BRPI0811387B1

BRPI0811387B1 - kit de administração de um surfactante pulmonar

Info

Publication number: BRPI0811387B1
Application number: BRPI0811387A
Authority: BR
Inventors: Herting Egbert; Chiesi Paolo; Gopel Wolfgang
Original assignee: Chiesi Farm Spa
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2018-11-06
Also published as: EP2719391B1; US20120017896A1; KR101399738B1; AU2008258872B2; KR101344159B1; HK1141457A1; CN101765431B; HRP20170270T1; KR20100028530A; RS55733B1; US8905979B2; US20080305180A1; PL2719391T3; EP2164504A1; MX359316B; RS54196B1; CA2690097C; JP2010528729A; BRPI0811387B8; EA016308B1

Description

(54) Título: KIT DE ADMINISTRAÇÃO DE UM SURFACTANTE PULMONAR (73) Titular: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A. Endereço: VIA PALERMO 26/A, PARMA, ITÁLIA(IT), 43100 (72) Inventor: EGBERT HERTING; WOLFGANG GOPEL; PAOLO CHIESI.

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 06/11/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 06/11/2018

Assinado digitalmente por:

Liane Elizabeth Caldeira Lage

Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados

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KIT DE ADMINISTRAÇÃO DE UM SURFACTANTE PULMONAR

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção trata de um kit para prevenir e/ou tratar a síndrome do desconforto respiratório em lactentes que necessitem desse tratamento, sendo que o método compreende a administração intratraqueal de um surfactante pulmonar através de um tubo de calibre fino, bem como um kit formado pelos referidos surfactantes pulmonar e tubo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O pulmão humano é composto de um grande número de pequenas bolsas de ar, chamadas alvéolos, onde é efetuada a troca gasosa entre o sangue e os espaços de ar dos pulmões. Em indivíduos saudáveis, essa troca é mediada pela presença de um complexo surfactante que contém proteínas e impede o colabamento pulmonar ao final da expiração.

Esse complexo surfactante pulmonar é composto principalmente de lipídeos, e contém pequenas quantidades de diversas proteínas. A ausência de níveis adequados desse complexo resulta no mau funcionamento do pulmão. Essa síndrome é chamada de Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR), sendo a mais importante causa isolada de morbimortalidade em lactentes prematuros.

A SDR é tratada principalmente com terapia de reposição, por meio da qual preparações exógenas de surfactante pulmonar extraídas de pulmões de animais, conhecidas como surfactantes naturais modificados, são administradas a humanos que delas necessitem. Por exemplo, surfactantes naturais modificados utilizados na prática clínica são o poractante alfa, derivado de pulmões suínos e comercializado com a marca Curosurf®, o beractante (Surfacten® ou Survanta®), o bovactante (Alveofact®), ambos derivados de pulmões bovinos, e o calfactante, derivado de pulmões de bezerros (Infasurf®).

Foram também desenvolvidos surfactantes sintéticos que imitam a composição dos surfactantes naturais modificados, conhecidos como surfactantes reconstituídos.

Atualmente, os surfactantes pulmonares exógenos são administrados por instilação endotraqueal de suspensão em solução salina aquosa a lactentes prematuros entubados mantidos sob ventilação com pressão positiva intermitente (VPPI). No entanto, a própria VPPI é um procedimento invasivo que, muitas vezes, exige medicação suplementar, como tratamento com sedativos, agentes analgésicos e catecolaminas.

Ademais, há muito se reconhece que a VPPI em lactentes prematuros com SDR contribui para lesões pulmonares, que podem levar ao desenvolvimento de pneumotórax e/ou displasia broncopulmonar (DBP) e causar redução da depuração mucociliar, lesão na

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2/10 mucosa e infecções secundárias, bem como bloqueio do tubo endotraqueal.

Em vista das potenciais complicações associadas à intubação e à ventilação mecânica, voltou-se a atenção para diferentes abordagens de administração de surfactante exógeno.

Desde há muito tempo, como possível suporte respiratório inicial para lactentes de muito baixo peso ao nascimento (MBPN), foi introduzida na terapia intensiva neonatal a utilização precoce de Pressão Positiva Contínua na Via Aérea Nasal (nCPAP), que leva o ar para dentro dos pulmões através de dispositivos nasais especialmente projetados, como máscaras, prongas ou tubos.

Recentemente, para administrar surfactante exógeno sem ventilação mecânica, foi proposta a utilização de um tubo gástrico de calibre fino inserido na traquéia suportada por nCPAP (Gopel W et al. Resumo apresentado no 20° Workshop Internacional Sobre Reposição de Surfactante, Belfast, 2-5 de junho de 2005, página 12: Kribs, A et al. Paediatr Anaesth. 2007 Apr; 17(4):364-9).

Particularmente, Gopel W e colegas relataram a administração de 60 mg de surfactante bovino, diluído a 30 mg/ml, através de um tubo gástrico 5 Fr em lactentes com respiração espontânea e peso médio de cerca de 1 kg.

No entanto, para melhorar o resultado clínico, recomenda-se atualmente uma dose inicial superior a 60 mg/kg de peso corporal. Essa dose requer a utilização de uma 20 concentração mais alta da preparação de surfactante, particularmente de ao menos 40 mg/ml. Uma vez que a viscosidade aumenta com a concentração do surfactante, a administração de uma concentração de ao menos 40 mg/ml através de um tubo gástrico de diâmetro muito pequeno (5 Fr. corresponde a cerca de 1,7 mm) somente seria possível com um surfactante de baixa viscosidade. Com efeito, altas viscosidades dificultariam mais a passagem do surfactante através do tubo gástrico e das pequenas vias aéreas, podendo, portanto, resultar em uma distribuição desigual nos pulmões dos lactentes prematuros. Teoricamente, os surfactantes de altas viscosidades envolvem o risco de bloqueio do tubo gástrico e obstrução aguda das vias aéreas.

Em vista das desvantagens dos métodos conhecidos para liberação de surfactante exógeno, fazem-se necessários métodos alternativos para a administração de surfactante. Tais métodos devem proporcionais resultados clínicos ao menos idênticos ou, preferivelmente, melhorados, sem as potenciais complicações associadas à intubação endotraqueal e à ventilação mecânica.

Os métodos e kits terapêuticos revelados no presente documento proveem uma melhoria notável em relação às terapias conhecidas.

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RESUMO DA INVENÇÃO

A presente invenção trata de um método para prevenir e/ou tratar a síndrome do desconforto respiratório em um paciente que necessite desse tratamento, sendo que o referido método compreende as etapas de: a) aplicação de Pressão Positiva Contínua na

Via Aérea Nasal (nCPAP) com um dispositivo nasal a esse paciente a uma pressão entre 1 e 12 cm de água; b) administração de um surfactante pulmonar suspenso em um meio aquoso farmaceuticamente aceitável através de um tubo com diâmetro compreendido entre 5 e 12 Fr, preferivelmente um tubo gástrico, no interior da traqueia desse paciente; e c) remoção do referido tubo ao final da administração; em que a suspensão de surfactante pulmonar é aplicada a uma concentração de ao menos 40 mg/ml e possui uma viscosidade inferior a 20 mPas. Outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização de um surfactante pulmonar na produção de uma composição farmacêutica para administração a um paciente que sofra de uma síndrome de desconforto respiratório, sendo que o procedimento de administração compreende as etapas de: a) aplicação de

Pressão Positiva Contínua na Via Aérea Nasal (nCPAP) com um dispositivo nasal a esse paciente a uma pressão entre 1 e 12 cm de água; b) administração de um surfactante pulmonar suspenso em um meio aquoso farmaceuticamente aceitável através de um tubo com diâmetro compreendido entre 5 e 12 Fr, preferivelmente um tubo gástrico, no interior da traqueia desse paciente; e c) remoção do referido tubo ao final da administração; em que a suspensão de surfactante pulmonar é aplicada a uma concentração de ao menos 40 mg/ml e possui uma viscosidade inferior a 20 mPas. A invenção é direcionada ainda para um kit formado por: i) uma composição farmacêutica que compreende um surfactante pulmonar suspenso em um meio aquoso farmaceuticamente aceitável a uma concentração de ao menos 40 mg/ml, sendo que a referida composição possui uma viscosidade inferior a 20 cP; ii) um tubo de calibre fino com diâmetro compreendido entre 5 e 12 Fr; iii) um dispositivo para administrar o surfactante a uma taxa controlada; e iv) um meio recipiente para conter a forma de dosagem, o tubo de calibre fino e o dispositivo.

DEFINIÇÃO

Conforme aqui utilizado, o termo “surfactante pulmonar natural modificado significa um extrato lipídico de pulmão esmiuçado de mamífero que, devido à etapa de extração lipídico usada no processo de produção, é destituído das proteínas hidrofílicos SPA e SP-D e contém quantidades variáveis das proteínas hidrofóbicos SP-B e SP-C. Dependendo do método de extração, a preparação pode conter lipídeos não surfactantes e outros componentes.

Conforme aqui utilizado, o termo “surfactante pulmonar reconstituído significa um surfactante sintético feito de uma mistura de lipídeos polares, principalmente fosfolipídeos

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4/10 e, opcionalmente, outros componentes, como lipídeos neutros, aos quais foram adicionados proteínas/peptídeos surfactantes isolados a partir de animais ou proteínas/peptídeos produzidos através de tecnologia recombinante, como os descritos em WO 95/32992, ou análogos sintéticos de proteínas surfactantes como os descritos em

WO 89/06657, WO 92/22315 e WO 00/47623.

“Farmaceuticamente aceitável é um termo utilizado no presente documento em referência a um meio que não produz reação alérgica, ou reação desagradável semelhante, quando administrado a um lactente.

Conforme aqui utilizada, a expressão “melhorador do resultado clínico significa um surfactante com eficácia melhorada em termos dos indicadores de atividade, ou seja, complacência pulmonar, volume gasoso pulmonar, gases sanguíneos e parâmetros do ventilador.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção revela um método para prevenir e/ou tratar a síndrome do desconforto respiratório em um paciente que necessite desse tratamento, sendo que o referido método compreende as etapas de: a) aplicação de Pressão Positiva Contínua na Via Aérea Nasal (nCPAP) com um dispositivo nasal a esse paciente a uma pressão de cerca de 1 a 12 cm de água; b) administração de um surfactante pulmonar suspenso em um meio aquoso farmaceuticamente aceitável através de um tubo com diâmetro compreendido entre 5 e 12 Fr no interior da traqueia desse paciente; e c) remoção do referido tubo ao final da administração; em que a suspensão de surfactante pulmonar é aplicada a uma concentração de ao menos 40 mg/ml e possui uma viscosidade inferior a 20 mPas.

Vantajosamente, o método da invenção é aplicado a lactentes prematuros, e preferivelmente lactentes prematuros de muito baixo peso ao nascimento, de 24-35 semanas de idade gestacional, que apresentam respiração espontânea e demonstram sinais precoces de síndrome do desconforto respiratório, conforme indicado pelo quadro clínico e/ou demanda de oxigênio suplementar (fração de oxigênio inspirado (FiO2) > 30%). O tratamento deve ser iniciado preferivelmente nas primeiras 24 horas de vida. O método da invenção é direcionado para a prevenção e/ou tratamento da síndrome do desconforto respiratório no lactente, relacionada à deficiência ou disfunção do surfactante (SDR), bem como de doenças em que o desconforto respiratório possa estar presente, incluindo, entre outras, aspiração meconial e infecção pulmonar. O método da invenção pode também ser útil para a prevenção e/ou tratamento da síndrome do desconforto respiratório agudo em crianças ou adultos.

O método da invenção compreende a aplicação de Pressão Positiva Contínua na

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Via Aérea Nasal (nCPAP) com um dispositivo nasal como uma máscara, prongas, ou um tubo faríngeo, de acordo com procedimentos conhecidos. Preferivelmente, utiliza-se uma máscara nasal. Pode ser utilizada qualquer máscara nasal comercialmente disponível, por exemplo as fornecidas pelas empresas The CPAP Store LLC e CPAP Company.

Tipicamente, a CPAP nasal é aplicada a uma pressão compreendida entre 1 e 12 cm de água, preferivelmente 2 e 8 cm de água, embora a pressão posa variar dependendo do lactente e da doença pulmonar.

A aplicação da nCPAP é vantajosamente efetuada no lactente anteriormente à administração do surfactante pulmonar e continuamente no decorrer de todo o procedimento durante as etapas de administração e remoção.

Opcionalmente, anteriormente ao procedimento, administra-se atropina IV a 5 pg/kg de peso corporal. Opcionalmente, podem também ser administrados sedativos e/ou analgésicos.

Antes da administração do surfactante pulmonar, o tubo gástrico é introduzido com um fórceps de Magill sob visualização direta das cordas vocais dos lactentes através de um laringoscópio.

Após a colocação do tubo gástrico, o laringoscópio é removido e o surfactante pulmonar é administrado por instilação na traquéia, a uma taxa controlada, com um dispositivo adequado. O surfactante pulmonar na forma de suspensão é administrado por meio de um tubo com diâmetro compreendido entre 5 e 12 Fr.

Qualquer tubo gástrico ou nasogástrico, ou cateter arterial ou de sucção de uso comum em hospitais pode ser utilizado para a finalidade da invenção.

O tubo pode ser feito de qualquer material, preferivelmente de poliuretano ou silicone.

Preferivelmente, utiliza-se um tubo 5 Fr, pois este possui um diâmetro pequeno, mas ao mesmo tempo é suficientemente firme para permitir sua fácil introdução com o fórceps de Magill. Preferivelmente, marca-se no tubo uma escala em cm, para permitir o correto comprimento de introdução. Caso o tubo possua orifícios laterais, os mesmos não devem ficar muito distantes da ponta do cateter. O conector da seringa deve ser pequeno, a fim de evitar um espaço morto desnecessário.

Preferivelmente, o tubo possui um comprimento total de cerca de 30 cm, a fim de permitir um comprimento de cerca de 10 cm na cavidade oral/nasofaringe e um comprimento de cerca de 20 cm do lado de fora, para fácil manuseio.

Entre os dispositivos adequados, mencionam-se seringas com baixo volume morto, preferivelmente de menos de 0,5 ml, mais preferivelmente de menos de 0,3 ml, ou bombas de infusão.

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Dependendo do volume α ser administrado, a pessoa versada na técnica deverá controlar a taxa de liberação do dispositivo de modo a instilar o surfactante em um período compreendido entre 1 e 5 minutos, preferivelmente entre 1 e 3 minutos.

O surfactante pulmonar é administrado como suspensão em um meio aquoso estéril 5 farmaceuticamente aceitável, preferivelmente em uma solução tamponada fisiológica salina (0,9% p/v de cloreto de sódio) aquosa, mais preferivelmente tamponada a um pH compreendido entre 5,5 e 6,5.

A concentração do surfactante é de ao menos 40 mg/ml, preferivelmente compreendida entre 40 e 80 mg/ml. O volume aplicado não deve ser superior a 3,0 ml, preferivelmente não superior a 2 ml, e deve depender da concentração do surfactante pulmonar e do volume morto da seringa.

Pode-se utilizar qualquer surfactante pulmonar natural modificado ou reconstituído, desde que a respectiva suspensão em meio aquoso possua uma viscosidade inferior a 20 mPas (1 mPas corresponde a 1 centipoise), preferivelmente compreendida entre 5 e 15 mPas, mais preferivelmente entre 6 e 10 mPas.

A viscosidade pode ser determinada através de qualquer método conhecido. Preferivelmente, a viscosidade é determinada segundo o método descrito no Exemplo 1.

Particularmente, descobriu-se que, devido a sua baixa viscosidade, o surfactante pulmonar natural modificado conhecido como poractante alfa é particularmente adequado à administração através de um tubo gástrico.

Em particular, sua baixa viscosidade permite a administração do surfactante a uma concentração de ao menos 40 mg/ml.

O poractante alfa formulado como suspensão estéril em uma solução salina (0,9% p/v de cloreto de sódio) aquosa a uma concentração de 80 mg/ml encontra-se comercialmente disponível com a marca Curosurf®.

Para obter uma concentração de 40 mg/m,l ou outras compreendidas no intervalo entre 40 e 80 mg/ml, o Curosurf® pode ser diluído com um volume adequado de solução salina aquosa.

Vantajosamente, a dose do surfactante pulmonar a ser administrada é igual ou 30 superior a 80 mg per kg de peso corporal, preferivelmente compreendida entre 100 e 200 mg per kg de peso corporal. A dose preferencial é 100 mg per kg de peso corporal.

A dose do surfactante pulmonar a ser administrada varia conforme o tamanho e maturidade do paciente, bem como a gravidade de sua doença. As pessoas versadas na técnica serão capazes de determinar esses fatores prontamente e ajustar a dosagem administrada através do tubo de calibre fino. Após a administração do surfactante pulmonar, o tubo de calibre fino é removido.

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No entanto, o paciente poderá receber uma segunda dose de surfactante pulmonar, dependendo da gravidade de sua doença específica e da resposta ao primeiro tratamento com surfactante. Particularmente, caso a FiO2 necessária seja superior a 40%, o surfactante poderá ser instilado através do tubo de calibre fino; caso, por outro lado, a FiO2 necessária exceda 60%, o surfactante poderá ser instilado por intubação endotraqueal sob ventilação mecânica.

Essa segunda dose poderá ser igual, superior, ou inferior à primeira dose, dependendo das necessidades e da resposta do paciente. A presente invenção é também direcionada para um kit formado por: a) uma composição farmacêutica que compreende um surfactante pulmonar suspenso em um meio aquoso farmaceuticamente aceitável a uma concentração de ao menos 40 mg/ml, sendo que a referida composição possui uma viscosidade inferior a 20 centipoises; b) um tubo de calibre fino com diâmetro compreendido entre 5 e 12 Fr; c) um dispositivo para administrar o surfactante a uma taxa controlada; e d) um meio recipiente para a forma de dosagem, o tubo de calibre fino e o dispositivo.

O surfactante pulmonar é preferivelmente poractante alfa.

Tipicamente, a composição aqui descrita é preparada mediante a combinação do surfactante pulmonar com um volume adequado de um meio aquoso farmaceuticamente aceitável, preferivelmente uma solução salina aquosa, para formar uma suspensão aquosa substancialmente homogênea à concentração desejada.

Vantajosamente, a composição farmacêutica é estéril e fornecida em frasco de vidro de utilização única.

Do contrário, em uma modalidade específica, a composição farmacêutica estéril poderá ser fornecida diretamente no dispositivo utilizado para administrar o surfactante a uma taxa controlada.

A composição pode ser esterilizada segundo métodos conhecidos. Os exemplos abaixo ilustram a invenção mais detalhadamente.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Medida de viscosidade de uma suspensão de poractante alfa em uma 30 solução fisiológica salina aquosa

As medidas reológicas são efetuadas a 25°C com um reômetro SR 200 (Rheometríc Scientific) e geometria de placas paralelas 40 usando lotes diferentes de Curosurf®, ou seja, de poractante alfa suspenso em solução fisiológica salina aquosa a uma concentração de 80 mg/ml.

O instrumento é calibrado para 0,7 mm.

A taxa de cisalhamento varia entre 0 e 500 s-'.

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Para todos os lotes de Curosurf®, a viscosidade (η) se aproxima de um valor assintótico bastante reproduzível (Taxa de Cisalhamento máx. 500 s-¹), compreendido entre e 10 mPas (1 mPas = 1 centipoise).

Exemplo 2 - Administração de dose de 100 mg/kg de poractante alfa através de tubo gástrico em lactentes de multo baixo peso ao nascimento

Protocolo do estudo

Em um estudo observacional preliminar, não são observadas diferenças entre os lactentes após a aplicação de surfactante sem intubação e lactentes com o tratamento padrão, ainda que os lactentes tratados com a aplicação de surfactante sem intubação fossem significativamente menores.

O objetivo primário do estudo seguinte é demonstrar que o tratamento de lactentes de muito baixo peso ao nascimento (MBPN) com instilação intratraqueal de um surfactante pulmonar é capaz de reduzir a frequência da ventilação mecânica.

O estudo tem como objetivos secundários demonstrar que o método proposto:

- está associado à redução da duração e intensidade da ventilação mecânica; e está associado a uma incidência reduzida de displasia broncopulmonar (DBP), sendo ao menos equivalente a um tratamento padrão no que diz respeito às 20 medidas de resultados secundários: morte, hemorragia intraventricular de grau III e IV (HIV), e leucomalacia periventricular (LPV).

Desenho:

Estudo prospectivo, randomizado multicêntrico.

População de estudo:

Critérios de Inclusão:

idade gestacional 26+0 - 28+6 semanas, peso de nascimento abaixo de 1500 gramas Idade 0-12 horas

Consentimento informado 30 Critérios de exclusão:

Ventilação mecânica Participação em outros estudos

Intervenção:

Grupo controle:

- CPAP se FiO2 exceder 0,25 todas as outras terapias de acordo com os padrões locais.

Grupo de Intervenção:

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CPAP se FiO2 exceder 0,25, surfactante intratraqueal via tubo de alimentação gástrica se FiO2 exceder

0,3 (para manter a saturação do oxigênio acima de 85%) e Pontuação Silverman >4 todas as outras terapias de acordo com os padrões locais.

Intervenção:

• O surfactante é administrado numa dose de 100 mg de surfactante por kg de peso corporal via um tubo (gástrico) de calibre fino o interior da traqueia de um lactente que respira espontaneamente.

• CPAP é aplicada continuamente durante o procedimento (pode-se aplicar 10 VPPI nasal).

• Uso opcional de atropina (5 pg/kg de peso corporal IV) anteriormente ao procedimento.

• Uma vez que muitos médicos não utilizam sedação para a intubação na sala de parto ou nas primeiras horas/minutos de vida, a sedação/analgesia não é obrigatória e fica a critério de cada neonatologista.

• O tubo gástrico é colocado com um fórceps de Magill sob visualização direta das cordas vocais através de um laringoscópio.

• Após a colocação do tubo gástrico, o laringoscópio é removido e o surfactante (100 mg/kg de peso corporal) é instilado na traqueia durante 1-5 minutos.

· Após isso, o tubo gástrico é removido.

• É imprescindível que a criança seja observada de perto durante o procedimento.

• A administração do surfactante pode ser repetida se FiO2 exceder 0,4.

• Deve-se considerar a intubação e administração intratraqueal do 25 surfactante se FiO2 exceder 0,6 ou se a criança sofrer de desconforto respiratório grave.

• Todos os outros tratamentos de acordo com os padrões locais.

Medida Primária dos Resultados:

• Intubação e ventilação mecânica entre a 25^a e a 72^a hora de vida • ou · FiO2 >0,6 (para manter a saturação de oxigênio acima de 85%) entre a 25^a e a 72^a hora de vida • ou • pCO2 > 65 mm Hg por mais de duas horas entre a 25^a e a 72^a hora de vida.

Tamanho da amostra:

Com base em dados atuais de estudos multicêntricos, esperamos que a frequência da medida de resultado primário no grupo de controle seja de 60%, versus 40% no grupo de

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10/10 intervenção. Uma vez que 50% dos lactentes são randomizados para o grupo de controle, será necessário um total de 210 lactentes (105 em cada grupo) para testar a hipótese primária (p=0,05; erro-beta 0,2; 2 lados). Uma vez que os centros participantes tratam 250 pacientes/ano que são qualificados para o estudo, e calculamos uma taxa de inclusão de

60%, um período de 30 meses seria suficiente para testar a hipótese primária.

Resultados secundários:

Taxa de ventilação, HIV, PVL, DBP, morte, operação devido a retinopatia (ROP), persistência do canal arterial (PCA), enterocolite necrosante (ECN), perfuração intestinal, hidrocefalia e derivação ventrículo peritoneal, número de doses do surfactante, total de surfactante (mg/kg de peso corporal), dias de ventilação assistida, dias com suplementação de oxigênio, duração da hospitalização, ganho de peso por dia, pneumotórax, outras complicações da prematuridade (definições iguais às do estudo genético).

Métodos contra tendenclosldade:

Os lactentes são randomizados antes da intubação. Para evitar a eventual tendenciosidade de que os lactentes do grupo de intervenção não sejam entubados, mesmo atendendo aos critérios locais de intubação, definimos uma meta primária combinada usando FiO2 >0,6 para atingir uma saturação > 85% e/ou pCO2 > 65 mm Hg por mais de duas horas durante a 25^a-72^a horas de vida como indicador de falha do tratamento. Os níveis de FiO2 e de pCO2 são observados e documentados pela enfermagem. Um procedimento cego e simulado (sham) não é possível no grupo controle.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. KIT DE ADMINISTRAÇÃO DE UM SURFACTANTE PULMONAR, caracterizado por compreender:

a) uma composição farmacêutica que compreende entre 40 mg/ml e 80 mg/ml de um

5 surfactante pulmonar suspenso em um meio aquoso farmaceuticamente aceitável com volume de até 3 ml, em forma de dosagem única, sendo que a referida composição possui uma viscosidade inferior a 20 mPas;

b) um tubo com diâmetro de 5 Fr (1.7 mm);

c) um dispositivo para administrar o surfactante a uma taxa controlada; e

10 d) um meio recipiente para conter a forma de dosagem, o tubo gástrico e o dispositivo.
2. KIT de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo meio aquoso farmaceuticamente aceitável ser uma solução tamponada fisiológica salina aquosa.
3. KIT de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela composição farmacêutica ser estéril.

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4. KIT de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela composição farmacêutica estéril ser fornecida diretamente no dispositivo utilizado para administrar o surfactante a uma taxa controlada.
5. KIT de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo volume do meio aquoso farmaceuticamente aceitável de até 2 ml.

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6. KIT de acordo com uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pela viscosidade ser compreendida entre 5 e 15 mPas.
7. KIT de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela viscosidade ser compreendida entre 6 e 10 mPas.
8. KIT de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo surfactante pulmonar ser

25 poractante alfa.

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