ES2616727T3 - Un procedimiento de administración de un tensioactivo pulmonar - Google Patents

Abstract

Un kit para su uso en la prevención y/o tratamiento de un síndrome disneico que comprende: a) una composición farmacéutica que comprende de 40 a 80 mg/ml de un tensioactivo pulmonar suspendido en no más de 3,0 ml de un medio acuoso farmacéuticamente aceptable en una forma de dosificación unitaria, teniendo dicha composición una viscosidad inferior a 20 mPas; b) una sonda fina que tiene un diámetro de Fr; c) una jeringa para administrar el tensioactivo a una tasa controlada con un volumen muerto menor de 0,5 ml; y d) medios de envase para contener la forma de dosificación, la sonda fina y la jeringa.

Description

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DESCRIPCION

Un procedimiento de administracion de un tensioactivo pulmonar Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un kit para su uso en la prevencion y/o el tratamiento del smdrome disneico en recien nacidos que necesitan dicho tratamiento a traves de administracion intratraqueal de un tensioactivo pulmonar mediante una sonda fina, kit que comprende dicho tensioactivo pulmonar y dicha sonda.

Antecedentes de la invencion

El pulmon humano se compone de una gran cantidad de pequenos sacos aereos, denominados alveolos, en los que los gases se intercambian entre la sangre y los espacios aereos de los pulmones. En individuos sanos, este intercambio esta mediado por la presencia de un complejo tensioactivo que contiene protemas que impide que los pulmones se colapsen al final de la expiracion.

El complejo tensioactivo pulmonar esta principalmente compuesto de lfpidos y contiene cantidades minoritarias de diversas protemas. Una ausencia de niveles adecuados de este complejo da lugar al mal funcionamiento del pulmon. Este smdrome se denomina Smdrome Disneico (SD) y es la unica causa mas importante de morbilidad y mortalidad en recien nacidos prematuros.

El SD se trata principalmente con terapia de reemplazo mediante la cual preparaciones exogenas de tensioactivo pulmonar extrafdas de pulmones de animales, conocidos como tensioactivos naturales modificados, se administran a un ser humano que lo necesite. Por ejemplo, son tensioactivos naturales modificados usados en la practica clmica, el poractant alfa procedente de pulmon porcino, y comercializado con la marca comercial Curosurf®, el beractan (Surfacten® o Survanta®), el bovactan (Alveofact®), ambos procedentes de pulmon bovino, y el calfactan procedente de pulmon de ternera (Infasurf®).

Los tensioactivos sinteticos imitan la composicion de los tensioactivos naturales modificados, y tambien se han desarrollado los conocidos tensioactivos reconstituidos.

Actualmente a los recien nacidos prematuros intubados mantenidos con ventilacion con presion positiva intermitente (VPPI), se les administra tensioactivos pulmonares exogenos por instilacion endotraqueal como suspension en una solucion acuosa salina.

Sin embargo, la propia VPPI es un procedimiento invasivo que frecuentemente requiere medicacion complementaria como tratamiento con sedantes, agentes analgesicos y catecolaminas.

Ademas, desde hace tiempo se reconoce que la VPPI en recien nacidos prematuros con SD contribuye a producir lesion pulmonar que puede conducir al desarrollo de neumotorax y/o displasia broncopulmonar (DPB); y puede causar la reduccion de eliminacion mucociliar, lesion en la mucosa e infecciones secundarias asf como bloqueo de la endotraquea.

A la vista de las posibles complicaciones asociadas con la intubacion y la ventilacion mecanica, la atencion se ha centrado en diferentes enfoques de administracion de tensioactivo exogeno.

Desde hace mucho tiempo, como una posible asistencia respiratoria inicial para recien nacidos de muy bajo peso al nacer (RNMBP), en el cuidado intensivo neonatal se ha introducido el uso de presion positiva nasal continua a las vfas respiratorias (PPNCVR), que suministra aire a los pulmones a traves de dispositivos nasales especialmente disenados tales como mascarillas, gafas nasales o sondas.

Recientemente, para proporcionar un tensioactivo exogeno sin ventilacion mecanica, se ha propuesto el uso de una sonda gastrica fina colocada en la traquea asistida con PPNCVR (Gopel W y col, Resumen presentado en la 20a International Workshop en Surfactant Replacement, Belfast, 2-5 de junio, 2005, pag 12: Kribs, A y col. Paediatr Anaesth. abr 2007; 17(4):364-9).

En particular, Gopel W y colaboradores describen la administracion de 60 mg de tensioactivo bovino, diluido a 30 mg/ml, mediante una sonda gastrica de 5 Fr en recien nacidos que respiran espontaneamente con un peso medio de aproximadamente 1 kg.

Sin embargo, para mejorar el resultado clmico, actualmente se recomienda una dosis inicial mayor de 60 mg/kg de peso corporal. Una dosis mas elevada de 60 mg/kg requiere el uso de una mayor concentracion de la preparacion de tensioactivo, en particular de al menos 40 mg/ml.

Verder H y col., Pediatrics, vol 103, n.° 2, febrero de 1999, pagina E24, desvela el uso de Curosurf® en combinacion con PPNCVR, en el tratamiento del smdrome disneico en recien nacidos con una gestacion de menos de 30 semanas. El tensioactivo se administra a una dosis de 200 mg/kg y a la concentracion de 80 mg/ml en la traquea del paciente usando una sonda gastrica que se extrae despues de su administracion.

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Kribs A y col., Paediatric Anesthesia, vol 17, n.° 4, abril de 2007, paginas 364-369, desvela la administracion del tensioactivo Survanta® a una dosis de 100 mg/kg en la traquea de recien nacidos extremadamente prematuros, que respiran de manera espontanea a traves de una sonda gastrica fina que se extrae despues de su administracion, en combinacion con PPNCVR.

Dani C y col., Pediatrics, vol 113, n.° 6, junio de 2004, paginas E560-E563, desvela el uso de Curosurf® administrado a la dosis de 200 mg/kg a traves de sonda traqueal, en combinacion con PPNCVR, en el tratamiento del of smdrome disneico en recien nacidos con una gestacion de menos de 30 semanas.

Dado que la viscosidad aumenta con la concentracion del tensioactivo, la administracion de una concentracion de al menos 40 mg/ml mediante una sonda gastrica que tiene un diametro muy pequeno (5 Fr. corresponde a aproximadamente 1,7 mm) solo sena posible con un tensioactivo que tuviese una baja viscosidad. De hecho viscosidades elevadas dificultanan mas el paso del tensioactivo a traves de la sonda gastrica y de las pequenas vfas respiratorias y por lo tanto se producina una distribucion desigual en los pulmones de los recien nacidos prematuros. Teoricamente, los tensioactivos que tienen viscosidades elevadas implican el riesgo de bloqueo de la sonda gastrica y de obstruccion aguda de las vfas respiratorias. A la vista de los inconvenientes de los procedimientos conocidos para el suministro de tensioactivos exogenos, se requieren procedimientos terapeuticos alternativos para la administracion de tensioactivos. Dichos procedimientos deben proporcionar un resultado clmico al menos identico o, preferentemente, mejorado, sin posibles complicaciones asociadas con la intubacion endotraqueal y la ventilacion mecanica.

Los procedimientos terapeuticos y los kits desvelados en el presente documento proporcionan una mejora notable sobre las terapias conocidas.

Sumario de la invencion

La presente invencion desvela un procedimiento para prevenir y/o tratar un smdrome disneico en un paciente con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a) aplicar a dicho paciente una Presion Positiva nasal Continua a las Vfas Respiratorias (PPNCVR) con un dispositivo nasal a una presion de aproximadamente 1 a 12 cm de agua;

b) administrar un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable a traves de una sonda que tiene un diametro comprendido entre 5 y 12 Fr, preferentemente una sonda gastrica, en la traquea de dicho paciente; y

c) extraer dicha sonda al final de la administracion;

en el que la suspension de tensioactivo pulmonar se aplica a una concentracion de al menos 40 mg/ml y tiene una viscosidad inferior a 20 mPas.

Otra divulgacion de la presente invencion se refiere al uso de un tensioactivo pulmonar en la fabricacion de una composicion farmaceutica para su administracion a un paciente que padece un smdrome disneico, comprendiendo dicho procedimiento de administracion las etapas de:

a) aplicar a dicho paciente una Presion Positiva nasal Continua a las Vfas Respiratorias (PPNCVR) con un dispositivo nasal a una presion de aproximadamente 1 a 12 cm de agua;

b) administrar un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable a traves de una sonda que tiene un diametro comprendido entre 5 y 12 Fr, preferentemente una sonda gastrica, en la traquea de dicho paciente; y

c) extraer dicha sonda al final de la administracion;

en el que la suspension de tensioactivo pulmonar se aplica a una concentracion de al menos 40 mg/ml y tiene una viscosidad inferior a 20 mPas.

La invencion se dirige a un kit que comprende:

i) una composicion farmaceutica que comprende un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable a una concentracion de al menos 40 mg/ml, teniendo dicha composicion una viscosidad inferior a 20 cpoise;

ii) una sonda fina que tiene un diametro comprendido entre 5 y 12 Fr;

iii) un dispositivo para administrar el tensioactivo a una tasa controlada; y

iv) medios de envase para contener la forma de dosificacion, la sonda fina y el dispositivo.

Definicion

Como se usa en el presente documento, la expresion “tensioactivo pulmonar natural modificado" significa un extracto lipfdico de pulmon de mairnfero triturado que, debido a la etapa de extraccion de lfpidos usada en el proceso de elaboracion, carece de las protemas hidrofilas SP-A y SP-D y contiene cantidades variables de las protemas hidrofobas SP-B y SP-C. Dependiendo del procedimiento de extraccion, la preparacion puede contener lfpidos no

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tensioactivos y otros componentes.

Como se usa en el presente documento, la expresion "tensioactivo pulmonar reconstituido" significa un tensioactivo sintetico elaborado a partir de una mezcla de Kpidos polares, principalmente fosfoKpidos y opcionalmente otros componentes tales como Kpidos neutros a los que se han anadido protemas/peptidos tensioactivos aislados de animales o protema/peptidos elaborados a traves de tecnolog^a recombinante tales como los descritos en el documento WO 95/32992, o analogos de protemas de tensioactivos sinteticos tales como los descritas en los documentos WO 89/06657, WO 92/22315 o WO 00/47623.

La expresion " farmaceuticamente aceptable" se usa en el presente documento para referirse a un medio que no produce una reaccion adversa alergica o similar cuando se administra a un recien nacido.

Como se usa en el presente documento la expresion "mejorar el resultado clmico" significa un tensioactivo con una eficacia mejorada en cuanto a indices de actividad, es decir, distensibilidad pulmonar, volumen de gas pulmonar, gases en sangre y ajustes respiratorios.

Divulgacion detallada de la invencion

La presente invencion desvela un procedimiento para la prevencion y/o tratamiento del smdrome disneico en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a) aplicar a dicho paciente presion positiva nasal continua a las vfas respiratorias (PPNCVR) con un dispositivo nasal una presion de aproximadamente 1 a 12 cm de agua;

b) administrar un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable a traves de una sonda que tiene un diametro comprendido entre 5 y 12 Fr en la traquea de dicho paciente; y

c) extraer dicha sonda al final de la administracion;

en el que la suspension de tensioactivo pulmonar se aplica a una concentracion de al menos 40 mg/ml y tiene una viscosidad inferior a 20 mPas.

Ventajosamente, el procedimiento se aplica a recien nacidos prematuros y, preferentemente, a recien nacidos de 2435 semanas de edad gestacional de muy bajo peso al nacer pre-termino que respiran espontaneamente, y que demuestran smtomas precoces de smdrome disneico como lo indican los smtomas clmicos y/o la demanda de oxfgeno complementario (fraccion inspirada de oxfgeno (FO2) > 30 %). El tratamiento se iniciara preferentemente en las primeras 24 h de vida.

El procedimiento se refiere a la prevencion y/o al tratamiento del smdrome disneico en el recien nacido relacionado con un deficit o una disfuncion de tensioactivo (SD) asf como de afecciones en las que pueden presentarse distres respiratorio que incluyen, pero sin limitacion, aspiracion de meconio e infeccion pulmonar.

El procedimiento tambien puede ser util para la prevencion y/o el tratamiento del smdrome disneico agudo en ninos o adultos.

El procedimiento comprende la aplicacion de presion positiva nasal continua de las vfas respiratorias (PPNCVR) con un dispositivo nasal tal como una mascarilla, gafas nasales, o una sonda farmgea de acuerdo con procedimientos conocidos.

Preferentemente, se utiliza una mascarilla nasal. Puede usarse cualquier mascarilla nasal disponible en el comercio tales como, por ejemplo, las proporcionadas por la CPAP Store LLC y la CPAP Company.

La PPNCVR se aplica tfpicamente a una presion comprendida entre 1 y 12 cm de agua, preferentemente entre 2 y 8 cm de agua, aunque la presion puede variar dependiendo del recien nacido y de la afeccion pulmonar.

La aplicacion de PPNCVR se realiza ventajosamente en el recien nacido antes de la administracion del tensioactivo pulmonar y de manera continua a lo largo del procedimiento durante las etapas tanto de administracion como de extraccion.

Opcionalmente, antes del procedimiento, se administra atropina i.v. a 5 pg/kg de peso corporal. Opcionalmente tambien pueden administrarse farmacos sedantes y/o analgesicos.

Antes de administrar el tensioactivo pulmonar, la sonda gastrica se coloca con un forceps de Magill visualizando directamente las cuerdas vocales del recien nacido con un laringoscopio.

Despues de la colocacion de la sonda gastrica, el laringoscopio se extrae y el tensioactivo pulmonar se administra por instilacion en la traquea a velocidad controlada con un dispositivo adecuado.

El tensioactivo pulmonar en forma de suspension se administra mediante una sonda que tiene un diametro comprendido entre 5 y 12 Fr.

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Puede utilizarse cualquier sonda gastrica o nasogastrica, cateter arterial o de succion de uso comun en hospitales.

La sonda puede fabricarse de cualquier material, preferentemente de poliuretano o silicona.

Preferentemente se usa una sonda de 5 Fr porque tiene un diametro pequeno, pero al mismo tiempo es suficientemente ngida para permitir la facil introduccion con el forceps de Magill. Preferentemente, en la sonda se marca una escala en cm para poder medir la longitud correcta de la introduccion.

Si la sonda tiene orificios laterales, dichos orificios no deben estar demasiado lejos de la punta del cateter. El conector a la jeringa debe ser pequeno para impedir un espacio muerto innecesario.

Preferentemente, la sonda tiene una longitud total de aproximadamente 30 cm para permitir una longitud interna de aproximadamente 10 cm en la cavidad oral/nasofaringe y una longitud externa de aproximadamente 20 cm para facilitar su manejo.

Los dispositivos adecuados incluyen jeringas con un volumen muerto pequeno, preferentemente menor de 0,5 ml, mas preferentemente menor de 0,3 ml o bombas de infusion.

Dependiendo del volumen a administrar, el experto controlara la tasa de administracion del dispositivo de tal manera que se instile el tensioactivo en un tiempo comprendido entre 1 y 5 minutos, preferiblemente entre 1 y 3 minutos.

El tensioactivo pulmonar se administra como una suspension en un medio acuoso esteril farmaceuticamente aceptable, preferentemente en una solucion acuosa salina fisiologica tamponada (cloruro de sodio al 0,9 % p/v) mas preferentemente tamponada a un pH comprendido entre 5,5 y 6,5.

La concentracion del tensioactivo es de al menos 40 mg/ml, estando preferentemente comprendida entre 40 y 80 mg/ml.

El volumen aplicado no debe ser mayor de 3,0 ml, preferentemente no mayor de 2 ml, dependiendo de la concentracion del tensioactivo pulmonar y del volumen muerto de la jeringa.

Cualquier tensioactivo pulmonar natural modificado o reconstituido puede usarse siempre que la suspension en cuestion en un medio acuoso tenga una viscosidad menor de 20 mPas (1 mPas corresponde a 1 centipoise), preferentemente comprendido entre 5 y 15 mPas, mas preferentemente entre 6 y 10 mPas.

La viscosidad puede determinarse mediante cualquier procedimiento conocido. Preferentemente, la viscosidad se determina de acuerdo con el procedimiento comentado en el Ejemplo 1.

En particular, se ha descubierto que, debido a su baja viscosidad, el tensioactivo pulmonar natural modificado conocido como poractant alfa es particularmente adecuado para la administracion mediante una sonda gastrica.

En particular su baja viscosidad permite administrar el tensioactivo a una concentracion de al menos 40 mg/ml.

El poractant alfa formulado como una suspension esteril en una solucion acuosa salina (cloruro sodico al 0,9 % p/v) a una concentracion de 80 mg/ml se encuentra disponible en el comercio con la marca registrada Curosurf®.

Para conseguir una concentracion de 40 mg/ml u otra comprendida en el intervalo de 40 a 80 mg/ml, el Curosurf® puede diluirse con un volumen adecuado de solucion acuosa salina.

Ventajosamente, la dosis del tensioactivo pulmonar a administrar es igual o mayor de 80 mg por kg de peso corporal, preferentemente comprendida entre 100 y 200 mg por kg de peso corporal. La dosis preferida es de 100 mg por kg de peso corporal.

La dosis del tensioactivo pulmonar a administrar vana en funcion del tamano y de la madurez del paciente, asf como de la gravedad de la afeccion del paciente. Los expertos pueden determinar facilmente estos factores y ajustar la dosificacion administrada mediante la sonda fina.

Despues de la administracion del tensioactivo pulmonar, la sonda fina se extrae.

Sin embargo, el paciente puede recibir una segunda dosis de tensioactivo pulmonar, dependiendo de la gravedad de la afeccion individual y de la respuesta con respecto al primer tratamiento con tensioactivo. En particular, si la necesidad de FiO2 es mayor del 40 %, el tensioactivo puede instilarse mediante la sonda fina, de otra manera si la necesidad de FiO2 supera el 60 %, el tensioactivo puede instilarse mediante intubacion endotraqueal con ventilacion mecanica.

Dicha segunda dosis puede ser igual a, mayor o menor que, la primera dosis, dependiendo de las necesidades y de la respuesta del paciente.

La presente invencion se refiere a un kit que comprende: a) una composicion farmaceutica que comprende un tensioactivo pulmonar suspendido en un medio acuoso farmaceuticamente aceptable a una concentracion de al

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menos 40 mg/ml, teniendo dicha composicion una viscosidad menor de 20 centipoise; b) una sonda fina que tiene un diametro comprendido entre 5 y 12 Fr; c) un dispositivo para administrar el tensioactivo a una velocidad controlada; y

d) medios que contengan la forma de dosificacion, la sonda fina y el dispositivo.

El tensioactivo pulmonar es preferentemente poractant alfa.

La composicion descrita en el presente documento se prepara tipicamente combinando el tensioactivo pulmonar con un volumen adecuado de un medio acuoso farmaceuticamente aceptable, preferentemente una solucion acuosa salina, para formar una suspension acuosa sustancialmente homogenea a la concentracion deseada.

Ventajosamente, la composicion farmaceutica es esteril y se proporciona como un vial de vidrio de un solo uso.

Por otro lado, una realizacion particular, la composicion farmaceutica esteril puede proporcionarse directamente en el dispositivo usado para la administracion del tensioactivo a una velocidad controlada.

La composicion puede esterilizarse de acuerdo con procedimientos conocidos.

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion con mas detalle.

Ejemplos

Ejemplo 1 - Medicion de la viscosidad de una suspension de poractant alfa en una solucion acuosa salina fisiologica

Se realizaron mediciones reologicas a 25 °C con un reometro SR 200 (Rheometric Scientific) y geometna de placas paralelas de area 40 usando diferentes lotes de Curosurf®, es decir, de poractant alfa suspendido en solucion acuosa salina fisiologica a una concentracion de 80 mg/ml.

El instrumento se calibro a una dimension de 0,7 mm.

La velocidad de cizalla variaba entre 0 y 500 s-1.

En todos los lotes de Curosurf®, la viscosidad (n) se acerca a un valor asintotico bien reproducible (velocidad de cizalla max. de 500 s-1) comprendido entre 6 y 10 mPas (1 mPas = 1 centipoise).

Ejemplo 2 - Administracion de poractant alfa a una dosis de 100 mg/kg mediante sonda gastrica en recien nacidos de muy bajo peso al nacer.

Protocolo del estudio

En un estudio observacional preliminar no se observaron diferencias entre recien nacidos despues de la aplicacion de tensioactivo sin intubacion y recien nacidos con tratamiento convencional, a pesar del hecho de que los recien nacidos tratados con la aplicacion del tensioactivo sin intubacion eran significativamente menores.

El objetivo principal del siguiente estudio era demostrar que el tratamiento de recien nacidos con muy bajo peso al nacer (MBpN) con instilacion intratraqueal de un tensioactivo pulmonar podfa reducir la frecuencia de ventilacion mecanica.

Los objetivos secundarios del estudio eran demostrar que el procedimiento propuesto:

- esta asociado con una duracion e intensidad reducidas de ventilacion mecanica; y

- esta asociado con una incidencia reducida de displasia broncopulmonar (DPB),

siendo al menos equivalente al tratamiento convencional en cuanto al resultado secundario que mide la muerte, el grado III y IV de hemorragia intraventricular (HIV), y leucomalacia periventricular (LPV).

Diseno:

Ensayo clmico, multicentrico, aleatorizado, prospectivo.

Poblacion del estudio:

Criterios de inclusion:

- edad gestacional 26+0 - 28+6 semanas,

- peso al nacer por debajo de 1.500 gramos

- Edad 0-12 h

- Consentimiento informado.

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Criterios de exclusion:

- Ventilacion mecanica

- Participacion en otros estudios

Intervencion:

Grupo control:

- PPCVR si la FiO2 supera el 0,25

- El resto de las terapias son de acuerdo con estandares locales.

Grupo de intervencion:

- PPCVR si la FiO2 supera el 0,25

- Tensioactivo intratraqueal mediante una sonda de alimentacion gastrica si la FiO2 supera el 0,3 (para mantener la saturacion de ox^geno por encima del 85 %) y puntuacion de Silverman >4.

- El resto de terapias son de acuerdo con estandares locales.

Intervencion:

• El tensioactivo se proporciona a una dosis de 100 mg de tensioactivo por kg de peso corporal, mediante una sonda (gastrica) fina en la traquea del recien nacido con respiracion espontanea.

• La PPCVR se aplica continuamente durante el procedimiento (puede aplicarse VPPI nasal).

• Uso opcional de atropina (5 pg/kg de peso corporal i.v.) antes del procedimiento.

• Dado que muchos medicos no usaran sedantes para la intubacion al colocar el conjunto o durante las primeras horas/minutos de vida, los sedantes/analgesicos no son obligatorios y se proporcionaran segun el criterio del neonatologo individual.

• La sonda gastrica se coloca con un forceps de Magill con visualizacion directa de las cuerdas vocales mediante un laringoscopio.

• Despues de la colocacion de la sonda gastrica, el laringoscopio se extrae y el tensioactivo (100 mg/kg de peso corporal) se instila en la traquea durante 1-5 minutos.

• Despues de esto, la sonda gastrica se extrae.

• La observacion cercana del nino durante el procedimiento es obligatoria.

• La administracion del tensioactivo puede repetirse si la FiO2 supera el 0,4.

• La entubacion y la administracion del tensioactivo intratraqueal debe considerarse si la FiO2 supera el 0,6 o si el nino padece distres respiratorio severo.

• Los restantes tratamientos se realizan de acuerdo con estandares locales.

Medicion de resultado principal:

• La intubacion y la ventilacion mecanica entre 25 y 72 h de vida.

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• FO2 >0,6 (para mantener la saturacion de oxfgeno por encima del 85 %) entre 25 y 72 h de vida.

• o

• pCO2 > 65 mm Hg durante mas de dos horas entre las 25 y 72 h de vida.

Tamano de la muestra:

Basandose en los datos del estudio multicentrico actual, se esperaba una frecuencia de medicion de resultado principal en el grupo de control del 60 % frente al 40 % en el grupo de intervencion. Dado que el 50 % de los recien nacidos se distribuyen aleatoriamente en el grupo de control, se necesitara un total de 210 ninos (105 en cada grupo) para ensayar la hipotesis principal (p=0,05; error beta de 0,2; bilateral). Dado que en los centros participates se trataban 250 pacientes/ano que se elegfan para el estudio y que se calculo un 60 % de tasa de inclusion, bastana con un penodo de 60 meses para ensayar la hipotesis principal.

Resultados secundarios:

Tasa de ventilacion, HIV, LPV, DBP, muerte, operacion debido a retinopatfa (ROP), ducto arterioso patente (DAP), enterocolitis necrotizante (ECN), perforacion intestinal, hidrocefalia y derivacion peritoneal ventricular, cantidad de dosis de tensioactivo, tensioactivo total (mg/kg de peso corporal), dfas con ventilacion asistida, dfas con oxfgeno complementario, duracion de la hospitalizacion, aumento de peso por dfa, neumotorax, otras complicaciones de prematuridad (las mismas definiciones que para el estudio genetico).

Procedimientos contra el sesgo:

Los recien nacidos se distribuyen al azar antes de la intubacion. Para impedir el posible sesgo de que los ninos en el grupo de intervencion no se intuban aunque cumplan los criterios de intubacion local, se definio un criterio de valoracion primario combinado usando una FO2 >0,6 para ganar una saturacion > 85 % y/o pCO2 > 65 mm Hg

durante mas de dos horas durante las 25-72 h como un indicador de fracaso del tratamiento. Los enfermeros(as) observan y registran los niveles de FO2 y de pCO2. En el grupo control no es posible realizar un procedimiento oculto y simulado.

Claims (12)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un kit para su uso en la prevencion y/o tratamiento de un smdrome disneico que comprende:

   a) una composicion farmaceutica que comprende de 40 a 80 mg/ml de un tensioactivo pulmonar suspendido en no mas de 3,0 ml de un medio acuoso farmaceuticamente aceptable en una forma de dosificacion unitaria, teniendo dicha composicion una viscosidad inferior a 20 mPas;

   b) una sonda fina que tiene un diametro de 5 Fr;

   c) una jeringa para administrar el tensioactivo a una tasa controlada con un volumen muerto menor de 0,5 ml; y

   d) medios de envase para contener la forma de dosificacion, la sonda fina y la jeringa.
2. 2. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la sonda fina se selecciona entre el grupo que consiste en sonda gastrica, sonda nasogastrica, y cateter arterial o de succion.
3. 3. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el medio acuoso farmaceuticamente aceptable es una solucion acuosa salina fisiologica tamponada.
4. 4. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la composicion farmaceutica es esteril.
5. 5. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la forma de dosificacion unitaria es un vial de vidrio de un solo uso.
6. 6. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la composicion farmaceutica esteril se suministra directamente en el dispositivo usado para administrar el tensioactivo a una tasa controlada.
7. 7. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el volumen del medio acuoso farmaceuticamente aceptable no es mayor de 2 ml.
8. 8. El kit para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la composicion farmaceutica tiene una viscosidad comprendida entre 5 y 15 mPas.
9. 9. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que la viscosidad esta comprendida entre 6 y 10 mPas.
10. 10. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el tensioactivo pulmonar es poractant alfa.
11. 11. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el smdrome disneico es el smdrome disneico del recien nacido (IRDS).
12. 12. El kit para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el smdrome disneico se debe a una aspiracion de meconio o a una infeccion pulmonar.