EA016308B1

EA016308B1 - Набор для предупреждения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома

Info

Publication number: EA016308B1
Application number: EA200901499A
Authority: EA
Inventors: Эгберт Хертинг; Вольфганг Гопель; Паоло Кьези
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 2007-06-08
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2012-04-30
Also published as: EP2719391B1; US20120017896A1; KR101399738B1; AU2008258872B2; KR101344159B1; HK1141457A1; CN101765431B; HRP20170270T1; KR20100028530A; RS55733B1; US8905979B2; US20080305180A1; PL2719391T3; EP2164504A1; MX359316B; RS54196B1; CA2690097C; JP2010528729A; BRPI0811387B8; KR20130038940A

Abstract

Данное изобретение относится к способу лечения респираторного дистресс-синдрома у младенца, нуждающегося в таком лечении, включающему интратрахеальное введение легочного сурфактанта посредством тонкой трубки.

Description

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома у младенцев, нуждающихся в таком лечении, включающему интратрахеальное введение легочного сурфактанта с помощью тонкой трубки, а также набору, включающему указанный легочный сурфактант и трубку.

Предшествующий уровень техники

Человеческое легкое состоит из большого количества маленьких воздушных мешочков, называемых альвеолы, в которых происходит газообмен между кровью и воздушной полостью легких. У здоровых людей этот обмен опосредован наличием комплекса белоксодержащего сурфактанта, который препятствует коллапсу легких в конце выдоха.

Комплекс легочного сурфактанта состоит, в основном, из липидов и содержит незначительное количество различных белков. Отсутствие адекватных уровней этого комплекса приводит к дисфункции легкого. Этот синдром называют респираторным дистресс-синдромом (ΚΌ8), и он является единственной наиболее важной причиной заболеваемости и смертности среди недоношенных детей.

ΚΌ8, в основном, лечат посредством заместительной терапии, при которой препараты экзогенного легочного сурфактанта, выделенные из легких животных и известные как модифицированные природные сурфактанты, вводят человеку, нуждающемуся в этом. Например, модифицированные природные сурфактанты, используемые в клинической практике, представляют собой порактант альфа, полученный из легкого свиньи и продаваемый под товарным знаком СигокшТ®, берактант (8игГас1еп® или 8игуаи!а®) и бовактант (АКеоГас!®), полученные из легкого коровы, и кальфактант, полученный из легкого теленка (1пГа8игГ®).

Также были созданы синтетические сурфактанты, имитирующие состав модифицированных природных сурфактантов и известные как реконструированные сурфактанты.

Экзогенные легочные сурфактанты в настоящее время вводят посредством эндотрахеальной инстилляции в виде суспензии в водно-солевом растворе интубированным недоношенным детям, находящимся под вентиляцией легких при прерывистом положительном давлении (1РРУ).

Однако 1РРУ сама по себе является инвазивной процедурой, которая часто требует дополнительного лечения, такого как лечение седативными и обезболивающими агентами и катехоламинами.

Кроме того, уже давно признано, что 1РРУ у недоношенных детей с ΚΌ8 способствует повреждению легких, которое может привести к развитию пневмоторакса и/или бронхолегочной дисплазии (БОР), и может вызвать снижение мукоцилиарного клиренса, повреждение слизистой оболочки и вторичные инфекции, а также закупорке трахеи.

Ввиду возможных осложнений, связанных с интубацией и искусственной вентиляцией, внимание было сосредоточено на различных подходах к введению экзогенного сурфактанта.

Спустя долгое время в качестве возможного начального вспомогательного дыхания для детей с очень маленькой массой при рождении (УЪВ^) в интенсивной терапии новорожденных было введено применение раннего носового положительного постоянного давления в дыхательных путях (пСРАР), которое доставляет воздух в легкие через специально сконструированные носовые устройства, такие как маски, рукава (ртопдк) или трубки.

Для подачи экзогенного сурфактанта без искусственной вентиляции недавно было предложено применение тонкого желудочного зонда, помещенного в трахею, обеспеченную пСРАР (Сбре1 е! а1., АЬйгас! ртекеШеб а! 1Не 20!й 1п1егпа0опа1 ХУогкЧюр оп 8игГас1ап1 К.ер1асешеп!, Вейай, 1ипе 2-5, 2005, раде 12: КпЬк, А. е! а1., Раеб1а!т АпаейН. 2007 Арг; 17(4):364-9).

В частности, Сбре1 и соавторы сообщают о введении 60 мг коровьего сурфактанта, разбавленного до 30 мг/мл, через желудочный зонд 5 Рт (1,65 мм) самостоятельно дышащим детям со средней массой примерно 1 кг.

Однако, чтобы улучшить клинический результат, в настоящее время рекомендуется начальная доза более 60 мг/кг массы тела. Доза более 60 мг/кг требует использования более высокой концентрации препарата сурфактанта, в частности по меньшей мере 40 мг/мл.

Поскольку вязкость возрастает вместе с концентрацией сурфактанта, введение концентрации по меньшей мере 40 мг/мл посредством желудочного зонда, имеющего очень маленький диаметр (5 Рг соответствуют примерно 1,7 мм) было бы возможно только для сурфактанта, имеющего низкую вязкость. Фактически высокая вязкость сделает прохождение сурфактанта через желудочный зонд и малые дыхательные пути затрудненным и поэтому может приводить к неравномерному распределению сурфактанта в легких недоношенных детей. Теоретически, сурфактанты, имеющие высокую вязкость, вызывают риск закупоривания желудочного зонда и острой непроходимости дыхательных путей.

Ввиду недостатков известных способов доставки экзогенного сурфактанта, необходимы альтернативные терапевтические способы введения сурфактанта. Такие способы должны обеспечивать по меньшей мере такой же или предпочтительно улучшенный клинический результат без возможных осложнений, связанных с эндотрахеальной интубацией и искусственной вентиляцией.

Терапевтические способы и наборы, раскрытые здесь, обеспечивают поразительное улучшение по

- 1 016308 сравнению с известными терапиями.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему стадии:

а) применения указанному пациенту носового положительного постоянного давления в дыхательных путях (пСРАР) посредством носового устройства при давлении 1-12 см вод.ст. (98,1-1176,8 Па),

б) введения легочного сурфактанта, суспендированного в фармацевтически приемлемой водной среде, через трубку, имеющую диаметр 5-12 Рт (1,65-3,96 мм), предпочтительно желудочный зонд, в трахею указанного пациента и

в) удаления указанной трубки в конце введения, где суспензию легочного сурфактанта используют в концентрации по меньшей мере 40 мг/мл и она имеет вязкость менее 20 мПа-с.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению легочного сурфактанта в изготовлении фармацевтической композиции для введения пациенту, страдающему респираторным дистресссиндромом, где процедура введения включает стадии:

б) введения легочного сурфактанта, суспендированного в фармацевтически приемлемой водной среде, через трубку, имеющую диаметр 5-12 Рг (1,65-3,96 мм), предпочтительно желудочный зонд, в трахею указанного пациента и

Кроме того, данное изобретение относится к набору, включающему:

1) фармацевтическую композицию, содержащую легочный сурфактант, суспендированный в фармацевтически приемлемой водной среде в концентрации по меньшей мере 40 мг/мл, причем указанная композиция имеет вязкость менее 20 сП (20 мПа-с);

2) тонкую трубку, имеющую диаметр 5-12 Рг (1,65-3,96 мм);

3) устройство для введения указанного сурфактанта с контролируемой скоростью и

4) контейнер для хранения лекарственной формы, тонкой трубки и устройства.

Определение

Используемый здесь термин модифицированный природный легочный сурфактант означает липидный экстракт из измельченного легкого млекопитающего, который в результате стадии извлечения липидов, используемой в способе изготовления, лишен гидрофильных белков 8Р-А и 8Р-Э и содержит варьируемые количества гидрофобных белков 8Р-В и 8Р-С. В зависимости от способа выделения препарат может содержать поверхностно-неактивные липиды и другие компоненты.

Используемый здесь термин реконструированный легочный сурфактант означает синтетический сурфактант, полученный из смеси полярных липидов, главным образом фосфолипидов, и, возможно, других компонентов, таких как нейтральные липиды, к которым были добавлены белки/пептиды сурфактанта, выделенные из животных, или белки/пептиды, полученные с помощью рекомбинантной технологии, такие как описанные в νθ 95/32992, или синтетические аналоги белков сурфактанта, такие как описанные в νθ 89/06657, νθ 92/22315 и νθ 00/47623.

Фармацевтически приемлемый является термином, используемым здесь, который относится к среде, которая не вызывает аллергическую или сходную неблагоприятную реакцию при введении младенцу.

Используемое здесь выражение улучшение клинического результата означает сурфактант с улучшенной эффективностью в показателях активности, то есть растяжимость легких, объем газов легких, газы крови и параметры вентиляции.

Подобное описание изобретения

а) применения указанному пациенту носового положительного постоянного давления в дыхательных путях (пСРАР) посредством носового устройства при давлении примерно 1-12 см вод.ст. (98,11176,8 Па),

б) введения легочного сурфактанта, суспендированного в фармацевтически приемлемой водной среде, через трубку, имеющую диаметр 5-12 Рг (1,65-3,96 мм), в трахею указанного пациента и

Преимущественно способ по изобретению используют для недоношенных детей и предпочтительно недоношенных детей с очень маленькой массой при рождении 24-35 недель внутриутробного развития,

- 2 016308 которые самостоятельно дышат и демонстрируют ранние признаки респираторного дистресс-синдрома, на что указывают клинические признаки и/или дополнительное потребление кислорода (доля вдыхаемого кислорода (Р1О₂) более 30%). Лечение следует начать предпочтительно в первые 24 ч жизни.

Способ по изобретению направлен на предупреждение и/или лечение респираторного дистресссиндрома у младенца, склонного к недостатку или дисфункции сурфактанта (ΚΌ8), а также состояний, при которых может присутствовать респираторный дистресс-синдром и которые включают аспирацию мекония и легочную инфекцию, но не ограничиваются ими.

Способ по изобретению также может быть полезным для предупреждения и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома у детей или взрослых.

Способ по изобретению включает применение носового положительного постоянного давления в дыхательных путях (пСРАР) посредством носового устройства, такого как маска, рукава (ргопдк) или глоточная трубка, в соответствии с известными методиками.

Предпочтительно используют носовую маску. Может быть использована любая носовая маска, имеющаяся в продаже, например маски, предлагаемые СРАР 81огс ЬЬС и СРАР Сотрапу.

Носовую СРАР обычно используют при давлении, составляющем 1-12 см вод.ст. (98,1-1176,8 Па), предпочтительно 2 и 8 см вод.ст. (196,2 и 784,8 Па), хотя давление может меняться в зависимости от младенца и состояния легких.

Применение пСРАР преимущественно проводят младенцу перед введением легочного сурфактанта и непрерывно на протяжении всей процедуры во время стадий введения и удаления.

Возможно, перед процедурой внутривенно вводят атропин в концентрации 5 мкг/кг массы тела. Также возможно могут быть введены седативные и/или обезболивающие лекарственные средства.

Перед введением легочного сурфактанта желудочный зонд помещают с помощью щипцов МадШ под непосредственным наблюдением за голосовыми связками младенцев через ларингоскоп.

После размещения желудочного зонда ларингоскоп удаляют и легочный сурфактант инстилляцией вводят в трахею с контролируемой скоростью с помощью подходящего устройства.

Легочный сурфактант в виде суспензии вводят посредством трубки, имеющей диаметр 5-12 Рг (1,65-3,96 мм).

Любой желудочный или назогастральный зонд, артериальный или отсасывающий катетер, обычно используемые в больницах, могут быть использованы для целей изобретения.

Трубка может быть изготовлена из любого материала, предпочтительно из полиуретана или силикона.

Предпочтительно используют трубку 5 Рг (1,65 мм), поскольку она имеет маленький диаметр, но в то же время его достаточно, чтобы сделать возможным свободное введение с помощью щипцов МадШ. Предпочтительно на трубку наносят см-шкалу, чтобы учитывать правильную глубину введения.

Если трубка имеет боковые отверстия, эти отверстия не должны находиться слишком далеко от конца катетера. Коннектор шприца должен быть маленьким, чтобы избежать появления ненужного мертвого пространства.

Предпочтительно трубка имеет общую длину примерно 30 см, чтобы оставить длину примерно 10 см в ротовой полости/носоглотке и длину примерно 20 см снаружи для свободного манипулирования.

Подходящие устройства включают шприцы, имеющие небольшой мертвый объем, предпочтительно менее 0,5 мл, более предпочтительно менее 0,3 мл, или инфузионные насосы.

В зависимости от объема введения специалист должен контролировать скорость опустошения устройства таким образом, чтобы влить по капле сурфактант за 1-5 мин, предпочтительно за 1-3 мин.

Легочный сурфактант вводят в виде суспензии в стерильной фармацевтически приемлемой водной среде, предпочтительно в забуференном физиологическом водно-солевом (0,9% мас./об. хлорида натрия) растворе, более предпочтительно забуференном при рН 5,5-6,5.

Концентрация сурфактанта составляет по меньшей мере 40 мг/мл, предпочтительно 40-80 мг/мл.

Используемый объем должен быть не более 3,0 мл, предпочтительно не более 2 мл, и зависит от концентрации легочного сурфактанта и мертвого объема шприца.

Может быть использован любой модифицированный природный или реконструированный легочный сурфактант при условии, что подходящая суспензия в водной среде имеет вязкость менее 20 мПа-с (1 мПа-с соответствует 1 сП), предпочтительно 5-15 мПа-с, более предпочтительно 6-10 мПа-с.

Вязкость может быть определена любым известным способом. Предпочтительно вязкость определяют способом, описанным в примере 1.

В частности было обнаружено, что благодаря низкой вязкости модифицированный природный легочный сурфактант, известный как порактант альфа, особенно подходит для введения через желудочный зонд.

В частности, его низкая вязкость делает возможным введение сурфактанта в концентрации по меньшей мере 40 мг/мл.

Порактант альфа, изготовленный в виде стерильной суспензии в водно-солевом (0,9% мас./об. хлорида натрия) растворе в концентрации 80 мг/мл, имеется в продаже под товарным знаком СигокшТ®.

- 3 016308

Чтобы достигнуть концентрации 40 мг/мл или других концентраций, находящихся в пределах 40-80 мг/мл, СигокигГ® может быть разбавлен подходящим объемом водно-солевого раствора.

Преимущественно доза легочного сурфактанта для введения равна или превышает 80 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно 100-200 мг/кг массы тела. Предпочтительной дозой является 100 мг/кг массы тела.

Доза легочного сурфактанта для введения изменяется в зависимости от размера и возраста пациента, а также от тяжести его состояния. Специалисты смогут легко определить эти факторы и регулировать дозировку, вводимую через тонкую трубку.

После введения легочного сурфактанта тонкую трубку удаляют.

Тем не менее, пациент может получить вторую дозу легочного сурфактанта в зависимости от тяжести индивидуального состояния и ответа на первое введение сурфактанта. В частности, если необходимый ΡίΟ₂ выше 40%, то сурфактант может быть капельно введен с помощью тонкой трубки, с другой стороны, если необходимый ΡίΟ₂ превышает 60%, сурфактант может быть капельно введен с помощью эндотрахеальной интубации под искусственной вентиляцией.

Указанная вторая доза может быть равна, больше или меньше первой дозы в зависимости от потребностей и ответа пациента.

Настоящее изобретение также относится к набору, включающему: а) фармацевтическую композицию, содержащую легочный сурфактант, суспендированный в фармацевтически приемлемой водной среде в концентрации по меньшей мере 40 мг/мл, причем указанная композиция имеет вязкость менее 20 сП (20 мПа-с); б) тонкую трубку, имеющую диаметр 5-12 Рт (1,65-3,96 мм); в) устройство для введения указанного сурфактанта с контролируемой скоростью и г) контейнер для лекарственной формы, тонкой трубки и устройства.

Предпочтительно легочный сурфактант представляет собой порактант альфа.

Описанную здесь композицию обычно готовят путем объединения легочного сурфактанта с подходящим объемом фармацевтически приемлемой водной среды, предпочтительно водно-солевого раствора, с образованием, по существу, гомогенной водной суспензии с требуемой концентрацией.

Преимущественно фармацевтическая композиция является стерильной и представлена в виде одноразового стеклянного флакона.

Иначе, в конкретном воплощении стерильная фармацевтическая композиция может быть представлена непосредственно в устройстве, используемом для введения сурфактанта с контролируемой скоростью.

Композиция может быть подвергнута стерилизации в соответствии с известными способами.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

Примеры

Пример 1. Измерение вязкости суспензии порактанта альфа в физиологическом водно-солевом растворе.

Реологические измерения выполняют при 25°С с помощью реометра 8К. 200 (Р11сошс1пс 8οίοηΙίΓίο) и 40 плоскопараллельной геометрии с использованием разных партий СитокигГ®, то есть порактанта альфа, суспендированного в физиологическом водно-солевом растворе в концентрации 80 мг/мл.

Прибор калибруют на промежуток 0,7 мм.

Скорость сдвига изменяют от 0 до 500 с^-1.

Для всех партий СитокигГ® вязкость (η) приближается к хорошо воспроизводимому асимптотическому значению (максимальная скорость сдвига 500 с^-1) 6-10 мПа-с (1 мПа-с равен 1 сП).

Пример 2. Введение дозы порактанта альфа 100 мг/кг с помощью желудочного зонда детям с очень маленькой массой при рождении.

Протокол исследования.

Во время предварительного наблюдения никаких различий между младенцами после применения сурфактанта без интубации и младенцами со стандартным лечением не наблюдается, несмотря на тот факт, что младенцы, которых лечили с применением сурфактанта без интубации, значительно меньше.

Основной задачей следующего исследования является доказательство того, что лечение детей с очень маленькой массой при рождении (УЪВ^) с помощью интратрахеальной инстилляции легочного сурфактанта способно уменьшить частоту искусственной вентиляции.

Также в задачу исследования входит доказательство того, что предложенный способ ассоциирован с уменьшением длительности и интенсивности искусственной вентиляции и ассоциирован с уменьшением количества случаев бронхолегочной дисплазии (ΒΌΡ), будучи в то время, по меньшей мере, эквивалентным стандартному лечению в отношении побочных эффектов: смерти, кровоизлияния в желудочки головного мозга III и IV степени (ΙΥΗ) и околожелудочковой лейкомаляции (ΡνΤ).

Модель:

Проспективное рандомизированное многоцентровое исследование.

Популяция, вошедшая в исследование.

- 4 016308

Критерии включения:

внутриутробный возраст 26+0 - 28+6 недель, масса при рождении менее 1500 г, возраст 0-12 ч, информированное согласие.

Критерии исключения:

искусственная вентиляция, участие в других исследованиях.

Методика.

Контрольная группа:

СРАР, если ΡίΟ₂ превышает 0,25, все прочие виды терапии в соответствии с местными стандартами.

Опытная группа:

СРАР, если ΡίΟ₂ превышает 0,25, сурфактант интратрахеально через желудочный зонд, если ΡίΟ₂ превышает 0,3 (чтобы сохранить насыщение кислородом выше 85%) и показатель Силвермана более 4, все прочие виды терапии в соответствии с местными стандартами.

Методика.

Сурфактант вводят в дозе 100 мг сурфактанта на 1 кг массы тела через тонкую трубку (желудочный зонд) в трахею самостоятельно дышащего младенца.

СРАР используют постоянно во время процедуры (может быть использована носовая 1РРУ).

Возможно использование атропина (5 мкг/кг массы тела внутривенно) перед процедурой.

Поскольку многие врачи не используют седативные средства при интубации во время родов и в первые часы/минуты жизни, седативные средства/обезболивающие средства не являются обязательными и остаются на усмотрение неонатолога.

Желудочный зонд размещают с помощью щипцов МадШ под непосредственным наблюдением за голосовыми связками с применением ларингоскопа.

После размещения желудочного зонда ларингоскоп удаляют и сурфактант (100 мг/кг массы тела) капельно вводят в трахею в течение 1-5 мин.

После этого желудочный зонд удаляют.

Тщательное наблюдение за ребенком во время процедуры является обязательным.

Введение сурфактанта может быть повторено, если ΡίΟ₂ превышает 0,4.

Интубация и интратрахеальное введение сурфактанта должны быть обоснованы, если ΡίΟ₂ превышает 0,6 или ребенок страдает от тяжелого респираторного дистресс-синдрома.

Все прочие виды лечения в соответствии с местными стандартами.

Измерение первичных результатов.

Интубация и искусственная вентиляция между 25 и 72 ч жизни, или

ΡίΟ₂ более 0,6 (чтобы сохранить насыщение кислородом выше 85%) между 25 и 72 ч жизни, или рСО₂ более 65 мм рт.ст. (8666 Па) в течение более 2 ч между 25 и 72 ч жизни.

Объем выборки.

Основываясь на данных текущего многоцентрового исследования, авторы изобретения ожидают частоту первичных результатов измерения в контрольной группе 60% против 40% в опытной группе. Поскольку 50% младенцев случайным образом определены в контрольную группу, в общем для проверки основной гипотезы необходимо 210 младенцев (105 в каждой группе) (р=0,05; β ошибка 0,2; двусторонний). Поскольку участвующие центры лечат 250 пациентов в год, которые подходят для исследования, и авторы изобретения вычислили, что 60% из них включены в исследование, периода 30 месяцев будет достаточно, чтобы проверить основную гипотезу.

Вторичные результаты.

Скорость вентиляции, 1УН, РУБ. ΒΡΌ, смертность, операция по поводу ретинопатии (ΚΟΡ), открытый артериальный проток (ΡΌΑ), некротизирующий энтероколит (ΝΕΟ), перфорация кишечника, гидроцефалия и вентрикуло-перитонеальный шунт, количество доз сурфактанта, общее количество сурфактанта (мг/кг массы тела), количество дней на вспомогательной искусственной вентиляции, количество дней на кислородном питании, длительность госпитализации, прирост массы в сутки, пневмоторакс, другие осложнения преждевременных родов (такие же определения как для генетического исследования).

Способы предотвращения необъективности.

Младенцев распределяют случайным образом до интубации. Чтобы избежать возможной необъективности из-за того, что младенцев в опытной группе не интубируют, хотя они соответствуют локальным критериям интубации, авторы изобретения определили сложную основную конечную точку, используя ΕίΟ₂ более 0,6, чтобы достичь насыщения более 85% и/или рСО₂ более 65 мм рт.ст. (8666 Па) в течение более 2 ч между 25 и 72 ч жизни, как индикатор неудачного лечения. Медсестры наблюдают за уровнями ΕίΟ₂ и уровнями рСО₂ и документируют. Процедура ослепления и симуляции в контрольной группе невозможна.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Набор для применения для предупреждения и/или лечения респираторного дистресс-синдрома, включающий:

а) фармацевтическую композицию, содержащую 40-80 мг/мл легочного сурфактанта, суспендированного в не более 3 мл фармацевтически приемлемой водной среды, в стандартной лекарственной форме, причем указанная композиция имеет вязкость менее 20 мПа-с;

б) тонкую трубку, имеющую диаметр 5-12 Ет (1,65-3,96 мм);

в) шприц для введения указанного сурфактанта с контролируемой скоростью, имеющий мертвый объем менее 0,5 мл; и

г) контейнер для хранения лекарственной формы, тонкой трубки и шприца.
2. Набор по п.1, где фармацевтически приемлемая водная среда представляет собой забуференный физиологический водно-солевой раствор.
3. Набор по п.2, где фармацевтическая композиция является стерильной.
4. Набор по п.3, где стандартная лекарственная форма представляет собой одноразовый стеклянный флакон.
5. Набор по п.4, где стерильная фармацевтическая композиция представлена непосредственно в устройстве, используемом для введения указанного сурфактанта с контролируемой скоростью.
6. Набор по п.1, где объем фармацевтически приемлемой водной среды не превышает 2 мл.
7. Набор по любому из пп.1-6, где фармацевтическая композиция имеет вязкость 5-15 мПа-с.
8. Набор по п.7, где вязкость составляет 6-10 мПа-с.
9. Набор по п.8, где указанный легочный сурфактант представляет собой порактант альфа.
10. Набор по п.1, где респираторный дистресс-синдром представляет собой респираторный дистресс-синдром (ΚΌ8) у младенцев.
11. Набор по п.1, где респираторный дистресс-синдром обусловлен аспирацией мекония или легочной инфекцией.
12. Применение набора по любому из пп.1-11 для лечения пациента, страдающего от респираторного дистресс-синдрома, которому применяют носовое положительное постоянное давление в дыхательных путях.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2