CN101765431B - 肺表面活性物质的制药用途及其试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗需要这种治疗的婴儿的呼吸困难的方法，所述方法包括通过细管进行肺表面活性物质的气管内给药。
Description
发明领域
本发明涉及用于预防和/或治疗需要这种治疗的婴儿的呼吸窘迫综合症的方法，所述方法包括通过细管气管内给予肺表面活性物质，以及涉及包括所述肺表面活性物质和细管的试剂盒。
发明背景
人的肺由大量的小的空气囊(称为肺泡)组成，在其中进行血液与肺的空气空间之间的气体交换。在健康个体中，这种交换是由包含蛋白质的表面活性剂复合物介导的，所述复合物防止肺在呼气结束时塌陷。
肺表面活性剂复合物主要由脂质构成并包含少量的各种蛋白质。这种复合物的水平不足导致肺的机能障碍。这种综合症被称为呼吸窘迫综合症(RDS)并在早产婴儿中是发病和致死的最重要原因。
RDS主要通过对有此需要的人给予提取自动物肺的外源的肺表面活性物质制备物(称为经过修饰的天然的表面活性剂)用替代疗法来治疗。例如，用于临床实践的经过修饰的天然的表面活性剂是得自猪肺并以商标 
出售的猪肺磷脂；得自牛肺的贝拉康坦( 
或 
)、勃法克坦 
和得自小牛肺的calfactant 
还已经开发了模拟经过修饰的天然表面活性剂组成的合成表面活性剂，称为重构的表面活性剂。
外源的肺表面活性物质目前作为在盐水溶液中的悬浮液通过气管内滴注给予保持在间歇性正压换气(I PPV)情况下的插管的早产婴儿。然而，IPPV本身是侵入性操作，其经常需要补充的药物，如用镇静剂、止痛剂和儿茶酚胺处理。
此外，很久以前就认识到RDS早产婴儿的IPPV可能引起发展为气胸和/或支气管肺发育异常(BDP)的肺损伤，并且可以引起粘液纤毛清除能力降低、粘膜损伤、和继发感染以及气管内的堵塞。
考虑到与插管和机械换气有关的可能的并发症，已经将注意力集中于将外源性表面活性剂给药的不同方法。
长久以来，作为极低出生体重(VLBW)婴儿的可能的最初的呼吸支持，已经在新生儿重病特别护理中引入了通过专门设计的经鼻装置(例如，面罩、尖头或管)将空气递送到肺中的早期的经鼻持续气道正压(Continuous Positive Airway Pressure，nCPAP)。
最近，为了在没有机械换气的情况下给予外源的表面活性剂，已经提出了使用用nCPAP支持的使用被置于气管中的细的胃管(Gopel W等人，Abstract presented at the 20th International Workshop onSurfactant Replacement，Belfast，June 2-5，2005，page 12；Kribs，A等人，Paediatr Anaesth.2007 Apr；17(4)：364-9)。
特别地， 
W和同事报告了在平均体重约1kg的自主呼吸婴儿中通过5Fr胃管给予稀释到30mg/ml的60mg牛来源的表面活性剂。
然而，为了改进临床结果，目前推荐高于60mg/kg体重的最初剂量。高于60mg/kg的剂量需要使用更高浓度的表面活性剂制备物，特别是至少为40mg/ml。
因为粘度随表面活性剂浓度的增加而增加，借助直径非常小的胃管(5Fr.，对应于约1.7mm)给予至少40mg/ml的浓度只有在使用低粘度的表面活性剂时才是可能的。事实上，高的粘度会使表面活性剂经过胃管和小气道的通过更困难，并且由此导致在早产婴儿的肺中的不均匀分布。理论上，高粘度的表面活性剂涉及胃管堵塞和急性气道阻塞的危险。
考虑到用于递送外源表面活性剂的已知方法的缺点，需要可供选择的用于表面活性剂给药的治疗方法。这种方法应该提供至少相同的或优选改善的临床结果，而没有与气管插管和机械换气有关的可能的 并发症。
本文中提供的治疗方法和试剂盒提供了优于已知疗法的显著改进。
发明内容
本发明涉及用于预防和/或治疗需要这种治疗的患者的呼吸窘迫综合症的方法，所述方法包括以下步骤：
a)以1-12cm水的压力用经鼻装置为所述患者提供经鼻的持续气道正压(nCPAP)；
b)通过直径为5-12Fr的管(优选使用胃管)将悬浮在药学可接受的含水介质中的肺表面活性物质给予到所述患者的气管中；和
c)在给药结束时除去所述管；
其中肺表面活性物质悬浮液以至少40mg/ml的浓度施用并且粘度低于20mPas。
本发明的另一个方面涉及肺表面活性物质用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于对患有呼吸窘迫综合症的患者给药，所述给药操作包括以下步骤：
a)以1-12cm水的压力用经鼻装置为所述患者提供经鼻的持续气道正压(nCPAP)；
b)通过直径为5-12Fr的管(优选使用胃管)将悬浮在药学可接受的含水介质中的肺表面活性物质给予到所述患者的气管中；和
c)在给药结束时除去所述管；
其中肺表面活性物质悬浮液以至少40mg/ml的浓度施用并且粘度低于20mPas。
本发明另外涉及试剂盒，包括：
i)药物组合物，包括以至少40mg/ml的浓度悬浮在药学可接受的含水介质中的肺表面活性物质，所述组合物具有低于20厘泊的粘 度；
ii)直径为5-12Fr的细管；
iii)用于以受控速率给予所述表面活性剂的装置；和
iv)用于包含所述剂型、细管和装置的容器。
定义
如本文中使用的，术语“经过修饰的天然的肺表面活性物质”是指切碎的哺乳动物肺的脂质提取物，由于用于生产工艺的脂质提取步骤，所述提取物不含亲水性的蛋白质SP-A和SP-D并且包含不同量的疏水性蛋白质SP-B和SP-C。取决于提取方法，所述制备物可以包含非表面活性剂脂质和其它组分。
如本文中使用的，术语“重构的肺表面活性物质”是指由极性脂质的混合物制成的合成的表面活性剂，主要是磷脂和可选的其它组分例如中性脂质，其中添加有从动物分离的表面活性剂蛋白质/肽或通过重组技术(例如WO 95/32992中描述的那些)生产的蛋白质/肽或合成的表面活性剂蛋白质类似物(例如，在WO 89/06657、WO 92/22315和WO00/47623中描述的那些)。
在本文中使用的术语“药学可接受的”是指在对婴儿给药时不产生过敏反应或类似不良反应的介质。
如本文中使用的，表述“改善临床结果”是指表面活性剂在活性指数(即肺顺应性、肺气体容积、血液气体和送气机设置)方面的效力改善。
发明详述
本发明公开了用于预防和/或治疗需要这种治疗的患者的呼吸窘迫综合症的方法，所述方法包括以下步骤：
a)a)以约1-12cm水的压力用经鼻装置为所述患者提供经鼻的持续气道正压(nCPAP)；
b)通过直径为5-12Fr的管将悬浮在药学可接受的含水介质中的 肺表面活性物质给予到所述患者的气管中；和
c)在给药结束时除去所述管；
其中肺表面活性物质悬浮液以至少40mg/ml的浓度施用并且粘度低于20mPas。
有利地，本发明的方法被应用于早产婴儿，并且优选24-35周胎龄的自主呼吸且表现出呼吸窘迫综合症的早期迹象(如临床征象和/或需要补充氧气(吸入氧气的分数(FiO2)＞30％)所指示的的早产极低出生体重婴儿。所述治疗应该优选在出生后的前24小时内开始。
本发明的方法涉及预防和/或治疗与表面活性剂不足或功能异常有关的婴儿的呼吸窘迫综合症(RDS)以及其中可能存在有呼吸困难的病况(包括但不限于胎粪吸入和肺感染)。
本发明的方法还可以用于预防和/或治疗儿童或成人的急性呼吸窘迫综合症。
本发明的方法包括根据已知的操作用经鼻装置(例如面罩、尖头、或咽管)施加经鼻的持续气道正压(nCPAP)。
优选地，使用经鼻面罩。可以使用任何市售的经鼻面罩，例如由CPAP Store LLC和CPAP Company提供的那些。
经鼻的CPAP典型地以1-12cm水的压力，优选2-8cm水施加，尽管所述压力可以随婴儿和肺的状况而变化。
有利地在给予肺表面活性物质之前对婴儿进行nCPAP的施加并且贯穿在给药和除去步骤过程的操作中持续进行。
任选地，在操作之前，以5μg/kg体重的剂量i.v.给予阿托品。还可以任选地给予镇静和/或止痛药物。
在给予肺表面活性物质之前，借助喉镜在婴儿声带的直接可视化的情况下用Magill-镊子放置胃管。
在放置胃管之后，除去喉镜并通过用适合的装置以受控速率在气管中滴注给予肺表面活性物质。
悬浮液形式的肺表面活性物质借助直径为5-12Fr的管来给予。
对于本发明的目的，可以使用医院中常用的任何胃管或鼻胃管、动脉或抽吸导管。
所述管可以由任何材料制成，优选聚氨酯或硅树脂。
优选地，使用5Fr管，因为其具有小的直径，但是同时其硬度足以允许容易地借助Magill镊子引入。优选地，在管上标记cm-标度，以便允许引入正确的长度。
如果管具有旁孔，则这种孔不应距离导管末端太远。与注射器的连接器也应该小，以避免不必要的无效空间。
优选地，管的总长度为约30cm，以允许在口腔/鼻咽中的约10cm的长度和外部的约20cm的长度以便于操纵。
适合的装置包括无用容积小，优选小于0.5ml，更优选小于0.3ml的注射器或输液泵。
取决于要给予的体积，本领域技术人员应该控制装置的递送速率，以便在1-5分钟的时间，优选1-3分钟的时间内滴注表面活性剂。
肺表面活性物质作为在无菌的药学可接受的含水介质中的悬浮液给予，优选在经过缓冲的生理盐水(0.9％w/v氯化钠)水溶液中给予，更优选缓冲为pH 5.5-6.5。
表面活性剂的浓度最低为40mg/ml，优选为40-80mg/ml。
施加的体积应该不超过3.0ml，优选不超过2ml，并且取决于肺表面活性物质的浓度和注射器的无用容积。
可以使用任何经过修饰的天然的或重构的肺表面活性物质，条件是在含水介质中的相应的悬浮液具有低于20mPas(1mPas相当于1厘泊)的粘度，优选粘度为5-15mPas，更优选为6-10mPas。
所述粘度可以通过任何已知的方法测定。优选地，根据实施例1中报告的方法测定粘度。
特别地，已经发现，由于其低粘度，被称为猪肺磷脂的经过修饰的天然的肺表面活性物质特别适合于通过胃管给药。
特别地，其低粘度允许以最低40mg/ml的浓度给予表面活性剂。
以80mg/ml的浓度在盐水(0.9％w/v氯化钠)水溶液中配制为无 菌悬浮液的猪肺磷脂可以以商标 
购得。
为了实现40mg/ml的浓度或40-80mg/ml的范围所含的其它浓度，可以将 
用适当量的盐水溶液稀释。
有利地，要给药的肺表面活性物质的剂量等于或高于80mg/千克体重，优选为100-200mg/千克体重。优选的剂量是100mg/千克体重。
要给予的肺表面活性物质的剂量随患者的大小和成熟程度以及随患者病况的严重程度而变化。本领域技术人员可以容易地确定这些因素并调节通过细管给药的剂量。
在表面活性剂的经肺给药之后，将细管取出。
然而，患者可以接受第二个肺表面活性物质剂量，取决于个体病况的严重程度和对第一次表面活性剂治疗的响应。特别地，如果需要的FiO2高于40％，则可以通过细管滴注表面活性剂，否则，如果需要的FiO2超过60％，则可以在机械换气的情况下通过气管内插管滴注表面活性剂。
所述第二个剂量可以等于、高于或低于所述第一个剂量，取决于患者的需要和响应。
本发明还涉及试剂盒，包括：药物组合物，包括以至少40mg/ml的浓度悬浮在药学可接受的含水介质中的肺表面活性物质，所述组合物具有低于20厘泊的粘度；b)直径为5-12Fr的细管；c)用于以受控速率给予所述表面活性剂的装置；和d)用于所述剂型、细管和装置的容器。
优选所述肺表面活性物质是猪肺磷脂。
本文中所述的组合物典型地如下制备，将肺表面活性物质与适当量的药学可接受的含水介质(优选盐水溶液)混合以形成期望浓度的基本上均质的含水悬浮液。
有利地，所述药物组合物是无菌的并且作为单次使用的玻璃小瓶提供。
另外，在特定的实施方案中，所述无菌的药物组合物可以直接在 用于以受控速率给予表面活性剂的装置中提供。
所述组合物可以根据已知的方法灭菌。
以下实施例更详细地举例说明本发明。
具体实施方式
实施例1-在生理盐水溶液中的猪肺磷脂悬浮液的粘度测量
使用不同批次的 
(即，以80mg/ml浓度悬浮在生理盐水溶液中的猪肺磷脂)用流变仪SR 200(Rheometric Scientific)和40个平行板结构在25℃进行流变学测量。
将仪器校准到0.7mm的间隔。
剪切速率为0-500s-1。
对于所有批次的 
粘度(η)接近6-10mPas(1mPas＝1厘泊)的重现性良好的渐近值(最大剪切速率500s-1)。
实施例2-在极低出生体重婴儿中通过胃管给予100mg/kg剂量的猪肺磷脂
研究的流程
在初步观察研究中，在没有插管的情况下施用表面活性剂的婴儿与使用标准治疗的婴儿之间没有观察到差异，尽管通过在没有插管的情况下施用表面活性剂治疗的婴儿显著更小。
以下研究的主要任务是证明通过气管内滴注肺表面活性物质治疗极低出生体重(VLBW)婴儿能够降低机械换气的频率。
研究的第二个目的是证明所提出的方法：
-与机械换气的持续时间缩短和强度降低有关；和
-与支气管肺发育异常(BDP)的发生率降低有关，
同时在继发性结果(死亡、脑室内出血(IVH)III级和IV级、和脑 室周围白质软化病(PVL))方面至少是与标准治疗是等效的。
设计：
前瞻的随机多中心试验。
研究群体：
参与标准：
-胎龄26+0-28+6周，
-出生体重低于1500克
-年龄0-12小时
-知情同意书
排除标准：
-机械换气
-参与了其它研究
干预：
对照组：
-如果FiO2超过0.25，进行CPAP
-根据当地标准进行所有其它治疗。
干预组：
-如果FiO2超过0.25，进行CPAP
-如果FiO2超过0.3和Silverman评分＞4，则进行通过胃喂食管气管内给予表面活性剂(以保持氧饱和度高于85％)
-根据当地标准进行所有其它治疗。
干预：
·通过细(胃)管将剂量为100mg表面活性剂/千克体重的表面活性剂给予到自主呼吸婴儿的气管中。
·在操作过程中持续施加CPAP(可以施加经鼻的IPPV)。
·在操作之前选择性地使用阿托品(5μg/kg体重，i.v.)。
·因为许多医生不会在产房或出生后的第一小时/分钟中采用镇静剂以插管，所以镇静/止痛不是强制性的，由单独的新生儿科医生来决定是否使用。
·借助喉镜在声带的直接可视化的情况下用Magill-镊子放置胃管。
·在放置胃管之后，除去喉镜并且在1-5分钟过程中将表面活性剂(100mg/千克体重)滴注到气管中。
·其后，除去胃管。
·在操作过程中必须密切观察幼儿反应是强制性的。
·如果FiO2超过0.4，可以重复表面活性剂给药。
·如果FiO2超过0.6或幼儿发生严重的呼吸困难，应该考虑插管和气管内表面活性剂给药。
·根据当地标准进行所有其它治疗。
主要结果的测量：
·在出生后的25-72小时之间进行插管和机械换气
·或者
·在出生后的25-72小时之间FiO2＞0.6(以保持氧饱和度高于85％)
·或者
·在出生后的25-72小时之间pCO2＞65mm Hg超过2小时。
样本大小：
基于当前的多中心研究数据，我们观察到在对照组中为60％和干预组40％的主要结果测量频率。因为50％的婴儿是随机分到对照组，需要总共210名婴儿(每组105名)来检验主要的假设(p＝0，05；β误差0，2；双侧检验)。因为参与试验的各中心每年治疗250名能够参与研究的患者，我们以60％的参与比例，需要30个月的时间来检验该主要假设。
继发性结果：
换气率、IVH、PVL、BPD、死亡、由于视网膜病(ROP)引起的手术、动脉导管未闭(PDA)、坏死性小肠结肠炎(NEC)、肠穿孔、脑积水和心室-腹膜-分流、表面活性剂剂量数、总的表面活性剂(mg/千克体重)、辅助换气的天数、补充氧气的天数、住院的持续时间、每天的体重增加、气胸、早产的其它并发症(与用于遗传学研究相同的定义)。
克服误差的方法：
在插管之前将婴儿随机化分组。为了避免干预组的婴儿没有插管的可能的误差(尽管它们满足当地的插管标准)，我们确定了使用在出生后的25-72小时过程中FiO2＞0.6以达到饱和度＞85％和/或pCO2＞65mm Hg超过2小时的组合的主要终点作为治疗失败的指示。由护士观察并记录FiO2水平和pCO2水平。不知情和在对照组中进行伪操作是不可能的。
Claims (12)
1.一种试剂盒，用于预防和/或治疗呼吸窘迫综合症，其包括：
a)药物组合物，包括40-80mg/ml浓度的悬浮在不超过3.0ml药学可接受的含水介质中的肺表面活性物质，所述组合物具有低于20mPas的粘度；
b)直径为5-12Fr的管；
c)用于以受控速率给予所述肺表面活性物质的注射器，其具有少于0.5ml的无用容积；
d)用于包含所述剂型、管和注射器的容器。
2.权利要求1的试剂盒，其中所述药学可接受的含水介质是缓冲的生理盐水溶液中。
3.权利要求2的试剂盒，其中所述药物组合物是无菌的。
4.权利要求3的试剂盒，其中所述药物组合物是单次应用的玻璃小瓶。
5.权利要求4的试剂盒，其中所述无菌的药物组合物在用于以受控速率给予肺表面活性物质的装置中直接提供。
6.权利要求1的试剂盒，其中所述肺表面活性物质悬浮在不超过2.5ml的缓冲的生理盐水溶液中。
7.权利要求1-6任一项的试剂盒，其中所述药物组合物具有5-15mPas的粘度。
8.权利要求7的试剂盒，其中所述粘度为6-10mPas。
9.权利要求8的试剂盒，其中所述肺表面活性物质是猪肺磷脂。
10.权利要求1的试剂盒，其中所述呼吸窘迫综合症是婴儿呼吸窘迫综合症。
11.权利要求1的试剂盒，其中所述呼吸窘迫综合症是由于胎粪吸入或肺感染引起的。
12.包含40-80mg/ml肺表面活性物质的药物组合物用于生产药物的用途，其中所述肺表面活性物质悬浮在不超过3.0ml的药学可接受的含水介质中，所述药物用于通过直径为5-12Fr的管、应用鼻的持续气道正压给药，用于治疗患有呼吸窘迫综合症的患者，其中所述药物组合物的粘度低于20mPas。
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