KR20130038940A

KR20130038940A - 폐 계면활성제의 투여 방법

Info

Publication number: KR20130038940A
Application number: KR1020137005157A
Authority: KR
Inventors: 에그베르트 헤르팅; 볼프강 괴펠; 파올로 키에시
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2013-04-18
Also published as: EP2719391B1; US20120017896A1; KR101399738B1; AU2008258872B2; KR101344159B1; HK1141457A1; CN101765431B; HRP20170270T1; KR20100028530A; RS55733B1; US8905979B2; US20080305180A1; PL2719391T3; EP2164504A1; MX359316B; RS54196B1; CA2690097C; JP2010528729A; BRPI0811387B8; EA016308B1

Abstract

본 발명은 치료가 필요한 환자의 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다음의 스텝을 포함한다:
a) 1에서 12 ㎝H₂O까지의 압력에서 비강 장치로 비강 지속 기도 양압을 상기 환자에게 가하고;
b) 5와 12 Fr 사이의 직경을 가지는 튜브, 바람직하게는 위 삽관에 의하여 약제학적으로 허용되는 매질에 현탁된 폐 계면활성제를 상기 환자의 기관으로 투여하고; 그리고
c) 투여의 종료 시기에 상기 튜브를 제거하는 것;
여기서 폐 계면활성제 현탁액은 적어도 40 ㎎/㎖의 농도로 가해지고 20 mPas보다 낮은 점도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 호흡 곤란 증후군을 앓고 있는 환자에 투여하기 위한 약제학적 조성의 제조에 있어서 폐 계면활성제의 용도에 관한 것이고, 상기 투여 절차는 다음 스텝을 포함한다:
a) 1에서 12 ㎝H₂O까지의 압력에서 비강 장치로 비강 지속 기도 양압(nCPAP)을 상기 환자에게 가하고;
b) 5와 12 Fr 사이의 직경을 가지는 튜브, 바람직하게는 위 삽관에 의하여 약제학적으로 허용되는 매질에 현탁된 폐 계면활성제를 상기 환자의 기관으로 투여하고; 그리고
c) 투여의 종료 시기에 상기 튜브를 제거하는 것;
여기서 폐 계면활성제 현탁액은 적어도 40 ㎎/㎖의 농도로 가해지고 20 mPas보다 낮은 점도를 갖는다.
나아가 본 발명은 다음을 포함하는 키트에 관한 것이다:
i) 적어도 40 ㎎/㎖의 농도로 약제학적으로 허용되는 매질에 현탁된 폐 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성, 상기 조성은 20 센티포아즈(centipoise)보다 낮은 점도를 가지고;
ⅱ) 5와 12 Fr 사이를 포함하는 직경을 가지는 얇은 튜브;
ⅲ) 조절된 속도로 상기 계면활성제를 투여하기 위한 장치; 그리고
ⅳ) 복용량 형태, 상기 얇은 튜브 및 상기 장치를 수납하기 위한 수납 수단.

Description

폐 계면활성제의 투여 방법{A METHOD OF ADMINISTRATION OF A PULMONARY SURFACTANT}

본 발명은 치료가 필요한 유아의 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 폐 계면활성제를 포함하는 얇은 튜브뿐만 아니라 키트(kit) 및 튜브(tube)에 의하여 폐 계면활성제의 기관(氣管)내 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다.

인간의 허파는 폐포(肺胞)라고 불리는 많은 수의 작은 공기 주머니로 이루어져 있으며, 그곳에서 기체들은 혈액과 허파의 공기 공간 사이에서 교환된다. 건강한 사람에서, 이러한 교환은 날숨(또는 호기)의 끝에서 허파의 허탈(collapsing)을 방지하는 단백질 포함 계면활성 복합체의 존재에 의하여 중재된다.

폐 계면활성 복합체는 주로 지질로 이루어져 있고 소량의 다양한 단백질을 포함한다. 이러한 복합체의 적당한 수준의 부존재는 허파의 기능 부전을 초래한다. 이러한 증후군은 호흡 곤란 증후군(RDS)이라고 불리고, 조산아(pre-term infant)에 있어서 질병률 및 사망률의 단 하나의 제일 중요한 원인이다.

RDS는 개조된 천연 계면활성제로서 알려진 동물 허파로부터 추출된 외인성 폐 계면활성 조제가 치료를 요하는 사람에게 투여되는 대체 요법(replacement therapy)으로 주로 치료된다. 예를 들어, 기존 의료 기술에서 사용되는 개조된 천연 계면활성제는, 큐로서프^?(Curosurf^?)의 상표로 판매되는, 돼지 허파로부터 얻은 포랙탄트 알파(poractant alfa), 양쪽 모두 소과의 허파(bovine lung)로부터 추출된 베랙탄트(Surfacten^? 또는 Survanta^?), 보백탄트 (Alveofact^?), 그리고 송아지 허파로부터 추출된 카팩탄트(Infasurf^?)이다.

재구성된 계면활성제로 알려진, 개조된 천연의 계면활성제의 조성을 모방하는 합성 계면활성제가 또한 개발되어 왔다.

외인성 폐 계면활성제는 조산아에 관(管)을 삽입하여 간헐적양압환기(IPPV) 아래에서 생리적 식염수의 현탁액으로 기관내의 점적 주입(endotracheal instillation)에 의하여 최근 투여된다.

그러나, IPPV는 진정제, 진통제 및 카테콜아민과 같은 보조 약제(supplemental medication)를 자주 필요로 하는 그 자체로 침습적 시술(invasive procedure)이다.

게다가 RDS를 갖고 있는 조산아에 있어서 IPPV는 기흉(pneumothorax) 및/또는 기관지폐형성장애(BPD)의 발달을 초래할 수 있는 폐 손상을 일으키는 것으로 오랫동안 인식되어 오고 있으며; 그리고 점액섬모 청소율(mucociliary clearance)의 감소, 점막 손상(mucosal injury), 그리고 2차 감염뿐만 아니라 기관 폐쇄(閉鎖)를 초래할 수 있다.

기도 삽관 및 기계적 환기와 관련된 잠재적 합병증의 관점에서, 외인성 계면활성제의 다른 투여 경로에 관심이 집중되고 있다.

오래전부터, 극저출산체중(VLBW) 유아를 위하여 가능한 초기 호흡 보조기로서, 초기 비강 지속 기도 양압(nCPAP, nasal Continuous Positive Airway Pressure)- 이것은 마스크, 인공호흡기구 또는 튜브와 같은 특별하게 제작된 비강 장치를 통하여 폐 속으로 공기를 운반한다 -의 사용은 신생아집중치료에 도입되어 오고 있다.

최근, 기계적 환기 없이 외인성 계면활성제를 투여하기 위하여, nCPAP가 지원되는 기관 내에 얇은 위 삽관(gastric tube)의 사용이 제안되어 오고 있다(괴펠 베 등, 계면활성제 교체에 관한 제20회 국제 워크샵에서 제출된 초록, 벨페스트, 주운 2-5, 2005, 페이지 12: 크립스, 에이 등 패디아트르 아내쓰. 2007 에이프럴;17(4):364-9).

특히, 괴펠 베 및 그의 동료들은 5 Fr 위 삽관에 의하여 30 ㎎/㎖으로 희석된 60 ㎎의 소과의 계면활성제를 대략 1 ㎏의 평균 체중을 갖는 자발적으로 호흡하는 유아에게 투여하는 것을 보고했다.

그러나, 의료의 결과를 개선하기 위해, 체중 ㎏당 60 ㎎보다 더 높은 복용량이 최근 권장된다. 60 ㎎/㎏보다 더 높은 복용량은 더 높은 농도, 특히 적어도 40 ㎎/㎖의 계면활성 조제의 사용을 요구한다.

계면활성제 농도와 함께 점도가 증가하기 때문에, 매우 작은 직경(5 Fr.은 대략 1.7 ㎜에 해당한다)을 갖는 위 삽관에 의하여 적어도 40 ㎎/㎖ 농도의 투여는 낮은 점도를 갖는 계면활성제만이 가능할 것이다. 사실상 높은 점도는 위 삽관 및 작은 기도를 통한 계면활성제의 통과를 더욱 어렵게 만들 것이고 따라서 조산아의 폐에서 불균일한 분포를 초래할 수 있다. 이론적으로, 높은 점도를 갖는 계면활성제는 위 삽관 폐쇄 그리고 급성 기도 폐쇄의 위험을 내포한다.

외인성 계면활성제의 운반을 위한 공지된 방법의 단점의 관점에서, 계면활성제의 투여를 위한 대체적인 치료 방법이 요구된다. 그러한 방법은 기관내 삽관 및 기계적 환기와 관련된 잠재적 합병증이 없이 적어도 동등하거나, 바람직하게 개선된 의료상의 성과를 제공한다.

여기에서 개시된 치료 방법 및 키트는 공지의 치료술보다 현저한 개선을 제공한다.

용어의 정의

여기에서 사용된 것처럼, “개조된 천연 폐 계면활성제”라는 용어는, 제조 프로세스에서 사용된 지질 추출 과정 때문에, 친수성 단백질 SP-A 및 SP-D가 제거되고 소수성 단백질 SP-B 및 SP-C의 다양한 양을 포함하는 얇게 썰어진 포유류 허파의 지질 추출물을 의미한다. 추출 방법에 따라서, 조제는 비 계면활성 지질(non-surfactant lipid) 및 다른 성분을 포함할 수 있다.

여기에서 사용된 것처럼, “재구성된 폐 계면활성제”라는 용어는 동물로부터 분리된 계면활성 단백질/펩티드 또는 WO 95/32992에서 기술된 것과 같은 유전자 재조합 기술에 의하여 제조된 단백질/펩티드 또는 WO 89/06657, WO 92/22315 그리고 WO 00/47623에서 기술된 것과 같은 합성 계면활성 단백질 유사체에 첨가되는 극성 지질, 주로 인지질 및 선택적으로 중성 지질과 같은 다른 성분의 혼합물로 만들어진 합성 계면활성제를 의미한다.

여기에서 "약제학적으로 허용되는"은 유아에 투여되는 경우 알레르기성의 또는 이와 유사한 부적당한 반응을 일으키지 않는 매질을 말할 때 사용되는 용어이다.

여기에서 사용되는 것처럼, “의료의 성과를 개선하는 것”은 활성의 지표, 즉 폐 탄성도(lung compliance), 폐 가스 용적(lung gas volume), 혈액 가스(blood gase) 및 기계 환기 설정(ventilator settings)이라는 관점에서 개선된 효능을 구비한 계면활성제를 의미한다.

PEDIATRICS. Vol.103 No.2 (1999.02.)

본 연구의 주된 목적은 폐 계면활성제를 기관 내 주입한 극저출산체중(VLBW) 유아의 치료가 기계적 환기의 빈도를 줄일 수 있다는 것을 설명하는 것이다.

본 연구의 두 번째 목적은 제안된 방법이 기계적 환기의 감소된 지속시간 및 강도와 관련되며, 기관지폐형성장애(BPD)의 감소된 발병률과 관련되고, 반면에 적어도 표준적인 치료와 동등하거나 부차적인 성과(secondary outcome)에 관하여 사망, 뇌실내 출혈(IVH) 등급 Ⅲ 및 Ⅳ, 그리고 뇌실주위 백질연화증(PVL)을 측정하는 것이다.

본 발명은 치료가 필요한 환자의 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다음 스텝을 포함한다:

a) 1에서 12 ㎝H₂O까지의 압력에서 비강 장치로 비강 지속 기도 양압(nCPAP)을 상기 환자에게 가하고;

b) 5와 12 Fr 사이의 직경을 가지는 튜브에 의하여 약제학적으로 허용되는 매질에 현탁된 폐 계면활성제를 상기 환자의 기관으로 투여하고; 그리고

c) 투여의 종료 시기에 상기 튜브를 제거하는 것;

여기서 폐 계면활성제 현탁액은 적어도 40 ㎎/㎖의 농도로 가해지고 20 mPas보다 낮은 점도를 갖는다.

유리하게도, 본 발명의 방법은 조산아에 적용되고 바람직하게는 자발적으로 호흡하는 24 ~ 35주 임신연령(gestational age)의 조산의 극저-출산-체중-유아(very-low-birth-weight-infants)에 적용되고, 임상 징후 및/또는 보조 산소 요구(supplemental oxygen demand)(흡입산소분율(FiO₂) > 30%)에 의하여 표시되는 호흡 곤란 증후군의 초기 징후(early sign)를 설명한다. 치료는 바람직하게 출생 24시간 이내에 개시될 것이다.

본 발명은 계면활성제-결핍 또는 기능 장애에 관련된 유아의 호흡 곤란 증후군(RDS) 뿐만 아니라 태변흡입증후군 및 폐렴, 그러나 이에 한정되지 아니하는 것을 포함하는 호흡 곤란 상태의 예방 및/또는 치료에 관한 것이다.

또한 본 발명의 방법은 어린이 또는 성인의 급성 호흡 곤란 증후군을 예방 및/또는 치료를 위하여 유용하다.

본 발명의 방법은 공지된 절차를 따르는 마스크, 인공호흡기구 또는 인두(咽頭) 튜브(pharyngeal tube)와 같은 비강 장치로 비강 지속 기도 양압(nCPAP)을 가하는 것을 포함한다.

바람직하게, 비강 마스크는 사용된다. 어떠한 상용의 비강 마스크, 예를 들어 CPAP 스토어 LLC 및 CPAP 컴퍼니에 의해 제공되는 마스크도 사용될 수 있다.

비록 유아 및 폐질환의 상태에 의존하여 변화할 수 있지만, 비강 CPAP은 전형적으로 1과 12㎝H₂O 사이를 포함하는 압력으로 가해지며, 바람직하게 2와 8㎝H₂O 사이의 압력으로 가해진다.

nCPAP의 이용은 폐 계면활성제를 투여하기 전에 유아에 유리하게 수행되고 투여 및 제거 단계의 모든 절차를 통하여 연속적으로 수행된다.

선택적으로, 상기 절차에 선행하여, 체중 5㎍/㎏의 정맥내 주사(i.v.)로 아트로핀(atropine)이 투여된다. 진정제 및/또는 진통제가 선택적으로 투여될 수 있다.

폐 계면활성제를 투여하기 전에, 후두경(喉頭鏡)에 의하여 유아의 성대를 직접 시각화하는 상태에서 위 삽관은 마길 포셉(Magill-forcep)으로 배치된다.

위 삽관의 배치 후에, 후두경이 제거되고 폐 계면활성제는 적당한 장치에서 조절된 속도로 점적 주입에 의하여 기관으로 투여된다.

현탁액의 형태인 폐 계면활성제는 5와 12 Fr 사이를 포함하는 직경을 구비한 튜브에 의하여 투여된다.

병원에서 흔하게 사용되는 어떠한 위 삽관 또는 비위관(nasogastric tube), 동맥 또는 흡입 카테터가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다.

상기 튜브는 어떠한 재질로, 바람직하게는 폴리우레탄 또는 실리콘으로 제조될 수 있다.

바람직하게는 5 Fr 튜브가 사용되는데, 그 이유는 튜브의 직경이 작기 때문이며 동시에 마길 포셉을 가지고 용이하게 삽입될 정도로 충분히 견고하기 때문이다. 바람직하게, 정확한 삽입 길이를 허용하도록 센티미터-스케일(㎝-scale)은 튜브에 표시된다.

만약 튜브가 측면 구멍을 갖는다면, 그러한 구멍은 카테터 팁으로부터 너무 멀리 떨어져 있으면 안 된다. 불필요한 죽은 공간을 방지하도록 주사기로의 연결구는 작아야 한다.

바람직하게, 대략 10㎝의 길이가 구강/비강인두(nasopharynx)에 있고 용이한 조작을 위해 대략 20㎝의 길이가 외부에 있도록 튜브는 대략 30㎝의 전체 길이를 가진다.

적당한 장치는 작은 죽은 공간을 갖는, 바람직하게 0.5 ㎖보다 작은, 더욱 바람직하게 0.3 ㎖보다 작은 주사기 또는 주입 펌프를 포함한다.

투여되는 부피에 따라서, 숙련된 사람은 1 과 5분 사이, 바람직하게는 1 과 3분 사이로 이루어진 시간 동안 계면활성제를 점적하는 방식으로 상기 장치의 운반 속도를 조절할 것이다.

폐 계면활성제는 멸균된 약제학적으로 허용된 수용성 매질의 현탁액으로 투여되며, 바람직하게는 완충된 생리적 식염수(0.9% w/v 염화나트륨)에서, 더욱 바람직하게는 5.5와 6.5 pH 사이로 이루어진 수소이온농도에서 완충된 매질의 현탁액으로 투여된다.

계면활성제의 농도는 적어도 40 ㎎/㎖이고, 바람직하게 40과 80 ㎎/㎖ 사이로 이루어진다.

폐 계면활성제의 농도 및 주사기의 죽은 공간에 의존해서, 가해지는 부피는 3.0 ㎖보다 많지 않아야 하며, 바람직하게는 2 ㎖보다 많지 않아야 한다.

만약 수용성 매질에서 적절한 현탁액이 20 mPas(1 mPas 는 1 센티포아즈에 해당한다)보다 낮은, 바람직하게는 5와 15 mPas 사이의, 더욱 바람직하게는 6과 10 mPas 사이의 점도를 가진다면 어떠한 개조된 천연의 또는 재구성된 폐 계면활성제도 사용될 수 있다.

점도는 어떠한 공지의 방법에 의하여도 결정될 수 있다. 바람직하게, 점도는 실시예1에서 보고된 방법에 따라서 결정된다.

특히, 낮은 점도 때문에, 포랙탄트 알파로 알려진 개조된 천연 폐 계면활성제가 위 삽관에 의하여 투여하기에 특히 적당하다는 것이 발견되어 오고 있다.

특히 낮은 점도는 적어도 40 ㎎/㎖의 농도로 계면활성제를 투여하는 것을 허락한다.

80 ㎎/㎖의 농도에서 식염수(0.9% w/v 염화나트륨)에 멸균된 현탁액으로서 형성된 포랙탄트 알파는 큐로서프^?(Curosurf^?)라는 상표로 상업적으로 얻을 수 있다.

40 ㎎/㎖의 농도를 얻거나 40에서 80 ㎎/㎖까지의 범위로 이루어진 다른 농도를 얻기 위해, 큐로서프^?는 식염수의 적당한 부피로 희석될 수 있다.

유리하게도, 투여되는 폐 계면활성제의 복용량은 체중 킬로그램당 80 ㎎과 같거나 또는 더 높고, 바람직하게는 체중 킬로그램당 100과 200 ㎎ 사이로 이루어진다. 바람직한 복용량은 체중 킬로그램당 100 ㎎이다.

투여되는 폐 계면활성제의 복용량은 환자의 크기 및 성숙도뿐만 아니라 환자 상태의 심각성(severity)에 따라 변화한다. 숙련된 사람은 이러한 요소들을 용이하게 결정할 수 있을 것이며 얇은 튜브를 통하여 투여되는 복용량을 조절할 수 있을 것이다.

폐 계면활성제의 투여 후에, 얇은 튜브는 제거된다.

그러나, 개인적 상황의 심각성 및 첫 번째 계면활성제 치료에 대한 반응에 따라서, 환자는 폐 계면활성제의 두 번째 복용량을 수용할 수 있다. 특히, 필요한 FiO₂가 40%보다 높다면, 계면활성제는 얇은 튜브에 의하여 점적 주입될 수 있고, 이와 달리 필요한 FiO₂가 60%를 초과한다면, 계면활성제는 기계적 환기 아래에서 기관내 삽관에 의하여 점적 주입될 수 있다.

상기 두 번째 복용량은, 환자의 필요 및 반응에 따라서, 첫 번째 복용량과 같거나, 또는 첫 번째 복용량보다 높거나 낮을 수 있다.

또한 본 발명은 a) 적어도 40 ㎎/㎖의 농도로 약제학적으로 허용되는 매질에 현탁된 폐 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성, 상기 조성은 20 센티포아즈 보다 낮은 점도를 가지고; b) 5와 12 Fr 사이를 포함하는 직경을 가지는 얇은 튜브; c) 조절된 속도로 상기 계면활성제를 투여하기 위한 장치; 그리고 d) 복용량 형태, 상기 얇은 튜브 및 상기 장치를 위한 수납 수단:을 포함하는 키트에 관한 것이다.

폐 계면활성제는 바람직하게 포랙탄트 알파이다.

원하는 농도에서 실질적으로 균일한 수용성 현탁액을 형성하기 위해 여기에서 기술된 조성은 폐 계면활성제와 약제학적으로 허용되는 수용성 매질, 바람직하게는 식염수의 적당한 부피를 화합함으로써 전형적으로 제조된다.

유리하게도, 약제학적 조성은 멸균되고 단용(單用)의 유리병으로 공급된다.

다르게는, 특별한 실시예에서, 조절된 속도로 계면활성제를 투여하기 위해 사용되는 장치에서 멸균된 약제학적 조성은 직접적으로 공급될 수 있다.

상기 조성은 공지의 방법에 따라 멸균될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

실시예 1 - 생리적 식염수에서 포랙탄트 알파 현탁액의 점도 측정

유동학적 측정(Rheological measurement)은 레오미터 SR 200(레오메트릭 사이언티픽) 및 80 ㎎/㎖의 농도에서 생리적 식염수에 현탁된 큐로서프^?, 즉 포랙탄트 알파의 서로 다른 배치(batch)를 사용하는 40 평행 판 기하학적 배열을 가지고 25℃에서 수행된다.

상기 도구는 0.7 ㎜의 틈(gap)으로 교정된다.

전단율(shear rate)은 0과 500 s^-1 사이에서 변화된다.

모든 큐로서프^? 배치에서, 점도(η)는 만족스럽게 재현성 있는(well-reproducible) 6과 10mPas 사이로 이루어진 점근 값(최대 전단율 500 s^-1)으로 접근한다(1 mPas = 1 센티포아즈).

실시예 2 - 극저출산체중 유아에서 위 삽관에 의한 포랙탄트 알파 100 ㎎/㎏ 복용량의 투여

연구의 프로토콜

기도삽관을 하지 않은 계면활성제 이용으로 처방된 유아는 현저하게 더 작다는 사실에도 불구하고, 예비적인 관찰 연구에서 기도삽관을 하지 않은 계면활성제 이용 후의 유아와 표준적인 치료를 받은 유아 사이에 차이가 없다는 것이 관찰된다.

다음 연구의 주된 목적은 폐 계면활성제를 기관내 주입한 극저출산체중(VLBW) 유아의 치료가 기계적 환기의 빈도를 줄일 수 있다는 것을 설명하는 것이다.

본 연구의 두 번째 목적은 제안된 방법이

- 기계적 환기의 감소된 지속시간 및 강도와 관련되고; 그리고

- 기관지폐형성장애(BPD)의 감소된 발병률과 관련되고,

반면에 적어도 표준적인 치료와 동등하거나 부차적인 성과(secondary outcome)에 관하여 사망, 뇌실내 출혈(IVH) 등급 Ⅲ 및 Ⅳ, 그리고 뇌실주위 백질연화증(PVL)을 측정한다.

디자인:

전향적이고, 다기관 시험(multi-center trial)

연구 모집단:

등재 기준(inclusion criteria):

- 임신연령 26+0 ~ 28+6 주

- 출생 체중 1500그램 이하

- 나이 0 ~ 12 시간

- 환자의 동의

제외 기준(Exclusion criteria)

- 기계적 환기

- 다른 연구의 관여

개입:

통제-집단:

- 만약 FiO₂가 0.25를 초과한다면 CPAP

- 국부적 표준에 따르는 다른 모든 치료.

개입 집단:

- 만약 FiO₂가 0.25를 초과한다면 CPAP

- 만약 FiO₂가 0.3(85% 이상의 산소 포화도를 유지하기 위해)을 초과하고 실버만 스코어(Silverman-score)가 >4이면 위 삽관을 통한 기관내 계면활성제

- 국부적 표준에 따르는 다른 모든 치료.

개입:

● 계면활성제는 자발적으로 호흡하는 유아의 기관 내로 얇은 (위) 튜브를 통해서 체중 킬로그램 당 100 ㎎ 계면활성제의 복용량으로 제공된다.

● CPAP는 본 절차 동안 계속적으로 가해진다(비강 IPPV가 가해질 수 있다).

● 본 절차에 선행하는 아트로핀(체중 ㎏당 5㎍ 정맥내 주사)의 선택적 사용.

● 많은 의사들은 운반 기구 내에서 또는 출생 초기 시간/분에서 기도 삽관을 위해 진정제를 사용하지 않을 것이므로, 진정/진통은 필수적이지 않고 각각의 신생아 학자의 재량에 달려있다.

● 후두경에 의하여 유아의 성대를 직접 시각화하는 상태에서 위 삽관은 마길 포셉으로 배치된다.

● 위 삽관의 배치 후에, 후두경이 제거되고 계면활성제(체중 ㎏당 100 ㎎)는 1 ~ 5분 동안 기관 속으로 점적 주입된다.

● 그리고나서, 위 삽관은 제거된다.

● 본 절차 동안 아동에 대한 세심한 관찰은 필수적이다.

● 만약 FiO₂가 0.4를 초과한다면 계면활성제 투여는 반복될 수 있다.

● 만약 FiO₂가 0.6을 초과하거나 아동이 심각한 호흡 곤란으로부터 고통을 받고 있다면 기도삽관 및 기관내 계면활성제 투여는 고려되어야 한다.

● 국부적 표준에 따르는 다른 모든 처방.

주된 성과 측정:

● 25. 그리고 72. 출생 시간 사이의 기도삽관 및 기계적 환기

● 또는

● 25. 그리고 72. 출생 시간 사이의 FiO₂ >0.6(85% 이상의 산소 포화도를 유지하기 위해)

● 또는

● 25. 그리고 72. 출생 시간 사이의 두 시간 이상 동안 pCO₂ > 65 ㎜Hg

샘플 크기:

최근의 다기관 연구(multi-center study) 데이터에 기초하여, 60%의 통제 집단 대 40%의 개입 집단에서 주된 성과 측정의 빈도를 예상한다. 유아의 50%가 통제 집단으로 무작위 추출되기 때문에, 전체 210 유아들(각 집단에서 105)은 기본 가정(p=0,05; 베타-에러 0, 2; 양면)을 테스트하기 위해 필요할 것이다. 참가 기관들이 연구를 위해 적합한 250(환자/년)을 치료하고 우리는 포함률 60%를 추산하였기 때문에, 30개월의 기간은 기본 가정을 시험하기 위해 충분할 것이다.

부차적인 성과:

환기 속도, IVH, PVL, BPD, 사망, 망막증(ROP) 수술, 동맥관 개존증(PDA), 괴사성장염(NEC), 장 천공(intestinal perforation), 수두증 및 뇌실복막 문합(ventricular-peritoneal-shunt), 계면활성제 복용량의 수, 총 계면활성제(체중㎏당 ㎎), 원조된 환기의 날(day), 보조 산소의 날, 입원 기간, 일일 체중 증가, 기흉, 미숙아의 다른 합병증(유전 연구에서와 동일한 정의).

편향에 대항하는 방법:

기도 삽관에 선행하여 유아들은 무작위 추출된다. 비록 국부적 기도 삽관 기준에 맞더라도 개입 집단의 유아들이 삽관되지 않는 가능한 편향을 피하기 위해, 우리는 치료 실패의 지표로서 출생 시간 25 ~ 72 동안에 두 시간 이상 > 85% 포화도 및/또는 pCO₂ > 65 ㎜Hg를 얻기 위해 FiO₂ >0.6을 사용하여 결합된 주요 종말점을 정의했다. FiO₂수준 및 pCO₂수준은 간호사에 의하여 관찰되고 기록된다. 통제 집단에서 맹검(blinding) 및 허위(sham) 절차는 가능하지 않다.

Claims

다음의 단계를 포함하는 자발적 호흡(spontaneous breathing)을 하는 조산아의 호흡 곤란 증후군 치료에 사용하기 위한 방법:
a) 1 cmH₂O 내지 12 ㎝H₂O 사이의 압력에서 비강 장치로 비강 지속 기도 양압(nCPAP)을 상기 조산아에게 가하고;
b) 위 삽관(gastric tube), 비위관(nasogastric tube), 동맥 또는 흡입 카테터로 이루어지는 군으로부터 선택되는 5 Fr 외부 직경을 가지는 튜브를 상기 조산아의 기관으로 투여하고;
c) 상기 튜브를 통해서 약제학적으로 허용되는 수용성 매질에 현탁된 폐 계면활성제 포랙탄트 알파(poractant alfa)를 투여하고; 및
d) 상기 튜브를 제거한다.
여기서, 상기 폐 계면활성제 현탁액은 40 ㎎/㎖ 내지 80㎎/㎖ 사이의 농도로 가해지고 5 mPas 내지 15 mPas 사이의 점도를 갖는다.
제 1항에 있어서, 상기 점도는 6 mPas 내지 10 mPas 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 폐 계면활성제는 개조된 천연의 또는 재구성된 폐 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 nCPAP를 비강 마스크로 가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 압력은 2 cmH₂O 내지 8 cmH₂O 사이의 압력인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 폐 계면활성제는 완충된 생리적 식염수에 현탁된 것을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 상기 폐 계면활성제는 3 ml 보다 많지 않은 부피에 현탁된 것을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 상기 부피는 2.5 ml 보다 많지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 호흡 곤란 증후군은 유아 호흡 곤란 증후군(RDS)인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 호흡 곤란 증후군은 태변흡입증후군 또는 폐렴에 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.