的优选包衣是乙酸纤维素的包衣，因为其特征为强度特别高。
在其他的实施方式中，药物产品可为以冲击(burst)或脉冲方式释放药物活性成分的释放体系。在这些情况下，释放可以相对快速地发生或延迟一定时间后发生。为确定药物活性成分的释放，该体系可为整体的或由多个单独单元(多元单元)组成。如果所有的多元单元都具有相同的释放特性，则可以实现多元单元中所含有的药物活性成分的冲击释放(burst release)。如果多元单元有不同的释放特性，则药物活性成份可以脉冲释放。
根据包衣的特性，酵母可以在施用剂型以后立即开始发酵，或者延迟一定时间后发酵，这样根据本发明的药物产品也可以延迟释放药物活性成分。
用于冲击、脉冲和/或延迟释放药物活性成分的释放体系的优选包衣为乙基纤维素或基于乙基纤维素的包衣，其特性可以通过增塑剂和/或改变包衣层的厚度来改变。例如，加入如柠檬酸三乙酯的增塑剂比加入癸二酸二丁酯会在更大程度上增加包衣的弹性和强度。
特别是使用干酵母时，需要水来实现酵母的再水化。水可以在服用剂型时，或者以已经在胃肠道内存在的水的形式，由外部进入剂型内。在具体的实施方式中，再水化所需的水已经包含在剂型中。为了避免剂型中酵 母的过早活化及其发酵，最初必须通过将水置于分开的间隔内与酵母分开。要活化酵母，必须破坏(例如通过粉碎)含水间隔的壁。这样，水进入与酵母接触，从而能够使酵母再水化并引发发酵。
实施例1
为了检验是否少量的离析物就已经足以产生足够的二氧化碳而能够实现药物活性成分的释放，将25mg至100mg的酵母，最多为100mg的一水合葡萄糖和500μl的纯净水互相混合，并将其加入至20ml的一次性注射器 
中，并将注射器的注射孔封闭。插入内芯后，将填充的注射器在37℃下培养。记录内芯的移动，其表明注射器内体积的增加，作为产生二氧化碳的量度。
本实验的结果如图1所示，其中使用的酵母(Y)的量是以mg标明，以mg给出使用的一水合葡萄糖(G)的量，且以μl给出纯净水(A)的量。标明的值是6个单独值的平均值。除了时间相关的体积膨胀过程，很明显地，使用的酵母和葡萄糖的量的比例对二氧化碳产生的动力学有影响。在药物产品的制备中可利用这一现象，用于调节在药物产品中所含的药物活性成分的释放速率。
实施例2
更深入的实验的目的是证实通过发酵过程中形成的二氧化碳是否可以在足够长的时间释放药物活性成分。为此目的，将在聚乙二醇和高度分散的二氧化硅的混合物中的扑热息痛填入到一次性注射器中。用插入到注射器中的小片覆盖该混合物；随后，将酵母、葡萄糖和水的混合物置于小片上，并在填充孔封闭该注射器。从图2的图例中可以看出，酵母(Y)和一水合葡萄糖(G)的量分别以mg、mg计。用于激活的水的量为125μl。
将由此建立的模型剂型在溶解测试仪中在100rpm和37℃下在900ml水中培养，并在不同的时间点测定释放到周围水中的扑热息痛的量。
上述实验的结果显示在表2中。所示的测量结果为n＝3的平均值。
发现借助发酵产生的二氧化碳，可以从模型药物产品中持续较长的时间释放药物活性成分。此外，药物活性成分释放的动力学取决于酵母的用量。因此，通过药物产品中酵母和/或葡萄糖的量可以控制活性成分的释放速率。
实施例3
“渗透性”可控的释放体系
与渗透性可控的释放体系类似，形成的二氧化碳可在剂型内部产生压力，该压力迫使药物活性成分的溶液/悬浮液通过释放开口到达外部。如下所述制备这样的释放体系：
活性成分层
内部相 活性成分 22.5％-wt.
羟丙基甲基纤维素 6.0％-wt.
聚氧化乙烯 70.0％-wt.
外部相 硬脂酸镁 1.0％-wt.
高度分散的二氧化硅 0.5％-wt.
膨胀层
内部相 聚氧化乙烯 49.0％-wt.
一水合葡萄糖 40.0％-wt.
干酵母 10.0％-wt.
外部相 硬脂酸镁 1.0％-wt.
将两层各自的内部相的组分分别制粒。随后，加入各自的外部相并将两种颗粒压成两面凸的双层片。为这样得到的药片提供透水不透气的包衣， 将已经溶于970ml丙酮的20g乙酸纤维素与已经溶于30ml水的4.5g聚乙二醇400混合包覆形成该包衣。此后，为释放活性成分，在双层片的含活性成分层区域的包衣上钻孔。
实施例4
如下所述制备活性成分冲击释放的释放体系：
糖浆
一水合葡萄糖 71.4％
纯净水 28.6％
剂型
糖浆 40％
微粒化的干酵母 40％
药物活性成分扑热息痛 20％
首先，制备糖浆。在冷却时，将干酵母和药物活性成分掺入糖浆中并形成小球，随后为其提供尽可能不透气的透水包衣，包覆已经溶解于200ml乙醇的20g乙基纤维素和4g癸二酸二丁酯形成该包衣。在图3中显示了包含酵母(▲)和药物活性成分(o)的该药物活性成分释放体系。
Claims (14)
1.一种药物产品，用于可控释放其所含的药物活性成分，其特征在于，所述药物产品包含能够发酵的可药用的酵母以及一种或多种碳水化合物，该碳水化合物选自葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽三糖、棉子糖、淀粉和糊精，其中，所述药物产品包括水可渗透而不透气的包衣，且在包衣上具有孔，或者，其中，将酵母掺入糖浆中，并且在形成小球后为这样得到的混合物制备水可渗透的包衣，该包衣尽可能不透气。
2.根据权利要求1所述的药物产品，其特征在于，所述酵母选自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、卡尔斯伯酵母(Saccharomycescarlsbergensis)、葡萄汁酵母(Saccharomyces uvarum)、布拉酵母(Saccharomyces boulardii)、少孢酵母(Saccharomyces exiguus)和路德类酵母(Saccharomyces ludwigii)、无名假丝酵母(Candida famala)、星形假丝酵母(Candida stellata)、布鲁塞尔德克酵母(Dekkera bruxellensis)、汉逊氏酵母(Hanensula uvarum)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、耐热克鲁维酵母(Kluyveromyces thermotolerans)、美极梅奇酵母(Metschnikowiapulcherrima)、德尔布有孢酵母(Torulaspora delbrueckii)和其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物产品，其特征在于，所述酵母为新鲜酵母或干酵母。
4.根据权利要求1或2所述的药物产品，其特征在于，所述药物产品另外在分开的间隔内包含水。
5.根据权利要求1或2所述的药物产品，其特征在于，所述药物产品具有包衣。
6.根据权利要求5所述的药物产品，其特征在于，所述包衣包含选自纤维素醚、纤维素酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、以及聚甲基乙烯基醚和马来酸的共聚物中的材料。
7.根据权利要求5所述的药物产品，其特征在于，所述用于包衣的材料包括一种或多种赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物产品，其特征在于，所述赋形剂选自增塑剂、润湿剂和色素。
9.根据权利要求8所述的药物产品，其特征在于，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、酒石酸二丁酯、癸二酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、蓖麻油、芝麻油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、甘油、1，2-丙二醇和聚乙二醇。
10.根据权利要求8所述的药物产品，其特征在于，所述润湿剂选自PEG400硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯和PEG去水山梨糖醇单油酸酯。
11.根据权利要求8所述的药物产品，其特征在于，所述色素选自二氧化钛和氧化铁。
12.一种用于持续释放药物活性成分的药物产品的制备方法，其特征在于，将含活性成分层和含酵母层压成双层片，为该双层片制备水可渗透而不透气的包衣，以及在所述含活性成分层的区域内的包衣上钻孔，且其中，所述药物产品设置有选自葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽三糖、棉子糖、淀粉和糊精中的一种或多种碳水化合物。
13.一种用于冲击释放药物活性成分的药物产品的制备方法，其特征在于，将药物活性成分和酵母掺入糖浆中，并且在形成小球后为这样得到的混合物制备水可渗透的包衣，该包衣尽可能不透气。
14.能够成醇发酵的可药用的酵母在制备药物产品中的用途，所述药物产品用于可控释放在该药物产品中所含的药物活性成分，其中，所述药物产品包括选自葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、麦芽三糖、棉子糖、淀粉和糊精中的一种或多种碳水化合物，其中，所述药物产品包括水可渗透而不透气的包衣，且在包衣上具有孔，或者，其中，将酵母掺入糖浆中，并且在形成小球后为这样得到的混合物制备水可渗透的包衣，该包衣尽可能不透气。
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