JP2010536903A

JP2010536903A - 酵母を含む医薬製品

Info

Publication number: JP2010536903A
Application number: JP2010522231A
Authority: JP
Inventors: アスムッセン，ボードー; シラー，クリスティアン; ヴァイトシーズ，ヴェルナー; ガルバッツ，グレゴール; アー．オマール−アダム，マームド; ナーゲル，シュテファン
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー−ジステーメアーゲー
Priority date: 2007-09-01
Filing date: 2008-08-21
Publication date: 2010-12-02
Also published as: KR101259673B1; ES2456267T3; KR20100059880A; US20120027856A1; ZA201000853B; WO2009052888A3; EP2180885A2; NZ584233A; CA2698327C; MX2010002167A; CN101795676A; RU2010109523A; AU2008316051A1; WO2009052888A2; CA2698327A1; DE102007041588A1; RU2452473C2; EP2180885B1; CN101795676B

Abstract

本発明は、含有する活性医薬成分の放出を制御することができる医薬製品であって、発酵を行うことができる酵母を含み、その二酸化炭素産生が、医薬製品から活性医薬成分を放出する、前記医薬製品に関する。

Description

多数の疾患、例えば感染性疾患、心血管系の障害、アレルギー、疼痛の状態またはホルモンバランスの障害の薬物治療において、血中または組織中において活性医薬成分の一定のレベルを長時間にわたり維持することが望ましい。これを達成するために、特に血漿中で長い半減期を有さない活性医薬成分について、活性成分の放出が改変された剤形が用いられている。かかる剤形は、延長された活性成分の放出を有するシステム、遅延放出を有するシステム、活性成分のパルス放出を有するシステムを含む。ここでの主要な目的は、個体内および個体間での血漿レベルの可変性を減少させることである。特に、目的は、血漿レベルのピークを予防し、それにより副作用の危険性の増大を予防することである。さらに、これらの剤形を用いて、特に取り扱いが容易であることおよび医薬を服用する頻度が減少することにより、誤った医薬の服用を防止することが可能であり、患者のコンプライアンスを改善することができる。

活性成分の放出が改変された剤形はまた、概日リズムに左右される疾患状態であって、一日の特定の時間に症状がより頻繁にまたはより重篤に起こりやすいものの薬物処置においても利用されている。

当該技術分野の現状において、医薬製品からの活性医薬成分の放出に影響を及ぼす多数の可能性が知られている。例えば、活性医薬成分の物理化学的特性を、その溶解速度を変化させるように改変してもよい。これは、特に、活性医薬成分をイオン交換樹脂に結合させること、または粒子サイズを選択することを含む。薬理技術的手段は、賦形剤の選択および剤形の設計に関係する。したがって、活性医薬成分の放出の改変は、コーティング剤もしくはマトリックス形成剤の特性、または剤形の構造を介して達成されてもよい。活性成分放出の動態に関しては、拡散制御の放出システム、腐食制御の放出システム、および浸透圧により制御される放出システムが一般に区別され得る。

制御された活性医薬成分の放出のための公知の医薬製品において、活性医薬成分の放出は、しかしながら、周囲の条件から独立してはいないため、活性成分の放出は、予測不能の変動に曝され得る。したがって本発明の目的は、活性医薬成分の放出が周囲の条件から可能な限り独立して行われる医薬製品を開発することであった。

この目的は、アルコール発酵を行うことができ、医学的に許容可能な微生物、例えば酵母、を含む医薬製品を提供することにより達成される。医薬製品の投与の後、該医薬製品に含まれる活性医薬成分の放出は、アルコール発酵が行われ始める時に起こる二酸化炭素産生の過程により制御される。

酵母細胞を含む医薬製品は既に知られている。例えば、Perenterol（登録商標）およびYomagi（登録商標）の販売名においてカプセルが入手可能であり、これは薬用の酵母Saccharomyces boulardiiを含む。下痢性の疾患に対して用いられるこれらの医薬製品においては、酵母自体が、医薬製品の治療上の活性成分としてみなされる。なぜならば、その機能が、腸内フローラを再生すること、およびそれにより下痢に対抗することであるからである。

さらに、当該医薬製品の投与の後に二酸化炭素が形成される医薬製品は、当該技術分野の現状において公知である。したがって、例えば、胃保持性（gastroretentive）のシステムが、公開された出願WO 03/0112 A1およびUS 2006/003003 A1において記載され、これは、消化粥または胃中に含有される液体の上に浮遊させるために、二酸化炭素の形成によりもたらされる浮力を用いる。この方法において、医薬製品の胃における保持時間の延長を達成することができる。

WO 2006/024638 A2によると、医薬製品の投与の後に形成される二酸化炭素はまた、活性医薬成分と食物とを胃の中で混合するためにも用いられ、これが、遅延させる効果を誘導する。

医薬製品中での二酸化炭素産生はまた、例えばJP 2003 231629 Aにおいて記載されるとおり、投与後の剤形の崩壊を加速させるためにも利用され得る。

その投与の後で生成される二酸化炭素を用いる公知の医薬製品において、二酸化炭素の産生は、塩、通常は炭酸ナトリウムを、酸へ暴露することにより引き起こされる。この化学反応を制御することは、もし可能であるとしても困難である。

本発明は、周囲の条件に対してほぼ独立した活性医薬成分の放出が、制御可能な二酸化炭素の産生を必要とするであろうという考察、および、医薬製品中でのアルコール発酵の間に起こる二酸化炭素産生を制御することは可能であり得るという考察に基づいている。

驚くべきことに、出願人により行われた実験により、医薬製品からの活性医薬成分の放出の動態を、酵母の発酵において形成される二酸化炭素により実際に制御することができることが示された。

図１は、２０ｍｌのOmnifix（登録商標）シリンジ中での、酵母の発酵の間の二酸化炭素産生により引き起こされる容積増大の時間依存的経過を示す。図２は、酵母の発酵において産生される二酸化炭素により引き起こされる、モデル医薬からのパラセタモールの放出の時間依存的経過を示す。図３は、活性医薬成分のための、一体化した（monolithic）、コーティングされた放出システムの模式的表現を示し、該システムは、液糖、酵母および活性医薬成分に基づく。

本発明の主題は、したがって、それが含有する活性医薬成分に加えて、発酵を行うことができる薬学的に許容可能な酵母細胞を含む、医薬製品である。本発明の意味において、医薬製品中に含まれる酵母細胞は、以下において用語「酵母」が単数形で用いられる場合であっても、常に複数の酵母細胞である。

酵母または分芽菌は、原生子嚢菌綱（protoascomycetes）に属する。酵母について典型的な無性生殖の型は、最も広い意味においては、細胞の出芽である。しかし一部の酵母は、分裂により、または分裂と出芽の間の遷移的な形態により複製する。したがって、芽（bud）は、芽の集塊物としてまたは仮性菌糸体として互いに結合したままの場合もあり、あるいは、これらが互いに完全に分離する場合もあり、酵母の多数の種は、無隔または有隔菌糸を形成する。

本発明の医薬製品における使用のために特に好適である酵母は、ベーキング、醸造およびワイン産業において使用されるものである。サッカロミセス綱（Saccharomycete）であるSaccharomyces cerevisiae、Saccharomyces carlsbergensis、Saccharomyces uvarum、Saccharomyces boulardii、Saccharomyces exiguusおよびSaccharomyces ludwigiiを、かかる酵母の例として言及することができる。しかし、Candida famala、Candida stellata、Dekkera bruxellensis、Hanensula uvarum、Kluyveromyces lactis、Kluyveromyces thermotolerans、Metschnikowia pulcherrimaまたはTorulaspora delbrueckiiなどの非サッカロミセス綱もまた用いることができる。

好ましくは、本発明の医薬製品においては、純粋な酵母株を使用する。好ましい態様において、医薬製品はパン酵母（Saccharomyces cerevisiae）を含む。しかし、医薬製品中の発酵の経過を制御するために、２または３以上の株の酵母を互いに組み合わせて用いることも可能である。

原則として、医薬製品は、酵母をフレッシュイーストとして含むことが可能である。しかし、医薬製品を製造するために、インスタントドライイーストの形で酵母を用いることが特に好ましい。

アルコール発酵においては、グルコースが酵母により嫌気性条件下においてエタノールと二酸化炭素に代謝される：
Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_６→２Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ＋２ＣＯ_２

グルコースは、したがって、アルコール発酵のための必須の反応物（educt）である。本発明の医薬製品の具体的な態様は、消化管中の消化粥が、医薬製品中に含有される酵母による発酵のために用いることができる炭水化物および特にグルコースを含有する、という事実を利用し得る。これらの態様の場合、本発明の医薬製品は、消化粥中に含有される糖が医薬製品に入ることができることを前提とする場合、発酵のために必要とされる糖をまた含有することを必要としない。

好ましい態様においては、しかし、本発明の医薬製品はまた、発酵に必要な炭水化物をまた含む。医薬製品がグルコースを含むことが特に好ましい。

グルコースの代わりに、またはグルコースに加えて、医薬製品中に含まれる酵母による発酵に使用されることができる他の糖またはその混合物もまた用いることができる。例えば、フルクトース、ガラクトース、サッカロース、マルトース、マルトトリオース、ラフィノース、またはこれらの糖のあらゆる混合物を、医薬製品において用いることができる。さらに、糖またはデンプン誘導体、例えばデキストリンを用いることも可能である。

医薬製品は、コーティングを含む。以下のものがコーティングの製造のための材料として好適である：
− セルロースエーテル類、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはエチルセルロース；
− セルロースエステル類、例えば、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースまたは酢酸プロピオン酸セルロース；
− ポリアクリレート類およびポリメタクリレート類、例えば、Eudragit（登録商標）RS、Eudragit（登録商標）RL、またはEudragit（登録商標）NEの販売名において市販されている製品；
− ポリビニル誘導体、例えば、酢酸ポリビニルなど；
− ポリメチルビニルエーテルとマロン酸とのコポリマー、またはそのエチルエステル類、イソプロピルエステル類、およびｎ−ブチルエステル類、例えばGantrez（登録商標）ANの販売名において市販されている製品。

上記のポリマーの混合物、例えば６０：４０の重量比におけるエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを、コーティングのために用いることも可能である。

さらに、それによりコーティングの特性を改変することができる好適な賦形剤を、コーティングに添加することも可能である。好適な賦形剤として、例えば、可塑剤、湿潤剤または色素が挙げられる。用いることができる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、酒石酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、ひまし油、ゴマ油、グリセリルトリアセテート、グリセリルジアセテートなどのエステル類、高級アルコール類、例えばグリセリンもしくは１，２−プロピレングリコール、またはポリエーテル類、例えばポリエチレングリコール類である。

好適な湿潤剤は、例えば、ＰＥＧ４００ステアレート、ソルビタンモノオレート、およびＰＥＧソルビタンモノオレートである。
好適な色素は、例えば、二酸化チタンおよび酸化鉄である。

かかる賦形剤を添加することにより、コーティングの特性を改変することができる。なぜならば、その機械的特性、例えば可撓性、脆性および強度、ならびにコーティングの厚みは、活性医薬成分の放出に対して影響を有するからである。

したがって、一態様において、本発明の医薬製品は、発酵の結果として形成される二酸化炭素が、活性成分溶液または活性成分懸濁液を、医薬製品における放出開口部を通して外側へ押し出すことができるように、浸透圧制御放出システムの構造と類似の構造を有してもよい。この方法において、長期間にわたって続く活性医薬成分の持続的な放出を実現することが可能である。

この態様のための好ましいコーティングは、酢酸セルロースのコーティングである。なぜならば、これは特に高い強度により特徴付けられるからである。

他の態様において、医薬製品は、活性医薬成分をバーストまたはパルス式に放出する放出システムであってもよい。これらの場合において、放出は、比較的速やかに行われるか、または時間的遅延の後で行われる。活性医薬成分の放出を決定するために、システムは一体化したものであっても、または複数の個別のユニットからなるもの（複数ユニット）であってもよい。複数ユニットの全てが同じ放出特性を有する場合は、複数ユニット中に含有される活性医薬成分のバースト放出を実現することが可能である。複数ユニットが異なる放出特性を有する場合は、活性医薬成分のパルス放出が可能であり得る。

コーティングの特性に依存して、酵母は、剤形の投与の直後に発酵を開始しても、本発明の医薬製品が活性医薬成分の遅延放出を有することもまた可能となるように、時間的遅延とともに発酵を開始してもよい。

活性医薬成分のバースト様、パルス、および／または遅延放出を有する放出システムのための好ましいコーティングは、エチルセルロースのコーティングであるかまたはエチルセルロースに基づくものであり、その特性は、可塑剤により、および／または層の厚みを変化させることにより改変することができる。例えば、クエン酸トリエチルなどの可塑剤の添加は、コーティングの可撓性および強度を、セバシン酸ジブチルの添加よりも高い程度まで増大する。

ドライイーストが用いられる場合、酵母の再水和をもたらすために水が必要である。水は、剤形を服用する際に、または胃腸管中に既に存在する水の形態で、剤形へ外部から導入してもよい。特定の態様において、再水和に必要な水は、既に剤形中に含まれている。酵母の早過ぎる活性化およびその発酵を防ぐために、剤形中で、水を別の区画に収容することにより、最初は酵母から分離しておかなければならない。酵母を活性化するためには、水を含む区画の壁は、例えば圧壊することにより、破壊しなければならない。これにより水が酵母と接触して、酵母を再水和することができ、発酵を引き起こすことができる。

例１
活性医薬成分の放出を実現し得るために十分な二酸化炭素を生成するのに少量の反応物が既に十分であるか否かを試験するために、２５ｍｇ〜１００ｍｇの酵母、１００ｍｇまでのグルコース一水和物および５００μｌの精製水を互いに混合して、注射開口部を閉じた２０ｍｌのディスポーザブルのシリンジ（Omnifix（登録商標））に充填した。プランジャーの挿入の後で、充填したシリンジを、３７℃でインキュベートした。シリンジ中の容積の増大を示すプランジャーの動きを、二酸化炭素の産生の尺度として記録した。

この実験の結果を、図１に示す。ここで、用いられた酵母の量（Ｙ）はｍｇで示され、用いられたグルコース一水和物の量（Ｇ）はｍｇで示され、精製水の量（Ａ）はμｌで示される。示された値は、６個の個々の値の平均値である。容積の増大の時間依存的経過とは別に、用いられた酵母およびグルコースの量の比が、二酸化炭素の産生の動態に影響を有することは明らかである。このことは、医薬製品の製造において、医薬製品中に含まれる活性医薬成分の放出速度を調整するために利用することができる。

例２
さらなる範囲におよぶ実験の目的は、発酵の間に形成される二酸化炭素により、十分に長い期間にわたって活性医薬成分を放出することが可能であるか否かを明らかにすることであった。この目的のために、ポリエチレングリコールと高分散二酸化シリコンとの混合物中のパラセタモールを、ディスポーザブルシリンジに充填した。混合物を、シリンジに挿入した小さいプレートでカバーし、その後、酵母、グルコースおよび水の混合物を該小プレートの上に配置し、シリンジを充填開口部において閉じた。ｍｇでの酵母（Ｙ）、ｍｇでのグルコース一水和物（Ｇ）のそれぞれの量は、図２の説明文から示される。活性化のために用いられた水の量は１２５μｌであった。

このようにして作製されたモデル剤形を、溶解試験装置（dissolution tester）中で１００ｒｐｍおよび３７℃で９００ｍｌの水中でインキュベートし、周囲の水に放出されたパラセタモールの量を、多様な時点で決定した。
上記の実験の結果を図２に示す。示した測定値は、ｎ＝３の平均値である。

発酵により生成した二酸化炭素の補助により、モデル医薬製品から長期間にわたって活性医薬成分を放出させ得ることを見出した。さらに、活性医薬成分の放出の動態は、用いる酵母の量に依存する。したがって、医薬製品中の酵母および／またはグルコースの量により、活性成分についての放出速度を制御することが可能である。

例３
「浸透圧により」制御されるシステム
浸透圧により制御される放出システムと同様に、生成される二酸化炭素は、剤形中で圧力を生み出すことができ、これが活性医薬成分の溶液／懸濁液を放出開口部を通して外へ押し出す。かかる放出システムを、以下のように製造した：

活性成分層
内相活性成分２２．５重量％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６．０重量％
ポリエチレンオキシド７０．０重量％
外相ステアリン酸マグネシウム１．０重量％
高分散二酸化シリコン０．５重量％

膨張層
内相ポリエチレンオキシド４９．０重量％
グルコース一水和物４０．０重量％
ドライイースト１０．０重量％
外相ステアリン酸マグネシウム１．０重量％

両方の層のそれぞれの内相の成分を、別々に造粒した。その後、それぞれの外相を添加して、両方の顆粒を、両凸の二層錠剤に圧縮した。このようにして得られた錠剤に、水透過性の気密性のコーティングを施した。このコーティングのために、２０ｇの酢酸セルロースを９７０ｍｌのアセトン中に溶解して、３０ｍｌの水中に溶解した４．５ｇのポリエチレングリコール４００と混合した。その後、コーティングに、二層錠剤の活性成分含有層の領域において、活性医薬成分の放出のための開口部をドリルで開けた。

例４
活性成分のバースト放出を有する放出システムを以下のとおり製造した：
液糖
グルコース一水和物７１．４％
精製水２８．６％
剤形
液糖４０％
微粒子化ドライイースト４０％
活性医薬成分パラセタモール２０％

最初に、液糖を製造した。冷却の際に、ドライイーストおよび活性医薬成分を液糖に組み入れ、小さい球体を形成し、これに次いで可能な限り気密性の高い水透過性コーティングを施した。コーティングのために、２０ｇのエチルセルロースを、４ｇのセバシン酸ジブチルと共に、２００ｍｌのエタノールに溶解した。このイースト（黒三角形）および活性医薬成分（白丸）を含む活性医薬成分放出システムを、図３に示す。

Claims

発酵を行うことができる医学的に許容可能な酵母を含むことを特徴とする、含有する活性医薬成分の制御放出のための医薬製品。
酵母が、Saccharomyces cerevisiae、Saccharomyces carlsbergensis、Saccharomyces uvarum、Saccharomyces boulardii、Saccharomyces exiguus、およびSaccharomyces ludwigii、Candida famala、Candida stellata、Dekkera bruxellensis、Hanensula uvarum、Kluyveromyces lactis、Kluyveromyces thermotolerans、Metschnikowia pulcherrima、Torulaspora delbrueckiiならびにこれらの混合物からなる酵母の群より選択される、請求項１に記載の医薬製品。
酵母がフレッシュイーストまたはドライイーストであることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬製品。
１または２以上の炭水化物、好ましくはグルコース、フルクトース、ガラクトース、サッカロース、マルトース、マルトトリオース、ラフィノース、デンプン、デンプン誘導体およびデキストリンからなる群より選択される、をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製品。
さらに別の区画内に水を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬製品。
セルロースエーテル、セルロースエステル、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニル誘導体、またはポリメチルビニルエーテルとマロン酸とのコポリマーからなる群より選択される材料を好ましくは含むコーティングを有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製品。
コーティングのための材料が、１または２以上の賦形剤（好ましくは可塑剤、湿潤剤および色素の群より選択される）を含むことを特徴とする、請求項６に記載の医薬製品。
可塑剤が、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、酒石酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、ひまし油、ゴマ油、グリセリルトリアセテート、グリセリルジアセテート、グリセリン、１，２−プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の医薬製品。
湿潤剤が、ＰＥＧ４００ステアレート、ソルビタンモノオレートおよびＰＥＧソルビタンモノオレートからなる群より選択されることを特徴とする、請求項７または８に記載の医薬製品。
色素が、二酸化チタンおよび酸化鉄を含む群より選択されることを特徴とする、請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬製品。
活性医薬成分の持続放出のための医薬製品の製造のための方法であって、活性成分含有層および酵母含有層を二層錠剤に圧縮すること、該二層錠剤に水透過性の気密性コーティングを施すこと、ならびに、前記活性成分含有層の領域におけるコーティングにドリルで開口部を開けることを特徴とする、前記方法。
活性医薬成分のバースト放出のための医薬製品の製造のための方法であって、活性医薬成分および酵母を液糖に組み入れること、ならびに、このようにして得られた混合物に、小さい球体の形成の後で、可能な限り気密性の高い水透過性のコーティングを施すことを特徴とする、前記方法。
その医薬製品中に含まれる活性医薬成分の制御放出のための医薬製品の製造のための、アルコール発酵を行うことができる医学的に許容可能な酵母の使用。