UA120043C2 - Фармацевтичний комбінований склад, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин - Google Patents

Фармацевтичний комбінований склад, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин Download PDF

Info

Publication number
UA120043C2
UA120043C2 UAA201606918A UAA201606918A UA120043C2 UA 120043 C2 UA120043 C2 UA 120043C2 UA A201606918 A UAA201606918 A UA A201606918A UA A201606918 A UAA201606918 A UA A201606918A UA 120043 C2 UA120043 C2 UA 120043C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
losartan
pharmaceutically acceptable
amlodipine
rosuvastatin
acceptable salt
Prior art date
Application number
UAA201606918A
Other languages
English (en)
Inventor
Хо Таєк Ім
Хо Таек Им
Міоунг Кі Дзеонг
Миоунг Ки Дзэонг
Йонг Іл Кім
Йонг Ил Ким
Дзає Хіун Парк
Дзае Хиун Парк
Дзонг Соо Воо
Хіук Дзун Чо
Хиук Дзун ЧО
Original Assignee
Ханмі Фарм. Ко., Лтд.
Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53199333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120043(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ханмі Фарм. Ко., Лтд., Ханми Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Ханмі Фарм. Ко., Лтд.
Publication of UA120043C2 publication Critical patent/UA120043C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Описаний фармацевтичний комбінований склад, який включає першу окрему частину, яка містить амлодипін і розувастатин, і другу окрему частину, яка містить лозартан, яка виявляє поліпшену швидкість розчинення і стабільність. Комбінований склад за винаходом, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин, які мають механізми дії, відмінні один від одного, може бути ефективно використаний для запобігання або лікування серцево-судинного розладу. Створений для мінімізації взаємодій між активними інгредієнтами, фармацевтичний комбінований склад виявляє чудову стабільність при зберіганні і швидкість розчинення амлодипіну, лозартану і розувастатину і, отже, може бути застосовний в фармацевтичній промисловості.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується фармацевтичного комбінованого складу, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин. Точніше, він стосується фармацевтичного комбінованого складу, який містить першу окрему частину, яка містить амлодипін і розувастатин, і другу окрему частину, яка містить лозартан, яка виявляє поліпшену швидкість розчинення і стабільність.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ВИНАХОДУ
Приблизно 90-95 95 випадків гіпертензії розцінюються як первинна гіпертензія, що означає високий артеріальний тиск без очевидної медичної причини, яка лежить в основі. Точна причина первинної гіпертензії невідома, однак вважають, що ряд чинників, включаючи збільшення серцевого викиду (об'єму крові, що прокачується серцем) або периферичну резистентність, беруть участь в розвитку захворювання. Чинники ризику, які пов'язані з гіпертензією, включають психологічні чинники і чинники навколишнього середовища, такі як зловживання алкоголем, куріння, старіння, відсутність фізичних вправ, ожиріння, дуже великий вміст солі в дієті, стрес і подібні. Генетично, коли у обох батьків є гіпертензія, нащадки мають 8095 шанс розвитку гіпертензії якщо один з батьків має гіпертензію, нащадки мають 25-50 95 шанс розвитку гіпертензії.
Кінцевою метою в лікуванні гіпертензії є підтримка оптимального артеріального тиску для мінімізації пошкодження тканин, викликаного гіпертензією. Отже, застосування профілактичного способу життя є таким же важливим, як прийом лікарських препаратів. Метою є підтримка артеріального тиску менше ніж 140/90 мм рт. ст. для пацієнтів з гіпертензією і менше ніж 130/80 мм рт. ст. для пацієнтів з гіпертензією і діабетичними або нефритичними ускладненнями.
Якщо гіпертензію лікують, це може знизити смертність, викликану інсультом і серцево- судинними захворюваннями. Коли пацієнтів з гіпертензією лікують правильно, вважається, що ризик розвитку інсульту, інфаркту міокарда і серцевої недостатності знижується на приблизно 35-40 Фо, 20-25 95 і більше ніж 50 95, відповідно. Зниження систолічного артеріального тиску на 5 мм рт. ст. знижує смертність від всіх причин на 7 95 в популяції, тоді як смертність через ішемічну хворобу серця і інсульту може бути знижена на 9 95 і 1495, відповідно. Також артеріальний тиск тісно пов'язаний з хворобою Альцгеймера і, отже, підтримка артеріального тиску може знизити ризик хвороби Альцгеймера.
Зо Оскільки уникнення чинників ризику серцево-судинних ускладнень є дуже важливим для пацієнтів з гіпертензією, як пояснюється вище, постійна підтримка артеріального тиску є критичною для таких пацієнтів. Більше того, оскільки потрібно приймати лікарські препарати протягом тривалого періоду часу в лікуванні гіпертензії, комбінація лікарських засобів з різними механізмами має перевагу над окремими лікарськими засобами відносно профілактичного і терапевтичного ефектів. Також комбінована терапія дозволяє зменшити дози окремих лікарських засобів, таким чином зменшуючи побічні ефекти, які можуть розвинутися через тривале застосування окремих лікарських засобів.
Загалом, лікарські препарати, які часто використовують в лікуванні гіпертензії, розділяють, відповідно до їх механізму дії, на діуретики, симпатолітичні засоби і вазодилататори; і вазодилататори додатково розділяють відповідно до їх механізму дії, як указано далі: інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецептора ангіотензину Ї і блокатори кальцієвих каналів.
Тим часом, гіперліпідемія являє собою розлад, при якому надмірно високий рівень ліпідів в крові спричиняє утворення бляшок на стінках артерій з подальшим запаленням і, зрештою, серцево-судинними захворюваннями. У останні роки патологічну кількість ліпідів в крові визначають як дисліпідемію.
У лікуванні гіперліпідемії нелікарська терапія, така як зміна способу життя (включаючи фізичні вправи і дієту) і підтримка ідеальної маси тіла, можуть бути використані в поєднанні з лікарськими препаратами. Звичайно використовується терапія на основі статинів, і такі лікарські
БО засоби діють як інгібітори НМО-СоА редуктази, які мають здатність інгібувати синтез холестерину і таким чином спричиняти достовірне зниження рівня ЛІПНП-холестерину в плазмі, і також приводити до часткового зниження рівня тригліцеридів.
Амлодипін являє собою міжнародне непатентоване найменування 3-етил-5-метил-2-(2- аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридин дикарбоксилату і, зокрема, амлодипіну безилат є комерційно доступним під торговим найменуванням Норваськ".
Амлодипіну камзилат, як описано в корейському патенті Мо. 452491, виявляє кращу розчинність і стабільність відносно безилату амлодипіну, і в цей час доступний під торговим найменуванням
Амодіпін?. Амлодипін блокує кальцієві канали, і є застосовним в лікуванні серцево-судинних захворювань, таких як стенокардія, гіпертензія і застійна серцева недостатність.
Лозартан являє собою міжнародне непатентоване найменування для 2-бутил-4-хлор-1-(2'- (І1Н-тетразол-5-іл)|1,1"-біфеніл|-4-іл|метил|-1Н-імідазол-о-метан метанолу, як описано в патентах США Мо. 5608075, 5138069 і 5153197. У цей час лозартан калію комерційно доступний під торговим найменуванням Козаар?. Шляхом блокади взаємодії ангіотензину І і його рецептора, лозартан головним чином використовують для лікування гіпертензії, серцевої недостатності, ішемічного периферичного циркуляторного розладу, ішемії міокарда (стенокардія напруження), діабетичної нейропатії і глаукоми, і також для профілактики прогресування серцевої недостатності після інфаркту міокарда.
Комбінований склад амлодипіну і лозартану, які мають відмінний один від одного механізм дії, має перевагу над окремими засобами відносно профілактичного і терапевтичного ефекту.
Крім того, такий склад дозволяє зменшити дози окремих лікарських засобів, таким чином зменшуючи побічні ефекти, які можуть розвинутися через тривале введення окремих лікарських засобів. Комбінований склад описаний в корейських патентах Мо. 1160151, 1232296, і інш., і в цей час продається під торговим найменуванням Амосартане.
Розувастатин являє собою міжнародне непатентоване найменування для (Е)-7-(4-(4- фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метил(метилсульфоніл)аміно|піримідин-5-іл|-(ЗА, 55)-3,5- дигідроксигеп-б-еноєвої кислоти, і в цей час доступний під торговим найменуванням Кресторе.
Такі лікарські засоби на основі статинів діють як інгібітор НМО-СоА редуктази, який інгібує синтез холестерину і знижує концентрації холестерину ЛІНІ плазми і тригліцеридів.
Розувастатин є дуже ефективним в лікуванні гіперхолестеринемії, гіперліпопротеинемії або атеросклерозу.
Частота співіснування гіпертензії і гіперліпідемії становить приблизно 49 95, і спільне введення Амосартан? і лікарських засобів на основі статинів становить приблизно 3095 в лікарській терапії серцево-судинних захворювань.
У клінічних дослідженнях існує наростаюча необхідність в комбінованому складі, що містить амлодипін, лозартан і розувастатин, які мають різні механізми дії, для більш ефективного лікування серцево-судинних захворювань. Однак важко комерціалізувати такий склад через складність створення і можливість погіршення розчинення і стабільності через взаємодію між активними інгредієнтами.
Приходячи до даного винаходу, автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження для розв'язання проблем звичайних складів і виявили, що швидкість розчинення і стабільність активних інгредієнтів варіюється залежно від структури двошарової таблетки і способу її виробництва, і таким чином отримали фармацевтичні комбіновані склади, що містять амлодипін, лозартан і розувастатин, які мають поліпшену швидкість розчинення і стабільність.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Отже, метою даного винаходу є надання фармацевтичного комбінованого складу для лікування серцево-судинних захворювань, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин, що має механізми дії, відмінні один від одного, який виявляє чудові властивості розчинення і стабільності.
Відповідно до одного аспекту даного винаходу, надають фармацевтичний комбінований склад для профілактики або лікування серцево-судинних захворювань, який містить: (1) першу окрему частину, яка містить амлодипін і його фармацевтично прийнятну сіль, розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку; і (2) другу окрему частину, яка містить лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку, де вказані окремі частини фізично відділені одна від одної.
Фармацевтичний комбінований склад, яка містить амлодипін, лозартан і розувастатин, який може бути ефективно використаний для профілактики або лікування серцево-судинного порушення. Створений для мінімізації взаємодії між активними інгредієнтами, фармацевтичний комбінований склад виявляє чудову стабільність при зберіганні і швидкості розчинення амлодипіну, лозартану і розувастатину і, отже, може бути застосовний в фармацевтичній промисловості.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Вищезгадані і інші задачі і характеристики даного винаходу будуть більш чітко зрозумілі з наступного докладного опису в поєднанні з супутніми кресленнями, в яких:
Фіг. 1 являє собою схематичний вигляд, який показує двошарову таблетку за одним варіантом здійснення даного винаходу.
Фіг. 2 являє собою графік, який показує швидкість розчинення амлодипіну в складах прикладу 1 і порівняльного прикладу 1.
Фіг. З являє собою графік, який показує швидкість розчинення розувастатину в складах бо прикладу 1 і порівняльного прикладу 1.
Фіг. 4 являє собою графік, який показує швидкість розчинення лозартану в складах прикладу 1 ії порівняльного прикладу 1.
Фіг. 5 являє собою графік, який показує швидкість розчинення амлодипіну в складах прикладу 1 і порівняльного прикладу 2.
Фіг. б являє собою графік, який показує швидкість розчинення розувастатину в складах прикладу 1 і порівняльного прикладу 2.
Фіг. 7 являє собою графік, який показує швидкість розчинення лозартану в складах прикладу 1 ії порівняльного прикладу 2.
Фіг. 8 являє собою графік, який показує швидкість розчинення амлодипіну в складах прикладів 1-3 і порівняльних прикладів 3-5.
Фіг. 9 являє собою графік, який показує швидкість розчинення розувастатину в складах прикладів 1-3 і порівняльних прикладів 3-5.
Фіг. 10 являє собою графік, який показує швидкість розчинення лозартану в складах прикладів 1 З і порівняльних прикладів 3-5.
Фіг 11 являє собою графік, який показує швидкість розчинення амлодипіну в складах прикладу 1 і порівняльних прикладів 6 і 7.
Фіг. 12 являє собою графік, який показує швидкість розчинення розувастатину в складах прикладу 1 і порівняльних прикладів 6 і 7.
Фіг. 13 являє собою графік, який показує швидкість розчинення лозартану в складах прикладу 1 і порівняльних прикладів 6 і 7.
Фіг. 14 являє собою графік, який показує швидкість розчинення амлодипіну в складах прикладів 4-6 і порівняльних прикладів 8-10.
Фіг. 15 являє собою графік, який показує швидкість розчинення розувастатину прикладів 4-6 і порівняльних прикладів 8-10.
Фіг. 16 являє собою графік, який показує швидкість розчинення лозартану в складах прикладів 4-6 і порівняльних прикладів 8-10.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід надає фармацевтичний комбінований склад для профілактики або лікування серцево-судинного захворювання, який містить: (1) першу окрему частину, яка містить
Зо амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку; і (2) другу окрему частину, яка містить лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку, де вказані окремі частини фізично відділені одна від одної.
Комбінований склад за даним винаходом містить першу або другу окремі частини, в яких вказані окремі частини є фізично розділеними, тобто, амлодипін і лозартан містяться окремо.
Отже, відвертається взаємодія між амлодипіном і лозартаном, таким чином, забезпечуючи поліпшену стабільність.
У одному варіанті здійснення даного винаходу перша окрема частина і друга окрема частина в комбінованому складі можуть бути першим і другим шаром, відповідно. Іншими словами, комбінований склад може бути в формі двошарової таблетки, який містить: (1) перший шар, який містить амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку; і (2) другий шар, який містить лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку (див. фіг. 1). На відміну від двошарової таблетки, в іншому варіанті здійснення даного винаходу комбінований склад може бути отриманий в різних формах, де перша окрема частина і друга окрема частина є фізично відділеними одна від одної (наприклад, структура ядро-оболонка).
Комбінований склад за даним винаходом містить амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль в першій окремій частині (або першому шарі). Фармацевтично прийнятна сіль амлодипіну, що використовується в даному винаході, може бути отримана з використанням кислоти, яка містить фармацевтично прийнятний аніон, який може утворювати нетоксичну адитивну сіль кислоти, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, ацетат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат і камзилат, але не обмежуючись ними.
Переважно, фармацевтично прийнятною сіллю амлодипіну є амлодипіну безилат і камзилат, більш переважно камзилат. Також амлодипін за даним винаходом містить рацемічну суміш і (5)- амлодипін. Амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль можуть вводитися в добовій дозі від 5 до 10 мг.
Комбінований склад за даним винаходом містить розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль в першій окремій частині (або першому шарі). Приклади фармацевтично прийнятної солі розувастатину містять неорганічні солі, що мають полікатіон, переважно розувастатин кальцію, але без обмеження. Розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль можна вводити в добовій дозі від 10 до 20 мг.
Комбінований склад за даним винаходом містить лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль у другій окремій частині (або другому шарі). Приклади фармацевтично прийнятної солі лозартану містять лозартан калію, не обмежуючись ним. Лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль можна вводити в добовій дозі від 45 до 100 мг.
У комбінованому складі за даним винаходом амлодипін або його фармацевтично прийнятна сіль, розувастатин або його фармацевтично прийнятна сіль і лозартан або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути змішані в масовому співвідношенні 1:1--4:10--20, без обмеження.
У даному винаході перша окрема частина (або перший шар) і друга окрема частина (або другий шар) комбінованого складу можуть додатково включати фармацевтично прийнятну добавку, наприклад, фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин включають лактозу (гідрат лактози), мікрокристалічну целюлозу, маніт, цитрат натрію, цитрат кальцію, фосфат кальцію, гліцин і крохмаль, дезінтегруючу речовину (наприклад, кросповідон, коповідон, натрію крохмалю гліколят, кроскармелозу натрію і комбіновані силікати) і в'яжучу речовину (наприклад, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипропілцелюлозу (НРС), сахарозу, желатин і гуміарабік.
У одному варіанті здійснення винаходу комбінований склад за даним винаходом містить гідрат лактози і мікрокристалічну целюлозу в першій окремій частині (або першому шарі) як добавку. Гідрат лактози може міститися в кількості від 20 до 40 мас. 95 на основі загальної маси першої окремої частини (або першого шару). Мікрокристалічна целюлоза може міститися в кількості від 50 до 70 мас. 95 на основі загальної маси першої окремої частини (або першого шару). У іншому варіанті здійснення винаходу гідрат лактози і мікрокристалічна целюлоза можуть використовуватися в співвідношенні 1:1,5 до 1:3.
Коли гідрат лактози використовують у вказаному діапазоні, гідрат лактози може утворювати гідрофільні канали, які забезпечують розчинення активних інгредієнтів, таким чином, забезпечуючи швидке розчинення. Профіль швидкого розчинення не може бути отриманий, коли кількість падає нижче вказаного діапазону, і, якщо кількість перевершує вказаний діапазон, час, необхідний для повного розчинення гідрату лактози, збільшується і за допомогою цього сповільнює розчинення активних інгредієнтів. У випадку мікрокристалічної целюлози процес отримання таблеток стає простішим, якщо мікрокристалічну целюлозу використовують у вказаному діапазоні. Однак, кількість, менша, ніж вказаний діапазон, може викликати деякі ускладнення протягом процесу отримання таблеток, тоді як надмірна кількість може приводити до понадміру великого розміру складу.
Відповідно, швидкості розчинення амлодипіну, розувастатину і лозартану можуть бути достовірно поліпшені з використанням гідрату лактози і мікрокристалічної целюлози у вказаному діапазоні.
У одному варіанті здійснення винаходу друга окрема частина (або другий шар) комбінованого складу за винаходом може бути отримана звичайним чином, наприклад, пресуванням гранул з подальшим таблетуванням. У іншому варіанті здійснення винаходу друга окрема частина знаходиться в формі гранул, отриманих процесом сухого ролерного пресування. Відповідно до результатів експерименту даного винаходу, комбінований склад виявляв поліпшену швидкість розчинення амлодипіну, розувастатину і лозартану, а також чудові профілі розчинення амлодипіну і розувастатину, коли комбінований склад отримували таблетуванням просто змішаної першої окремої частини і другої окремої частини, отриманих гранулюванням пресуванням.
Проблема гелеутворення лозартану виникає, коли комбінований склад отримують шляхом простого змішування амлодипіну, розувастатину і лозартану. Лозартан легко розчиняється в очищеній воді і легко вивільняється при відносно високому рН (наприклад, рН 4,0, рН 6,8), але дуже повільно вивільняється при низькому рН (наприклад, рН 1,2, рН 2,0) через гелеутворення.
Така проблема достовірно надає небажані ефекти на швидкість розчинення і біодоступність складу, оскільки при пероральному введенні склад спочатку піддається впливу кислого шлункового соку, що має низьке значення рН. Коли гелеутворення лозартану прогресує в складі, амлодипін і розувастатин захоплюються в гель лозартану і погано розчиняються, що продемонстровано в порівняльному прикладі 1. Результат розчинення одношарової таблетки порівняльного прикладу 1, отриманої шляхом простого змішування вказаних трьох інгредієнтів, був достовірно нижчим ніж "80 95 розчинення в момент часу 30 хвилин при рН 1,22"
При порівнянні комбінований склад за даним винаходом відділяє першу окрему частину, яка 60 містить амлодипін і розувастатин, від другої окремої частини, яка містить лозартан, за допомогою цього зменшуючи контактну площу лозартану. У результаті, в умовах низького рн гелеутворення лозартану може бути відвернене і таким чином має місце поліпшена стабільність і швидкість розчинення амлодипіну, розувастатину і лозартану.
Тим часом, даний винахід також надає комбінований склад з фіксованою дозою для профілактики або лікування серцево-судинного захворювання, що містить: (1) першу окрему частину, яка містить амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку; і (2) другу окрему частину, яка містить лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку, де вказані окремі частини фізично відділені одна від одної.
У одному варіанті здійснення комбінованого складу з фіксованою дозою, кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на вільну основу амлодипіну становить 5-10 мг. У одному варіанті здійснення комбінованого складу з фіксованою дозою, кількість розувастатину або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на вільну кислоту розувастатину складає від 10 до 20 мг. Також, в одному варіанті здійснення комбінованого складу з фіксованою дозою, кількість лозартану або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на вільну основу лозартану складає від 45 до 100 мг.
Більше того, відповідно до іншого аспекту, даний винахід надає спосіб отримання фармацевтичного комбінованого складу для профілактики або лікування серцево-судинного захворювання, що містить: а) змішування амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі, розувастатину або його фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятної добавки;
Б) змішування лозартану або його фармацевтично прийнятної солі і його фармацевтично прийнятної солі; і с) завантаження окремої частини, отриманої на стадії а), і окремої частини, отриманої на стадії Б), в склад, де вказані окремі частини є фізично відділеними одна від одної.
У одному варіанті здійснення винаходу стадія Б) додатково містить стадію гранулювання, і на стадії с) окрему частину, отриману на стадії а), і гранули, отримані на стадії р), таблетували для отримання двошарової таблетки.
У даному винаході серцево-судинне захворювання вибирають з групи, яка складається зі стенокардії, гіпертензії, артеріоспазму, серцевої аритмії, кардіомегалії, інфаркту головного мозку, застійної серцевої недостатності і інфаркту міокарда, але не обмежуючись ними.
Далі даний винахід описаний точніше наступними прикладами. Однак такі приклади надані тільки з метою ілюстрації і даний винахід ними не обмежений.
Приклади 1-3: Отримання комбінованої двошарової таблетки шляхом використання гранулювання пресуванням
Відповідно до інгредієнтів, як описано в таблиці 1 нижче, амлодипіну камзилат, розувастатин кальцію, гідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу і кросповідон змішували, просівали через сито з розміром комірок 30, додавали стеарат магнію і, нарешті, змішували в змішувачі для отримання окремої частини, що містить амлодипін і розувастатин.
Тим часом, лозартан калію, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу і кросповідон змішували і просівали через сито з розміром комірок 30. Потім просіяний порошок пресували з використанням ролерного преса (МУР200, АІехапаєгмегк) з мінімальним зусиллям пресування 20 кН з швидкістю ролера 2 до 10 об./хв. для отримання гранул в формі пластівців.
Отриманим таким чином гранули розпилювали з використанням млину Ріїї7 (ВАЗ 06, Ейграїгіск,
БА), просівали через сито з розміром комірок 20, додавали стеарат магнію і, нарешті, змішували в змішувачі для отримання окремої частини, що містить лозартан.
Згодом, окремі частини рецептували в комбіновану двошарову таблетку, що включає окрему частину, яка містить амлодипін і розувастатин (перший шар, верхній шар), і окрему частину, яка містить лозартан (другий шар, нижній шар), з використанням таблетувального преса (Кіїап зЗупіпевзів 700, Слеппапу).
ІТаблиця 11)
Таблиця 1
Інгредієнт (мг) Приклад 1 Приклад2 | Приклад З . 7,8 . 20,8 104,0 амлодипіну Мікрокристалічна розувастатин 104,0 156,0 156,0 першому шарі
Лозартан калію 100,0 100,0 100,0 (лозартан, 91,6 мг) " "
Мікрокристалічна ота часта то | о лозартан Кросповідон-- 50115015 целюлоза
Порівняльний приклад 1: Отримання одношарової таблетки з використанням сухого прямого таблетування
Відповідно до інгредієнтів, як описано в таблиці 2 нижче, амлодипіну камзилат, розувастатин кальцію, лозартан калію, гідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу і кросповідон і гідроксипропілдмелюлозу змішували, просівали через сито з розміром комірок 30, додавали стеарат магнію і, нарешті, перемішували в змішувачі. Змішаний порошок рецептували для отримання одношарової таблетки.
ІТаблиця 21
Таблиця 2
Порівняльний приклад 1 7,8 (амлодипін, 5 мг 20,8 (розувастатин, 20 мг 100,0 (лозартан, 91,6 мг
Мікрокристалічна целюлоза 286,0
Гідроксипропілцелюлоза
Порівняльний приклад 2: Отримання двошарової таблетки з використанням сухого прямого таблетування
Відповідно до інгредієнтів, як описано в таблиці З нижче, амлодипіну камзилат, розувастатин кальцію, гідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу і кросповідон змішували, просівали через сито з розміром комірок 30, додавали стеарат магнію і, нарешті, змішували в змішувачі для отримання окремої частини, що містить амлодипін і розувастатин.
Тим часом, лозартан калію, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу і кросповідон змішували, просівали через сито з розміром комірок 30, додавали стеарат магнію і, нарешті, змішували в змішувачі для отримання окремої частини, що містить лозартан.
Згодом окремі частини рецептували в комбіновану двошарову таблетку, що містить окрему частину, яка включає амлодипін і розувастатин (перший шар, верхній шар) і окрему частину, що включає лозартан (другий шар, нижній шар) з використанням таблетувального преса.
ІТаблиця 3)
Таблиця З
Порівняльний приклад 2 амлодипін, 5 мг
Окрема частина, яка| Розувастатин кальцію 20,8 іс амло п розувастатин, 20 мг конавн розу Мікрокристалічна целюлоза 104,0 . 100,0
Окрема частина, яка| Мікрокристалічна целюлоза 182,0 містить лозартан
Гідроксипропілцелюлоза
Порівняльні приклади 3-5: Отримання двошарової таблетки з використанням гранулювання пресуванням
Методику прикладу 1 повторювали, за винятком зміни співвідношення лактози і целюлози
Відповідно до інгредієнтів, як описано в таблиці 4 нижче, для отримання комбінованої двошарової таблетки.
ІТаблиця 41
Таблиця 4 . Порівняльний Порівняльний Порівняльний
Компонент Інгредієнт (мг) приклад З приклад 4 приклад 5 . 7,8 о 20,8 крема Розувастатин кальцію (розувастатин, 20 20,8 20,8 частина, яка це столі ГПдратлактозид///// | 11115200 104,0 амлодипін я Мікрокристалічна першому шарі
Співвідношення мікрокристалічної о о о целюлози в першому шарі ца 36 о 26 76 . 100,0
Мікрокристалічна позартан й Гідроксипропілцелюлоза
Порівняльний приклад 6: Отримання комбінованої двошарової таблетки, яка має різну комбінацію активних інгредієнтів в окремій частині
Методику прикладу 1 повторювали, за винятком використання інгредієнтів, як описано в таблиці 5 нижче, для отримання комбінованої двошарової таблетки, яка включає амлодипін і лозартан в першій окремій частині і розувастатин у другій окремій частині.
ІТаблиця 5)
Таблиця 5
Амлодипіну камзилат . амлодипін, 5 мг ' лозартан, 91,6 мг пон амлодипінжлозартан - - розувастатин, 20 мг
Окрема частина, яка включає розувастатин
Порівняльний приклад 7: Отримання комбінованої двошарової таблетки, яка має різні комбінації активних інгредієнтів в окремій частині
Методику прикладу 1 повторювали, за винятком використання інгредієнтів, як описано в таблиці 6 нижче, для отримання комбінованої двошарової таблетки, яка містить амлодипін в першій окремій частині і лозартан і розувастатин у другій окремій частині.
ІТаблиця 6)
Таблиця 6
Амлодипіну камзилат . амлодипін, 5 мг
Окрема частина, яка містить амлодипін лозартан 91,6 мг містить лозартан на : - розувастатин, 20 мг розувастатин -
Приклади 4-6: Отримання комбінованої двошарової таблетки, яка має різні кількості активних інгредієнтів
Відповідно до інгредієнтів, як описано в таблиці 7 нижче, отримували комбіновані двошарові таблетки, які мають інші кількості активних інгредієнтів, ніж в прикладах 1-3.
ІТаблиця 7
Таблиця 7
Приклад 4 Приклад 5 | Приклад 6 . 7,8 о 10,8 крема частина, Розувастатин кальцію (розувастатин, 10 10,8 10,8 яка містить мг о увастатин того розу Мікрокристалічна целюлоза 104,0 156,0 156,0
Співвідношення гідрату лактози в першому шарі
Співвідношення мікрокристалічної целюлози в першому шарі
Лозартан калію 50,0 50,0 50,0 о лозартан, 45,8 мг " " ниви позартан й
Порівняльні приклади 8-10: Отримання комбінованої двошарової таблетки, що має різні кількості активних інгредієнтів
Відповідно до інгредієнтів, як описано в таблиці 8 нижче, комбіновані двошарові таблетки отримували шляхом повтору методики прикладу 1.
ІТаблиця 8)
Таблиця 8 . Порівняльний Порівняльний | Порівняльний
Компонент Інгредієнт (мг) приклад 8 приклад 9 приклад 10 . 7,68 10,4
Окрема частина, | Розувастатин кальцію (розувастатин, 10 10,4 10,4 яка містить МГ амлодипін. Гідратлакози | г - 77777 |77711520 | 1040 розувастатин Мікрокристалічна
Співвідношення гідрату лактози в о о о першому шарі О 96 39 95 56 96
Співвідношення мікрокристалічної о о о целюлози в першому шарі Те 39 Зо 286 . 50,0
Мікрокристалічна сен часте лозартан я -
Гідроксипропіл- 20 20 20 целюлоза " " "
Експериментальний приклад 1: Випробування на розчинність одношарової таблетки і двошарової таблетки
Таблетки, отримані в прикладі 1 і порівняльному прикладі 1, кожну піддавалися випробуванню на розчинність лікарського засобу в наступних умовах. - Умови тестування-
Середовище для розчинення: штучний шлунковий сік 900 мл (рН 1,2)
Прилад: О5Р лопатевої метод, 50 об./хв.
Температура: 37 "С
Зразки: середовище для розчинення брали через 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 і 120 хвилин після початку тесту. Швидкість лопатей підвищували від 50 об./хв. до 150 об./хв. і через 30 хвилин, тобто 150 хвилин після початку тесту, середовище для розчинення брали для кінцевого аналізу. - Аналітичні умови-
Колонка: колонка з нержавіючої сталі (внутрішній діаметр: приблизно 4,6 мм, довжина: 15
См), упакована з З мкм октадецилсилілованого силікагелю для рідинної хроматографії
Рухома фаза: б мМ моногідрату гексансульфонату натрію/0,05 95 об./06б. фосфорної кислоти: ацетонітрил (60:40, об./об.) (акуратно додавали 6 мМ моногідрату гексансульфонату натрію/0,05 95 об./06. фосфорної кислоти: 1,24 г моногідрату 1-гексансульфонату натрію додавали в 1 л колбу і 0,5 мл фосфорної кислоти. Додавали дистильовану воду і ретельно перемішували.)
Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (поглинання при 254 нм)
Швидкість струму: 1,3 мл/хв.
Об'єм ін'єкції: 10 мкл
Температура колонки: 45 С - Критерії дослідження-
Швидкість розчинення 80 95 або більше через 30 хвилин (амлодипін, розувастатин)
Результати випробування на розчинність показані на фіг. 2-4. Як показано на фіг. 2 і 3, двошарова таблетка прикладу 1, в якій окрема частина, що містить амлодипін і розувастатин, і окрема частина, що містить лозартан, є фізично відділеними одна від одної, виявляє високу швидкість розчинення в порівнянні з одношаровою таблеткою порівняльного прикладу 1, отриманою шляхом сухого прямого таблетування. Також на відміну від одношарової таблетки порівняльного прикладу 1, двошарова таблетка прикладу 1 показала хороший профіль
Зо розчинення амлодипіну і розувастатину, задовольняючи критеріям дослідження.
Більше того, як показано на фіг. 4, двошарова таблетка прикладу 1 показала достовірно високу швидкість розчинення лозартану в порівнянні з одношаровою таблеткою порівняльного прикладу 1, яка мала швидкість розчинення 40 95 або менше через 60 хвилин.
Вище представлені результати показують, що гелеутворення лозартану сповільнює розчинення амлодипіну або розувастатину, коли лозартан присутній з амлодипіном або розувастатином в одному шарі.
Експериментальний приклад 2: Випробування на розчинність двошарової таблетки з гранульованим пресуванням частиною лозартану і двошарової таблетки, отриманою за допомогою сухого безпосереднього таблетування
Двошарову таблетку прикладу 1, отриману шляхом гранулювання пресуванням, і двошарову таблетку порівняльного прикладу 2, отриману простим змішуванням з подальшим сухим безпосереднім пресуванням, кожну піддавали випробуванню на розчинність з використанням тих же умов, як описано в експериментальному прикладі 1, для оцінки швидкості розчинення амлодипіну, розувастатину і лозартану. Результати показані на фіг. 5-7.
Як показано на фіг. 7, двошарова таблетка прикладу 1, яку отримували з використанням ролерного преса, і двошарова таблетка порівняльного прикладу 2, яку отримували без використання ролерного преса, не показала істотних відмінностей в швидкості розчинення лозартану.
Однак, як показано на фіг. 5 і б, двошарова таблетка порівняльного прикладу 2, яку отримували шляхом простого змішування і сухого прямого таблетування без використання ролерного преса, виявляла великі відхилення в розчинності і відносно низьку швидкість розчинення. Також двошарова таблетка порівняльного прикладу 2 не задовольняла критерій дослідження (швидкість розчинення 80 95 або більше через 30 хвилин) відносно амлодипіну і розувастатину. Більше того, шар лозартану порівняльного прикладу 2, який отримували без проведення процесу гранулювання пресуванням, страждав від низької продуктивності через проблеми, асоційовані з покриттям таблетки. З іншого боку, двошарова таблетка прикладу 1, отримана з використанням ролерного преса, показала чудову швидкість розчинення амлодипіну і розувастатину, і також задовольняла критерій дослідження.
Вищезгадані результати демонструють, що процес ролерного пресування гранул лозартану не тільки впливає на профілі розчинення трьох активних інгредієнтів, але також може впливати на продуктивність процесу таблетування.
Експериментальний приклад 3: Зміни швидкості розчинення залежно від співвідношення добавок в шарі амлодипіну-розувастатину
Випробування на розчинність проводили з використанням тих же умов, як описано в експериментальному прикладі 1, на двошарових таблетках прикладів 1-3 і порівняльних прикладів 3-5 для оцінки швидкості розчинення амлодипіну, розувастатину і лозартану.
Результати показані на фіг. 8-10.
Як показано на фіг. 10, двошарові таблетки прикладів 1-3 і порівняльних прикладів 3-5 не показали істотних відмінностей в швидкості розчинення лозартану.
Однак, як показано на фіг. 8 і 9, двошарові таблетки прикладів 1-3 виявляли хороші профілі розчинення, які задовольняли критерії дослідження, тоді як двошарові таблетки порівняльних прикладів 3-5 не змогли задовольнити критерії дослідження.
Результати тесту передбачають, що переважно відносно швидкості розчинення використати гідрат лактози і мікрокристалічну целюлозу в масових співвідношеннях 20-40 мас. 9о ії 50-70 мас. 95, відповідно, в шарі амлодипіну-розувастатину.
Експериментальний приклад 4: Випробування на розчинність порівняльних прикладів 6 (таблетки, які містять шар амлодипіну-лозартану і шар розувастатину) і 7 (таблетки, що містять шар амлодипіну і шар лозартану-розувастатину)
Випробування на розчинність проводили з використанням тих же умов, як описано в експериментальному прикладі 1 на двошаровій таблетці прикладу 1 і двошарових таблетках порівняльних прикладів б і 7 для оцінки швидкості розчинення амлодипіну, розувастатину і лозартану. Результати показані на фіг. 11-13.
Як показано на фіг. 11-13, двошарова таблетка прикладу 1 яка містить шар амлодипіну- розувастатину і шар лозартану, виявляла швидку і високу швидкість розчинення і показала хороший профіль розчинення амлодипіну і розувастатину, відповідаючи критеріям дослідження.
Навпаки, двошарова таблетка порівняльного прикладу 6, яка має шар амлодипіну-лозартану і шар розувастатину, і двошарова таблетка порівняльного прикладу 7, яка має шар амлодипіну і
Зо шар лозартану-розувастатину, не змогла пройти критерії тесту відносно швидкості розчинення всіх трьох інгредієнтів.
Вищезгадані результати демонструють, що переважно отримувати двошарову таблетку, яка містить шар амлодипіну-розувастатину і шар лозартану, оскільки очікується відстрочка розчинення через гелеутворення лозартану, коли двошарова таблетка містить шар амлодипіну- лозартану і шар розувастатину або шар амлодипіну і шар лозартану-розувастатину. Отже, результати також показують, що тип розділення вказаних трьох лікарських засобів є критичним відносно швидкості розчинення.
Експериментальний приклад 5: Дослідження стабільності в умовах прискореного зберігання
Дослідження стабільності проводили для таблеток прикладів 1-3 в наступних умовах для оцінки стабільності таблеток шляхом аналізу змін вмісту амлодипіну, розувастатину і лозартану.
Результати показані в таблиці 9. - Умови тесту прискореного зберігання-
Умови зберігання: зберігали в бутлі НОРЕ при 40 "С, 75 95 ВВ
Час дослідження: початково, через 1, 2, 4 і 6 місяців
Мета аналізу: амлодипін, розувастатин і лозартан - Аналітичні умови-
Колонка: колонка з нержавіючої сталі (внутрішній діаметр: приблизно 4,6 мм, довжина: 15
См), упакована з З мкм октадецилсилілованого силікагелю для рідинної хроматографії
Рухома фаза: б мМ моногідрату гексансульфонату натрію/0,05 956(06./06.) фосфорна кислота:ацетонітрил (6:4, об./о6.)
Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (поглинання при 254 нм)
Швидкість струму: 1,3 мл/хв.
Об'єм ін'єкції: 10 мкл
Температура колонки: 45 С
ІТаблиця 9)
Таблиця 9
МИ ее ЕЕ Тит тт
МИ ее Есе тет т Ел у ее ЕЕ Ел Ел сет ЕЛ
Як показано в таблиці 9У вище, двошарові таблетки прикладів 1-3 виявляли недостовірні зміни вмісту амлодипіну, розувастатину і лозартану при б місяцях прискореного зберігання, таким чином, показуючи виключно хорошу стабільність при зберіганні.
Експериментальний приклад 6: Дослідження стабільності в умовах прискореного світлового і температурного режиму
Дослідження стабільності проводили для таблеток, отриманих в прикладах 1-3 і порівняльних прикладах 1-7 в наступних умовах для аналізу змін в швидкості продукції споріднених сполук амлодипіну, розувастатину і лозартану в умовах прискореного світлового і температурного режиму. Результати показані в таблиці 10. - Умови прискореного зберігання (світлова стабільність)- (1) Прилад: Хе-3-НО (О-І аб) (2) Температура і вологість: 25 "Сж2 "С/60 9625 95 ВВ (3) Світло: 0,80 Вт/м"/нм, 18,44 годин (1200000 люкс, метод відповідно до посібника ІСН) (4) Зразок: зберігання в чашці Петрі (5) Час дослідження: початково і після впливу - Умови прискореного зберігання (температурна стабільність)- (1) Температура і вологість: 50 "Сж2 "С (2) Зразок: зберігання в бутлі НОРЕ (3) Час дослідження: початково і через 28 днів - Аналітичні умови-
Колонка: колонка з нержавіючої сталі (внутрішній діаметр: приблизне 4,6 мм, довжина: 25 см), упакована з 5 мкм октадецилсилілованого силікагелю для рідинної хроматографії
Рухома фаза: б мМ моногідрату гексансульфонату натрію/0,05 956(06./06.) фосфорна кислота: ацетонітрил (6:4, об./об.)
Детектор: ультрафіолетовий спектрофотометр (поглинання при 254 нм)
Швидкість струму: 1,0 мл/хв.
Зо Об'єм ін'єкції: 10 мкл
Температура колонки: 45 С
ІТаблиця 10)
Таблиця 10 зелене 000овнеенююе
Зразок Початково Вплив 1200000 люкс бутлі НОРЕ
Через 28 днів
Спорід- Споріднені Спорід- Спорід- Спорід: Спорід-| Спорід- Спорд: Спорід- нені сполуки нені нені сполуки нені нені сполуки нені сполуки розувас- сполуки| сполуки розувас- сполуки| сполуки розувас- сполуки амлоди- о лозар- | амлоди- лозар- | амлоди- лозар- піну (96) | Татину (5) тану (963) піну(96) сим | тану(96)| піну(96)| "ЯБиМУ | тану (96)
Пр.2 | 001 | 002 | 002 | 014 | 05 | 005 | 006 | 015 | 004 сло | осв | оо | ге | 1 | оо | 105 | отв | ов
Продовження таблиці 10 тет, зе | а» | 5» | в» | з» | а» | о | зле | во пет, сою | о | ок о | зе | аю 5; | вив | вк тет, зи | о | ві ов | ою | оо оо | о | оз
Як показано в таблиці 10 вище, таблетки прикладів 1-3 виявляли високу стабільність в умовах прискореного світлового і температурного режиму, при цьому даючи дуже невелику кількість споріднених сполук амлодипіну, розувастатину і лозартану. З іншого боку, таблетки, отримані в порівняльному прикладі 1, які отримували шляхом простого змішування трьох інгредієнтів з подальшим прямим пресуванням, давали споріднені сполуки в щонайменше 5-10 разів більше, ніж таблетки, отримані в прикладах 1-3. Отриманий результат показує, що таблетки, отримані прямим пресуванням, мають погану стабільність в умовах прискореного світлового і температурного режиму.
Додатково, таблетки, отримані в порівняльних прикладах 6 і 7, давали споріднені сполуки, як порівняльний приклад 1. Результати тесту порівняльного прикладу 6 показали, що двошарові таблетки, що мають шар амлодипіну-лозартану і шар розувастатину, виявляли погану стабільність в умовах прискореного світлового і температурного режиму. Схожим чином, результати тесту порівняльного прикладу 7 показують, що двошарова таблетка, яка має шар амлодипіну і шар лозартану розувастатину, також виявляє погану стабільність в умовах прискореного світлового і температурного режиму.
Отриманий результат показує, що двошарова таблетка, яка має шар амлодипіну- розувастатину і шар лозартану, прикладів 1-3 має достовірно поліпшену стабільність.
Експериментальний приклад 7: Дослідження стабільності двошарових таблеток, які мають різні кількості активного інгредієнта
Дослідження стабільності проводили для таблеток, отриманих в прикладах 4-6 і порівняльних прикладах 8-10, які мали різні кількості активних інгредієнтів, для оцінки швидкості розчинення амлодипіну, розувастатину і лозартану. Результати показані на фіг. 14-16.
Як показано на фіг. 14-16, таблетки прикладів 4-6, які містили 50 мг лозартану і 10 мг розувастатину, виявляли схожі профілі розчинення, як такі прикладів 1-3 і задовольняли критерії тесту.
З іншого боку таблетки порівняльних прикладів 8-10 не змогли пройти критерії тесту відносно швидкості розчинення амлодипіну і розувастатину.
Зо Отриманий результат показує, що таблетка може підтримувати хорошу швидкість розчинення, навіть якщо кількість активного інгредієнта змінюється, поки шар амлодипіну- розувастатину містить гідрат лактози в кількості 20-40 мас. 95, і мікрокристалічну целюлозу в кількості 50-70 мас. Фо.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Фармацевтичний комбінований склад для лікування серцево-судинних захворювань, який містить: (1) першу окрему частину, яка містить амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну добавку; і (2) другу окрему частину, яка містить лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну добавку, де вказані окремі частини є фізично відділеними одна від одної і перша окрема частина містить гідрат лактози і мікрокристалічну целюлозу як добавки, причому гідрат лактози міститься в кількості від 20 до 40 мас.95 на основі загальної маси першої окремої частини, і мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості 50-70 мас. 95 на основі загальної маси першої окремої частини, і де друга окрема частина знаходиться у формі гранул, отриманих за допомогою процесу ролерного пресування.
2. Фармацевтичний комбінований склад за п. 1, де комбінований склад знаходиться в формі двошарової таблетки, яка містить: (1) перший шар, який містить амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, розувастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку; і (2) другий шар, який містить лозартан або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну добавку.
3. Фармацевтичний комбінований склад за п. 1, де гідрат лактози і мікрокристалічна целюлоза можуть використовуватися у співвідношенні 1:1,5-1:3.
4. Фармацевтичний комбінований склад за п. 1, де кількість амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на вільну основу амлодипіну становить 5-10 мг.
5. Фармацевтичний комбінований склад за п. 1, де кількість розувастатину або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на вільну кислоту розувастатину становить 10-
мг.
6. Фармацевтичний комбінований склад за п. 1, де кількість лозартану або його фармацевтично прийнятної солі в перерахунку на вільну основу лозартану становить 45-100 мг.
7. Спосіб отримання фармацевтичного комбінованого складу для лікування серцево-судинних захворювань, який включає стадії: 20 а) змішування амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі, розувастатину або його фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятної добавки для отримання першої окремої частини; р) змішування лозартану або його фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятної добавки для отримання другої окремої частини, і с) завантаження першої окремої частини, отриманої на стадії а), і другої окремої частини, отриманої на стадії Б), в склад, де вказані перша і друга окремі частини є фізично відділеними одна від одної, де фармацевтично прийнятна добавка на стадії (а) містить гідрат лактози і мікрокристалічну целюлозу, і причому гідрат лактози міститься в кількості від 20 до 40 мас. 9о на основі загальної Зо маси першої окремої частини, і мікрокристалічна целюлоза міститься в кількості 50-70 мас. 95 на основі загальної маси першої окремої частини, і де стадія (Б) включає стадію гранулювання суміші за допомогою процесу ролерного пресування.
8. Спосіб отримання фармацевтичного комбінованого складу за п. 7, де на стадії с) першу окрему частину, отриману на стадії а), і гранули, отримані на стадії Б), таблетують для отримання двошарової таблетки. г Амлодипін в Розуваєтатин т і незнанні нен я у Лозартан те "чЧН пен ве ся и ши
Фіг. 1
Швакдкість розчинення змлодітіну в пітучкомву зилукковому соку ОНОГ гЗ пЮю к дихохтЮАТАИАТя дош ІДИ ову ох ІОВА фо какакомьк пізаоффу ків охвкотеютниВ Е и 0 г і / ях ПОД с зианн птн й я Но но ДИВО оріва. бо Ї в ' мив --Ер- прикла. їх що І Й пня 5 А в п да в в з Я тм 5 у в НО НИ В М У й г трттитиртиут о; 15 30 43 560 75 55 5 20 155 150 Часіхв)
Фі. Нівидкість розчинених розуваєтатину влитучному плунковому сохк (рН 1,2) і ш 109 ттнкяханаянутоятях еетдкженнт фДТЕТЕ ЕЕ ев чеки ння ск тик фун нення мничнив вт фея т кт вот КВ їй їі З ха хжлжянян ПН т яна яння аятят ятки ктиитя ши - я 5 - - й ря Ні х В і Ї К х ! к гу - 43 Де Ден а о и и не о пи Оки МЕ САН ее В дв пи З РОД ев Прикл.ї я жо нина: ума а о о Порівн. в | в по й Ер сприкл. 1 НІ і. пи пн пн пон пня п и ВО З 15 за 45 БО 75 0 105 120 155 15935 Час (хв2)
Фіг. З Швидкість розчинення. лозартану в итучному шлунковому соку (рН 2) 735 Ї ння ння г ра т х я ва пн вно Бо і кт Й ях 5О пеня н няня чення ІКТ ння кни ченка як фія єент тки ш і я 5 | р « в | и Б 40 поновив ДДТ : | - «І Прикл. ЕЕ шани и лено она иа рики, я В ! др Порівн, Е Іа й - Ен прик. о рол а и ння «НВ У о 15 39 45 59 75 з3 с 3а5У 123 135 150 Час (хв
Фіг. 4
Мівидіяєт» роззвізення амлодипіну в ту чному нілукковаму соку РН 12) хе 1820 4 нн р о На я нва га | Шини дфдтди сення и е ! в 7 Е 83 т нин т нн В а млн х і С - й і х пн жан В ва и ме пионовое ни ож и в в а в п й і я щ їі и З Ї Ка я ді Ну Ди ПЕ о о о п и озвався в Ї й о. | Би нен рики. 1 5 | їх Порівн, щ К-т ож мя Дек НЯ Осприкл. 2 Мох ря а ет у туу рр у т Гурт З 15 за 45 50 75 за 125 12:20 155 153 Зак хв.
«Фр. 5 Півнакість роззуцення пісувастатнну в ниучному пілуюкавому соку (НН 1) Ії я 105 їй дхикжакжичитня р нин пи в ре ! є метан ГУ Ї ра пет во Во я нин пу уп шт руд я я Ко знтятятнттнтяя ї І і т г і г й п ї -7 є 52 Еш оно ГУ гм у Е х - в Б -фя-- Пракл.і Е за З Уляни Женя ев кня я й , ш Ту Лорівн. щ / о-е ко прикя. 2 З г: омели попів спини пивна пиво ис оон повинна пило поиининаья З 13 зо 3 ва 75 0 125 15:23 155 153 «Час іхв Фі Швидкість розвинення дозартану в штучному пілуцкавомх соку ГрРНОБІ) - 123 п,
я р. ї ою 5 | ра Є Е ва прання ян нтжинія тент ня няння ткати тт тт таня оди няття ій і - ж ї пах х 5 ! вк В НИ о со ПИВО ООН 5 53 т пи дан ногт Кент миин ЖЕ і Ши шк т ЩЕ - 43 ! я. ЗМЕН М А АН Ви и у я ся й СНИ і лі сееннкін-- Товкл. 1 Е 13 пра нин Порівн. я - «ж прикла. З м. фронт З 15 за 5 и 75 о 135 125 135 153 Часіхва Фіг 7
МШвилжть роззнисння змлодиціву в нзузному шикиковиму соку (ВРХ) і ФО свслтенинннннсхттт яна дане няня кт кт кову т ЕК кпк Доки. у пон и вн нн ИН ОО ООН, - ! -к пень в щ- Й ва нн: зво рад шт "ж ж як. зшити п 203.0 шт «у на Ва З мана у піна пов ПОВИ нь вно кв дю ввів Е судрдипуписуяв -й ши: я В й ул для ня же орки В ВЕ Ци дней ву я ї ва яті дя ду дода яю тікати тт г НЕ ЧАя 7 ре й КЕ І; й роя В І Кк Я Ь А. и ПО а А и т а тої ра г | і роя : що Е : І де ї Ся ЗО я песня ниття сення онкл ; сте сдснвжчнсяя Крик. З Б НЯ ж ее Прикл. З зеевксня уррака. З - - Мрика, З КЗ й. И | Поріан. 00000 ПНорівн. «Поріз». І щ на! . Р лалору єн ла скдждюте р ШИ да. НИ Ве оррикн. З ст аврикл, Я "Трвкв, Я |. о ни пен иа пін пенні пінні пий і пн п Кн о 15 зо 45 63 75 80 105 20 135 ії50 Часіхв.
ФГ. Пиилкість розчинення позувастатицну з чучнаму шлунковому соку р Б) Н - 135 4 тедажиямтинлянх р ан нин с ООН М І г ділян Шини мМ спеекжни В и шт? Бодя мою. ІТ ох к - Сас ГЕ 5 рутинну зн пев пні пп в но пив З; мини | ек са ру 4 сет бю пе руно я ух паніні МК о, тшжлжитТІ г. ЩО оре татуаж ек я хх т рф нт ТАТ екв ке вчитися т - ї- Й Моди Е МОЖ вих ї | ! і ле я Сівши зро нив оно нні 5 ШВА 5 Али у й ії ще Ж о жу жа плн жд жи чні ль жів ій і ні ль і ль ж пе паль я - х Ом т на Прика, 1 ней Трикл, 2 т Лрики, З Е Ні | Порівн. . Порівн. , МЦорівн. щ «й. отв танка, З тт прикла. Я т дрекл, 5 З ливий пивна и па пн інв нний вій нин нан и пін НІ 15 35 5 650 7 20 зп5 173 1335 155 Часіїхва
Фіг.
9 Швидкість розчинення лозартану в штучному шлунковому соку (ВН 1,2) 1589 пн пп п я ой КЗ ж ЩО Дффрорентнянятнтт нти ттятятнтттттнтнякисттонитятттятянутяттяннняттякя ління ра го и ви й в. Га рей - р Без ж 8 - а Я 5 5 пон о кв НН і я с хресний Ех Е с на Ва - да вий ЩО ДОросрелулнятня чинни ву ен т. в р косе якій ж ств ре) АЙ у т 20 тай а тет н-е- Приклої 00 - й Прикло? сік Прикл. З
Е о. -8 Порівн. ;. Порівв, о МПорівн. -- 8 ня й : - - пюсжртя кс джнь я к. я т що ДЯ прикл. З я ррика, 4 прикл. З в) 7 ту мини омани пивний Панса ан Поч СИ пон ин Ин МОН ки нн щи 15 М 45 50 75 9 135 355 .135 153 Час(хв.)
Фіг.
Півндкють розмивевня амлодитнну й штучному пілунковмому соку Ср Я) с Вени пи сви нн помити З пи -- т ш у шт ре її рай | й т я т і є - п А 2 Е х3 прин птжеютнии мет кткоянях пив хна ав нан ях ' І кт що й В і нич - В Н щих б я во НН Ана ман Я т 7 ях Е | и -5 Ж Н я - : Шо; скан ЕЯ 43 п Пра к ПИ п оо о БУ я х ! р я ян Прики. щі І Бо НПорівн. Е 3 дефор жтяяяттнтятиттнянтнінтятятя яння - и ще | ща дк арикл, 6 Я / х іа Порівц. Щі / їй - "арика.7 ОО У ртуттю ЕК г) 15 з) 455 5о СЯ 25 195 ї2а 135 15 Часіхво
Фіг. і МШівнаюієть гпозчннення розувасізинну в ипучному илупковому сов іВН 130 Ен тн таттттянтяхня сен: анна пив знана акне КУ рей х Джон УТ м пк хіх й 2 п о ВИ п нан ей - гу | га у: я-к ТАЖ во - х : ин и ух в солі е ПЕД Чи З - с ен В щі Отут ди тав : - ї Гу итх ш - Я А - я ва не У пи пово о опи 1 ж Е шлнй Я да 4.8 КЕ | М ях. ЮК пн Мрцен, Е - ПЛоріци, г і Поріян. щ Ь -ї тч;рнихл. 7 а ян ин З о 15 Бо! а Бо КЗ 3 із: 1:23 135 155 Часіхва Фе Півнаюрта розминенця лозарідну в плучному шленковому соку ВА 122) 182 в я х рай ім ра ? Од руни снюялтхуєє столи утиттутт ит итоткуєинтякут тут питати тінистих ПО щи?
в. і р З З і Шини и З і АД шою Ди і дяро фік здачу лютяя ання -- ПОД лре в Зоо с: КОНИКИ Ше нн о у на зн пня ш Н дит - 5 ! рт Е і рт Бо 43 коми мМ ж в в в шіня бо і вела - в я, її рогом 5 Вся що сенкан Прнкл. Я ГУ за 4. я гі п шк Поріцн, ВОО29 пев ухили тя яки вити Ин ЖАКА Катя що осхарнкл. В д с Порікн. ав І -8 "рдавкл.ї Н Дитя пкт лит Анну ЕТО З 15 за ах 5 75 З 725 1720 ДЦ 155 153 Час їхва фі ІЗ
Шівпдвієть розчинення пмлодепіну вплучному шленковому соку рН і : Вр от ІЛИК плід ПЕ доки кок ск 1 см жи лиже В х ! Ї а Й - . они ие ЗІ як Хо , Али сажки тм ж р уч | В ик пет ут лют ню жу ро - ко НЕ. пня м вн В о о а в в ВО аа г: І В тт В я з доня же яв люте кутя зорі жетЙ тя З Грек де ТЛ ш ва сн нн и с о ав Би ще Я ре тей . І ук й я І М, - З и / и ш Буш нен но нн и п а а а в а и х дк У І ще а Б ЧЕНЬ КАК ААККААААККНК АКА КАККНКК» в 20 З ; ве:звивннни птеновуне Прикя. 4 пеня Прика. 5 пенні Прикл. б х й Щ Лорен. Порівн, Іеріви, З й я денкл, й ев сприкл. 9 Тк прик. ТО а пок им не вс йо ннннкя нині си шин й а пня пили І
В. іх 25 35 БО ть ча ї1з5 123 135 150 Час (ква Фн 14 Шнидкість розчинення розувастатину в штучному шлунковому соку (НО) ШО ЗЛ; сдипначяняняануттятинтнтлутниятячдтяке дин нут няння тити сяяти вт стлида ких Ж 153 т вин я З К-т р щ Ел Ай я В рих все тити КІС Ктфркт тая стече тут тент кт. поши 5 і ран НИ с ИН й Я Ви ши дя тн Кі і "- ще - ши Глен 2 Мои КУ -и и ЩО б сере фс дк яння оду МЛ. утяжкттннятт няття вітання яння жтяни ут тнеяякнкнят ж з ? щит ш Моя ов се ; Со. х 43 пес» зво унію і пан нн нн в ов он нн вн пн он нн 5 жи
Ж. 2 ій и й | К дев . В 20 | Дт нев ДіриклоЯ осей Приклоя о--«е- Прикл.б 3 У . . Н ! В й в--орівн. « Порівн, у Порівв. ! во тт ттдрнку.В 077 прукдід 07777 тторикл. 10 обр в пт 7 ї звивисоть: зини свити 9 15 33 .45 Ба 75. 50 105 133 155. 155 Часіхв
Фіг. 15 Швидккльрозчниення лозартану в аптечному шленковому ох СН І ! 100 сресненнняятяттянятнятя сети пн Еш и Е а - по о вс ДАН м лен ж їх дян пи 2 да сй Я « « ва питна пиття штанці днями тим та лою ооо за не я М ОНА "ШИ сних пре н Е шт и т й і оди
5. 30 ; птттяттжхя ня кун Кт дій у ме зп чи чо пн о ук р и во р п р ІЗ с я і Тк В дя і о то МИ. х а тт Фритттиниті --- Прикл. Я сення МПЦрикло5 00о---- Прихо 6 щ : ий ! Порівн. Порівв, Порівн. Б са ИН о я ІНК м чи сд. ІЙ й о прик, 5 ЗТ друка. Я прикл, г З ков пили питна; вна нний пики пнів ання нання ин йнння зи 0 15 35 35 Бо 73 ЕІ 115 129 155 ії35 Часів
Фіг. 18
UAA201606918A 2013-11-29 2014-11-20 Фармацевтичний комбінований склад, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин UA120043C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130147883A KR101910901B1 (ko) 2013-11-29 2013-11-29 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
PCT/KR2014/011205 WO2015080433A1 (en) 2013-11-29 2014-11-20 Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120043C2 true UA120043C2 (uk) 2019-09-25

Family

ID=53199333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201606918A UA120043C2 (uk) 2013-11-29 2014-11-20 Фармацевтичний комбінований склад, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9833413B2 (uk)
EP (1) EP3073998A4 (uk)
JP (1) JP6427572B2 (uk)
KR (1) KR101910901B1 (uk)
CN (1) CN105792813B (uk)
AR (1) AR098417A1 (uk)
AU (1) AU2014354475B2 (uk)
BR (1) BR112016011603A2 (uk)
CA (1) CA2929862A1 (uk)
CL (1) CL2016001298A1 (uk)
JO (1) JO3557B1 (uk)
MX (1) MX370041B (uk)
PH (1) PH12016500833A1 (uk)
RU (1) RU2660586C1 (uk)
SA (1) SA516371218B1 (uk)
TW (1) TWI649099B (uk)
UA (1) UA120043C2 (uk)
UY (1) UY35859A (uk)
WO (1) WO2015080433A1 (uk)
ZA (1) ZA201603272B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017003186A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical complex formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin
HUE055181T2 (hu) * 2015-07-08 2021-11-29 Hk Inno N Corp Amlodipint, valsartant és rosuvastatint tartalmazó gyógyászati készítmény
EA201991190A1 (ru) * 2016-11-15 2019-10-31 Фармацевтический комплексный препарат, содержащий амлодипин, лозартан и розувастатин
KR101920996B1 (ko) * 2017-04-26 2018-11-22 알보젠코리아 주식회사 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 칼슘채널 차단제를 포함하는 복합제제
KR20190043076A (ko) * 2017-10-17 2019-04-25 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
KR101997652B1 (ko) * 2018-01-22 2019-07-08 보령제약 주식회사 약학적 제제
KR102569271B1 (ko) * 2018-03-19 2023-08-23 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제
KR102108396B1 (ko) * 2018-04-25 2020-05-07 제일약품주식회사 약학적 제제
KR101992400B1 (ko) * 2018-04-30 2019-06-24 보령제약 주식회사 약학적 제제
KR102500643B1 (ko) * 2019-04-18 2023-02-16 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 복합제제
KR102608889B1 (ko) * 2020-07-14 2023-12-04 한미약품 주식회사 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 그의 제조방법
KR20220026641A (ko) * 2020-08-25 2022-03-07 주식회사 대웅제약 고혈압 및 고지혈증을 치료 또는 예방하기 위한 단일 제형의 약학 조성물
CR20230266A (es) * 2020-12-18 2023-07-19 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Nueva formulación para administración oral, que comprende 1-(5-(2,4-difluorofenil)-1-((3-fluorofenil)sulfonil)-4-metoxi-1h-pirrol-3-il)-n-metilmetanamina

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0736021A4 (en) 1993-12-23 1997-04-02 Merck & Co Inc LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
KR100452491B1 (ko) 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
SI1814527T1 (sl) * 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
SI2120878T1 (sl) * 2007-02-09 2014-12-31 Alphapharm Pty Ltd Dozirna oblika, ki vsebuje dve aktivni farmacevtski sestavini v različnih fizičnih oblikah
US20090093542A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-09 Cooper Garth J S Copper antagonist compositions
WO2009154810A2 (en) * 2008-02-25 2009-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery systems for multiple active agents
CN101632672B (zh) * 2008-07-24 2011-01-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种用于治疗高血压的复方药物组合物
JP5658172B2 (ja) 2009-01-23 2015-01-21 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
CN101690816A (zh) * 2009-08-16 2010-04-07 王丽燕 含钙拮抗剂、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物
CN101637609A (zh) * 2009-09-06 2010-02-03 王丽燕 含氨氯地平、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物
WO2011152803A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Mahmut Bilgic Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin
KR101907881B1 (ko) * 2011-12-30 2018-12-11 한미약품 주식회사 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형
KR101378973B1 (ko) 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
PH12016500833A1 (en) 2016-06-13
AU2014354475B2 (en) 2019-12-19
JP6427572B2 (ja) 2018-11-21
CL2016001298A1 (es) 2017-01-06
US9833413B2 (en) 2017-12-05
KR101910901B1 (ko) 2018-10-24
MX370041B (es) 2019-11-29
MX2016006415A (es) 2016-07-19
TW201609198A (zh) 2016-03-16
JO3557B1 (ar) 2020-07-05
KR20150067777A (ko) 2015-06-19
EP3073998A4 (en) 2017-05-31
TWI649099B (zh) 2019-02-01
CN105792813A (zh) 2016-07-20
CA2929862A1 (en) 2015-06-04
WO2015080433A1 (en) 2015-06-04
BR112016011603A2 (pt) 2022-07-12
EP3073998A1 (en) 2016-10-05
SA516371218B1 (ar) 2017-12-21
AR098417A1 (es) 2016-05-26
CN105792813B (zh) 2019-11-19
RU2660586C1 (ru) 2018-07-06
JP2017501126A (ja) 2017-01-12
ZA201603272B (en) 2018-08-29
UY35859A (es) 2015-06-30
AU2014354475A1 (en) 2016-05-26
US20170027871A1 (en) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120043C2 (uk) Фармацевтичний комбінований склад, який містить амлодипін, лозартан і розувастатин
KR101721198B1 (ko) 테트라하이드로바이오프테린 투여 방법, 관련 조성물 및 측정 방법
KR20130069615A (ko) 피오글리타존 및 리나글립틴을 포함하는 약제학적 제형
JP2012518008A (ja) 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物
KR20160135373A (ko) 주의력 결핍 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2006070406A1 (en) Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof
KR102488486B1 (ko) 경구 붕해 정제
RU2724338C2 (ru) Фармацевтическая комплексная композиция, включающая амлодипин, лозартан и розувастатин
CN109843269A (zh) 来那度胺的口服用片剂组合物
RU2672573C2 (ru) Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин
TWI714560B (zh) 包含安洛待平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）及氯薩利酮（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）的醫藥複合調配物
CN103889455A (zh) 稳定化乙哌立松医药组成物及含有上述组成物的缓释制剂
AU2020233746A1 (en) Modified release formulations of viloxazine
KR20190040184A (ko) 2성분 조성물
EP2368543A1 (en) Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
RU2682178C2 (ru) Противотуберкулезная стабильная фармацевтическая композиция в форме таблетки с покрытием, содержащей гранулированный изониазид и гранулированный рифапентин, и способ ее приготовления
EP4079297A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising cibenzoline or salt thereof
WO2008149201A2 (en) Stable pharmaceutical composition
KR102391495B1 (ko) 안정성 및 용출율이 개선된 타다라필 및 탐수로신 함유 캡슐 복합제제
EP3520792A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating dementia and cognitive dysfunction, containing donepezil or pharmaceutically acceptable salt thereof and memantine or pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor
WO2024047208A1 (en) Anticoagulant therapy with an improved dosage regimen
CN118201603A (zh) 多颗粒药物组合物
EA046741B1 (ru) СТАБИЛЬНЫЕ, ПРИГОТОВЛЕННЫЕ В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК И КАПСУЛ, КОМПОЗИЦИИ С НЕМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 1-((2S,5R)-5-((7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО)-2-МЕТИЛПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА
RU2222318C2 (ru) Композиция для улучшения мозгового кровообращения
WO2013098406A1 (en) Formulations of eprotirome