KR101767693B1 - 폐 계면 활성제와 항산화 효소를 포함하는 치료용 혼합물 - Google Patents

폐 계면 활성제와 항산화 효소를 포함하는 치료용 혼합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항산화 효소와 혼합된, 외인성 폐 계면 활성제의 기관지 폐 형성 장애 (BPD)의 예방용 용도에 관한 것이다. 본 발명의 용도는 폐 산화 스트레스의 마커를 감소시킨다.

Description

폐 계면 활성제와 항산화 효소를 포함하는 치료용 혼합물 {A THERAPEUTIC COMBINATION COMPRISING A PULMONARY SURFACTANT AND ANTIOXIDANT ENZYMES}
본 발명은 미숙아 치료용 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 미숙아의 기관지 폐 형성 장애 발병의 위험 및 폐의 산화적 손상을 감소시키기 위한, 항산화 효소와 혼합된 외인성 폐 계면 활성제의 용도에 관한 것이다.
인간의 폐는 이른바 폐포라고 부르는 작고 수많은 공기 주머니로 이루어지고, 이 폐포에서 혈액과 폐의 공간 사이의 기체 교환이 일어난다. 건강한 개체에서 이러한 기체 교환은 날숨의 끝에 폐가 파괴되는 것을 예방하는 단백질 함유 계면 활성제 복합체의 존재에 의하여 매개된다.
폐 계면 활성 복합체는 주로 지질로 이루어지고, 소량의 다양한 단백질을 함유한다. 이러한 복합체가 적절한 수준을 유지하지 않는 경우에는 폐의 기능 부전이 초래된다. 이러한 증후군을 호흡 곤란 증후군 (RDS)이라고 부르고, 미숙아에게서 흔히 발병된다.
이러한 RDS의 치료의 중심은 외인성 폐 계면 활성제 제제로 대체 치료하는 것이다.
외인성 폐 계면 활성제는 산소를 기계 호흡시키면서 삽관한 미숙아에게 식염수 중의 현탁액으로서 기관지내 점적 주입함으로써 현재 투여하고 있다.
상기 치료법은 출생 후 생존율을 현저히 증가시켰지만, RDS에 대항하여 생존한 아기들은 기관지 폐 형성 장애 (BPD)와, 폐 발달을 약화시키며, 종국에는 호흡을 손상시키는 합병증이 발병할 고위험을 가진다.
여러 가지 증거들은 폐 조직의 산화적 손상은 BPD의 병원성에서 중요한 역할을 하고, 과산성 혈증 동안의 감소된 항산화 효소 활성은 기관지 폐 형성 장애에 대한 감수성을 증가시킨다는 것을 나타내고 있다.
활성 산소종의 효과에 대응하기 위하여, 미성숙 폐에서 종종 결핍되어 있는 것들인 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제 등의 항산화 효소를 함유하는 계면 활성제 보충제가 제안되어 왔다.
그러나, 현재까지 계면 활성제의 계면 활성을 변화시키지 않거나 부작용을 일으키지 않고 인간에게 상기 효소의 유효 치료량을 제공한 적은 없었다. 예를 들어, 수퍼 옥사이드 디스뮤타아제에 의한 활성 산소 종의 스캐빈저 활성은 박테리아의 식균 활성을 손상시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다.
그러므로, 산화 스트레스의 마커를 효과적으로 감소시키고, RDS를 앓고 있는 유아에서 BPD의 위험을 감소시키는 안전한 의약을 개발할 필요가 여전히 존재한다.
제1 관점에 있어서, 본 발명은 단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와, 단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제와 혼합된, 기관지 폐 형성 장애 (BPD)의 예방용 외인성 폐 계면 활성제에 관한 것이다.
좋기로는, 상기 외인성 폐 계면 활성제는 변형된 천연 폐 계면 활성제이다. 양호한 변형된 천연 폐 계면 활성제는 포락탄트 알파 (poractant alfa)이고, 더욱 좋기로는 100 내지 200 mg/kg의 단위 투여량으로 투여된다.
제2 관점에 있어서, 본 발명은
- 외인성 폐 계면 활성제와,
- 단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와,
- 단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제
를 포함하는 기관지 폐 형성 장애 (BPD)의 예방용 동시, 순차 또는 별개 투여용, 좋기로는 동시 투여용 혼합물에 관한 것이다.
제3 관점에 있어서, 본 발명은
외인성 폐 계면 활성제와,
단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와,
단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제로 이루어진 픽스드 콤비네이션 (fixed combination, 즉, 고정 복합제 또는 고정 용량 복합제로 호칭됨)을 포함하는 의약에 관한 것이다.
상기 의약은 유리하게는 흡입 또는 기관지내 투여에 적합한 형태이다.
제4 관점에 있어서, 본 발명은
a) 제1 단위 투여형으로서 외인성 폐 계면 활성제와 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
b) 제2 단위 투여형으로서 단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와, 임의로는 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
c) 제3 단위 투여형으로서 단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제와, 임의로는 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
d) 제1 투여형, 제2 투여형, 제3 투여형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
구체적 관점에 따르면, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제는 임의로는 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와 함께 단위 투여형으로 존재할 수 있다.
제5 관점에 따르면, 본 발명은
단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와,
단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제와 혼합된 외인성 폐 계면 활성제의 기관지 폐 형성 장애 (BPD)의 예방용 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
제6 관점에 따르면, 본 발명은
단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와,
단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제와 혼합된 외인성 폐 계면 활성제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로서 기관지 폐 형성 장애를 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
정 의
"항산화 효소"라는 용어는 세포에서의 주요 활성 산소종 중 하나인 수퍼옥사이드를 산소 및 과산화수소로 디스뮤테이션하는 것을 촉매하는 효소를 말한다.
"CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제"라는 용어는 인간, 소 또는 다른 포유류 유래의 자연 발생적인 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제의 아미노산 서열과 동일하거나, 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지고, 자연 발생적인 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제의 생물학적 활성을 가지는 단백질을 의미한다.
"카탈라아제"라 함은 인간, 소 또는 다른 포유류 유래의 자연 발생적인 카탈라아제의 아미노산 서열과 동일하거나, 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가지고, 이러한 자연 발생적인 카탈라아제의 생물학적 활성을 가지는 단백질을 의미한다.
"단위 투여량"이라 함은 1회 투여량으로 환자에게 투여되는 효소 또는 계면 활성제의 양을 의미한다.
효소에 관해서, 투여량은 체중 (kg) 당 U의 단위로 나타낸다.
1 U는 1분당 기질 1 마이크로몰 전환을 촉매하는 효소의 양으로서 정의된다.
미숙아의 체중은 약 500 g 내지 1500 g이므로, 단위 투여량도 이에 따라 계산하면 된다.
예를 들어, 2000 내지 10000 U/Kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제의 단위 투여량은 약 1000 내지 15000 U 범위에 해당하지만, 2000 내지 4000 U/Kg 범위의 카탈라아제 단위 투여량은 약 1000 내지 6000 U 범위에 해당한다.
"기관지 폐 형성 장애 (BPD)"라는 용어는 잘못되거나 비정상적으로 복구된 폐 손상의 결과인 만성 폐 질병 (만성 폐 질환 (CLD)으로 알려져 있기도 하다)을 말하는 것이다.
BPD는 보통 생애 초기 기계 호흡으로부터의 산소 중독 및 기압 장애의 결과로 폐 손상이 지속된 극저체중아 (very low birth weight (VLBW) infants)에서 발생한다.
"외인성 폐 계면 활성제"라는 용어는 계면 활성제 결핍 또는 기능 장애와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 내인성 폐 계면 활성제와 유사한 조성물을 말한다.
문헌 [Wilson D (Expert Opin Pharmacother 2001, 2(9), 1479- 1493)]에 의하면, 외인성 폐 계면 활성제는 4가지 타입으로 분류할 수 있다.
i) "천연" 계면 활성제란, 천연 내인성 계면 활성제의 지질 및 단백질 조성을 가지고, 추출하지 않고 폐 또는 양수액으로부터 그대로 회수한 것들을 말한다. 이들은 열을 가하면 친수성 단백질 SP-A 및 SP-D가 변성되기 때문에 멸균 처리할 수 없으므로 잠재적 감염 위험이 있다. 이들 계면 활성제는 시판되지 않는다.
ii) "변형된 천연" 계면 활성제란, 포유류의 분쇄한 폐 또는 폐 세척액의 지질 추출물인 계면 활성제를 말한다. 제조 과정에 사용되는 지질 추출 공정 때문에, 친수성 단백질인 SP-A 및 SP-B는 손실된다. 이들 제조물은 추출법에 따라 SP-B 및 SP-C의 양이 다양하고, 비계면활성제 지질, 단백질 또는 다른 성분을 함유할 수 있다. 변형된 천연 계면 활성제 중 일부는 시판되고 있는데, 예컨대 Survanta (vide ultra)는 트리팔미틴, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 팔미트산 등의 합성 성분이 추가된 것이다.
iii) "인공" 계면 활성제란, 천연 계면 활성제의 지질 조성 및 성능과 유사하도록 제형된 합성 화합물, 주로 인지질 및 기타 지질의 단순한 혼합물인 계면 활성제를 말한다. 여기에는 계면 활성제 아포프로테인은 존재하지 않는다.
iv) "재구성" 계면 활성제란, 동물로부터 분리된 계면 활성 단백질/펩티드, 또는 WO 95/32992에 기재된 것 등의 재조합 기술을 사용하여 제조된 단백질/펩티드, 또는 WO 89/06657, WO 92/22315 및 WO 00/47623에 기재된 것 등의 합성 계면 활성 단백질 유사체가 첨가된 인공 계면 활성제를 말한다.
"포락탄트 알파 (Poractant alfa)"라는 용어는 극성 지질, 주로 인지질 및 단백질 SP-B 및 SP-C로 실질적으로 이루어지는 돼지 폐로부터 추출된 변형된 천연 계면 활성제를 말한다. 포락탄트 알파는 상품명 CUROSURF®로 시판되고 있다.
'픽스드 콤비네이션' (fixed combination, 즉, 고정 복합제 또는 고정 용량 복합제)이라는 것은 활성 성분이 고정된 양의 비율로 존재하는 혼합물을 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 것은 유아에게 투여하였을 때 알러지 반응 또는 이와 유사한 좋지 않은 반응을 발생시키지 않는 매질을 말한다.
폐 계면 활성 제제에 대한 "계면 활성"이란 표면 장력을 낮출 수 있는 능력으로 정의된다.
외인성 계면 활성 제제의 시험관내 (in vitro) 효능은 다음 장치 [Wilhelmy Balance, Pulsating Bubble Surfactometer, Captive Bubble Surfactometer and Capillary Surfactometer] 등의 적당한 장치를 사용하여 표면 장력을 낮추기 위한 능력을 측정함으로써 보통 시험한다.
외인성 계면 활성 제제의 생체내 (in vivo) 효능은 알려진 방법에 따라 미숙 동물 모델에서 폐 역학 (mechanics)을 측정함으로써 시험한다.
"중증 RDS"란 알려진 방법에 따라 임상학적으로 및/또는 방사선법으로 진단될 수 있는 임신 일수 및/또는 태어날 때의 체중과 역비례하는 유아 호흡 곤란 증후군의 한 형태를 말한다.
'시너지'라는 말은 소정의 분석법에서 두 가지 화합물의 각 개별적 활성을 합함으로써 예상되는 활성보다 그 두 가지 화합물의 활성이 더 높은 것을 말한다.
도 1은 100 mM의 H2O2 (대조군)과, 1 또는 2 mg의 SOD를 첨가한 후 4가지의 변형된 천연 폐 계면 활성제 연구에서의 H202 농도1를 나타낸다.
평균값 및 표준 편차, *p<0.05 대 대조군; # p<0.005 대 대조군; § p<O.0001 대 대조군.
1 데이터는 각각 0시와 실험 말기의 H2O2 농도 간의 차이이다.
도 2는 100 mM의 H2O2 (대조군)과, 3000 또는 30,000 U의 CAT을 첨가한 후, 4가지의 변형된 천연 폐 계면 활성제 연구에서의 H202 농도1를 나타낸다.
평균값 및 표준 편차, *p<0.05 대 기준선; # p<0.005 대 기준선; § p<O.0001 대 기준선.
1 데이터는 각각 0시와 실험 말기의 H2O2 농도 간의 차이이다.
도 3은 100 mM의 H2O2 (대조군)과, 1 mg의 SOD 및 3000 U의 CAT을 첨가한 후 4가지의 변형된 천연 폐 계면 활성제 연구에서의 H202 농도1를 나타낸다.
평균값 및 표준 편차, *p<0.0001 대 기준선.
1 데이터는 각각 0시와 실험 말기의 H2O2 농도 간의 차이이다.
본 발명은 특정 투여량의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제가 외인성 폐 계면 활성제의 반응성 산소종에 대한 스캐빈저 활성을 시너지적으로 나타낸다는 예상치 못했던 발견에 기초한다.
그러므로, 본 발명은 단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제와 혼합된, 기관지 폐 형성 장애 (BPD)의 예방용 외인성 폐 계면 활성제에 관한 것이다.
선행 기술과는 대조적으로, 상기 단위 투여량의 항산화 효소를 사용한 것은 변형된 천연 폐 계면 활성제를 불활성화시키지 않는다.
더욱이, 효소 혼합물을 사용하는 것은 모든 계면 활성제의 스캐빈저 활성을 증가시키지만, 실시예 1에서 나타낸 바와 같이, 단일 효소의 첨가 효과는 이들의 조성에 따라 좌우되는 것으로 보인다.
임의의 외인성 폐 계면 활성제가 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있지만, 유리하게는 변형된 천연 폐 계면 활성제, 인공 계면 활성제 및 재구성 계면 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 외인성 폐 계면 활성제가 적당할 수 있다. 더욱 유리하게는, 호흡 곤란 증후군 및 기타의 폐 질환을 치료하기 위하여 현재 사용되고 있는 변형된 천연 폐 계면 활성제도 사용될 수 있다. 이러한 것들로는, 예컨대 소 지질 계면 활성제 BLES® (BLES Biochemicals, Inc. London, Ont), 칼팩탄트 (calfactant) (Infasurf®, ONY, Inc. Amherst, NY, USA), 보박탄트 (bovactant) (Alveofact®, Boehringer Ingelheim Pharma, Ingelheim, Germany), 서팩탄트 TA (Surfactant TA) (Surfacten®, Tokyo Tanabe, Japan), 포락탄트 알파 (poractant alfa) (Curosurf®, Chiesi Farmaceutici SpA, Parma, Italy), 베락탄트 (beractant) (Survanta®, Abbott Laboratories, Inc., Abbott Park, IL)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
좋기로는, 변형된 천연 폐 계면 활성제는 포락탄트 알파이다.
유리하게는, 계면 활성제 단위 투여량은 약 20 mg/kg 내지 약 300 mg/kg이고, 좋기로는 80 내지 200 mg/kg이다.
물론, 계면 활성제의 정확한 용량은 투여 경로, 환자의 연령 및 상태, 치료하여야 할 증상의 위중도 및 숙련된 임상의에게 알려져 있는 기타 인자 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 양호한 실시 상태에 따르면, 포락탄트 알파는 100 내지 200 mg/kg의 단위 투여량으로 투여된다.
항산화 효소인 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제는 상이한 것에서 유래할 수 있으며 시판되고 있는데, 예컨대 Sigma Chemical Co., St Luis, MO, USA.에서 시판된다.
그렇지 않으면, 이들은 알려진 방법에 따라 재조합 기술로 제조할 수도 있다.
유리하게는, 인간 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제는 2000 내지 10000 U/kg의 양으로, 좋기로는 2500 내지 8000 U/kg, 더욱 좋기로는 2500 내지 6000 U/kg의 투여량으로 사용된다.
적혈구 또는 간으로부터의 인간 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 또는 인간 재조합 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제가 좋기로는 사용된다.
인간 카탈라아제가 유리하게는 사용되는데, 2000 내지 4000 U/kg, 좋기로는 2500 내지 3500 U/kg, 더욱 좋기로는 3000 U/kg의 투여량으로 투여된다.
적혈구 또는 간으로부터의 인간 카탈라아제, 또는 인간 재조합 카탈라아제가 좋기로는 사용된다.
소정의 효소 분석법에서, 이 기술 분야의 숙련자는 단백질 (효소)의 U 및 mg 단위로 나타낸 고유 활성도 (specific activity) 간의 상관 관계를 결정할 수 있다.
청구된 용량의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제와 외인성 폐 계면 활성제의 혼합물은 순차적으로, 별도로 또는 동시에 투여될 수 있다.
유리하게는, 세 가지 성분이 함께 투여될 때, 이들은 고정 복합제로서 투여된다.
그러므로, 본 발명은 용액, 분산액, 현탁액 또는 건조 분말 형태 등의 약학적 조성물 형태의 고정 복합제로서, 상기 세 가지 활성 성분으로 이루어진 의약에 관한 것이다. 좋기로는, 상기 조성물은 적당한 생리학적으로 허용되는 용매 중에 현탁된 청구된 혼합물을 포함한다.
더욱 좋기로는, 상기 제형물은 수용액, 좋기로는 멸균액을 포함하고, 상기 수용액 또는 멸균액은 PH 완충제 및 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 등의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 또는 습윤제로서 소르비탄 모노라우레이트 및 등장화제로서 염화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 제형물은 단위 투여량 또는 다회 투여량 용기 중에 존재할 수 있는데, 그러한 것들로는, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이얼이 있다. 또는 상기 제형물은 사용직전에 멸균 액체 캐리어를 첨가하기만 하면 되는 냉동된 상태 또는 동결 건조된 상태로 보관될 수 있다.
좋기로는, 상기 제형물은 일회용 바이얼 중의 완충 생리 식염수 (0.9% w/v 염화 나트륨) 중의 멸균 현탁액으로서 공급된다.
본 발명의 양호한 실시 상태에 따르면, 상기 제형물은 40 내지 80 mg/ml 범위, 좋기로는 80 mg/ml 범위의 농도로 포락탄트 알파를 포함한다.
청구된 혼합물의 투여는 알려진 방법으로 수행할 수 있는데, 가령, 기관지내 점적, 분무 투여, 또는 제트 울트라소닉으로 네뷸라이제이션, 또는 업계에서 시판되는 메쉬-바이브레이팅 네뷸라이저가 있다.
좋기로는, 청구된 혼합물은 기관지내로 투여된다.
이러한 투여량만큼 상기 경로로 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제를 투여하였을 때 내인성 항산화 효소의 mRNA 전사를 하향 조절하지 않는 것을 종국에 발견하였다.
혼합물을 기관지내 점적법으로 투여할 때, 호흡 곤란 증후군의 위중도에 따라 상이한 방법이 적당할 수 있다. 예컨대, 청구된 제형물은 연속적 또는 간헐적 양압 호흡을 유지하며 미숙아에게 기관지내 점적법으로 투여할 수 있다.
또는, 상기 혼합물은 양압술의 적용을 수반하는 비침습적 폐 호흡 치료법과 함께 투여할 수 있다. "비침습적 폐 호흡 치료법"이라는 용어는 기계 호흡을 사용하지 않는 호흡 치료를 말하며, 이러한 것들로는 이 기술 분야에 알려져 있는 방법 및 장치에 따르는 연속적 양압술 (continuous positive airway pressure (CPAP), 이단 상기도 양압 치료 (bilevel positive airway pressure (BiPAP)), 동시성 간헐적 강제 환기 (synchronized intermittent mandatory ventilation (SIMV)) 등이 있다.
특정 실시 상태에 있어서, 투여는 WO 2008/148469에 기재된 바와 같이, 즉 기관지내 위치한 얇은 카테터를 사용하여, 연속적 양압술 (nCPAP)로 알려져 있는 방법에 따라 마스크, 프롱 (prongs) 또는 튜브 등의 특별히 고안된 비강 장치를 통하여 지지되는 환자 호흡을 사용하여 실시할 수 있다.
다른 전달 방법으로는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려져 있는 절차에 따르는 세척, 폐 세척 등이 있다.
혼합된 활성 성분이 현탁되는 수용액의 용적은 원하는 농도에 따라 달라진다.
유리하게는, 제형물의 부피는 5.0 ml 이하, 좋기로는 4.5 내지 2.0 ml, 더욱 좋기로는 3.5 내지 2.5 ml이어야 한다.
또는, 외인성 폐 계면 활성제 및 두 가지 항산화 효소를 따로 투여하는 경우, 각 개별 활성 성분은 따로따로 제형될 수 있다. 이 경우, 각 개별 활성 성분은 동시에 무조건적으로 취해져서는 아니된다.
별개 투여의 경우, 각 개별 활성 성분의 제형물은 적당한 용기 중에 동시에 포장되어 키트를 형성한다.
그러므로, 본 발명은
a) 제1 단위 투여형으로서 외인성 폐 계면 활성제와 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
b) 제2 단위 투여형으로서 단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와, 임의로는 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
c) 제3 단위 투여형으로서 2000 내지 4000 U/kg의 단위 투여량의 카탈라아제와, 임의로는 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
d) 제1 투여형, 제2 투여형 및 제3 투여형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
특정 관점에 따르면, 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제는 임의로는 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와 함께, 특정 투여량 형태로 존재할 수 있다.
좋기로는, 제1 단위 투여형은 완충 식염수 수용액 (0.9% w/v 염화나트륨) 중에 현탁된 포락탄트 알파 80 mg/ml의 멸균 제형물 2.5 ml로 채워진 1회용 바이얼이다.
숙련된 임상의에 의하여 수립될 수 있는 증상에 따른 출생 후 신생아에게 투여될 수 있는 본 발명의 혼합물은 기관지 폐 형성 장애의 발병을 예방, 지연, 완화, 중지 또는 억제하기에 적합하다.
본 발명의 혼합물의 적당한 약량학 (용량, 투여 빈도)은 환자의 연령 및 질환의 중증도에 따라 달라지며, 주치의에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
투여 빈도는 다양할 수 있지만, 2-3일에 1회가 보통이다. 다른 실시 상태에 있어서, 환자에게 더욱 자주 투여하는데, 예컨대 매 6-8시간 마다, 하루에 2회, 하루에 1회, 또는 그보다 덜 자주, 예컨대, 1주에 2회 또는 1주에 1회 투여한다. 다른 실시 상태에 있어서, 환자에게 치료 섭생의 초기에 더욱 자주 투여하다가, 치료 섭생의 후기에 덜 자주 투여할 수 있는데, 예컨대 1주 동안에 이틀에 한번씩 투여한 다음에, 치료가 끝날 때까지 1주에 2회 투여할 수 있다. 투여 형태에 따라, 예컨대, 액체 현탁액에 비하여 에어로졸 또는 건조 분말 등은, 환자에게 치료 기간의 일부 또는 전부에 걸쳐 연속적으로 투여할 수 있다.
좋기로는, 본 발명의 혼합물은 중증 호흡 곤란 증후군 (RDS)에 걸린 미숙아의 기관지 폐 형성 장애의 발병을 예방하기에 적합하다.
그러나, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 태변 흡입 증후군 (MAS) 등의 내인성 계면 활성제의 손실 또는 장애에 관련된 다른 질환의 예방 및/또는 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 자세히 설명하기 위한 것이다.
실시예 1 - CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 , 카탈라아제 또는 두 가지 모두의 첨가 후, 변형된 천연 계면 활성제의 스캐빈저 활성의 시험관내 ( in vitro ) 평가
시험관내 (in vitro) 연구의 목적은 인간 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 인간 카탈라아제 또는 두 가지 모두의 상이한 양을 첨가한 후, 변형된 천연 폐 계면 활성제의 H2O2에 대한 스캐빈저 활성의 변화를 측정하기 위한 것이다. 시판 중인 4가지 변형된 천연 폐 계면 활성제를 사용하였다.
- Infasurf® (칼팩탄트; ONY, Inc. Amherst, NY, USA)는 인지질 35 mg/ml를 함유하는 송아지 폐 계면 활성제 추출물이다.
- Curosurf® (포락탄트; Chiesi SpA., Parma, Italy)는 인지질 80 mg/ml를 함유하는 전체 (whole) 분쇄된 돼지 폐 조직으로부터의 지질 추출물이다.
- Survanta® (베락탄트; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA)는 디팔미토일 포스파티딜콜린, 트리아실글리세롤 및 팔미트산이 첨가된 분쇄된 소의 폐 추출물로부터 제조된다. 이는 인지질 45 mg/ml을 함유한다.
- Alveofact® (보박탄트; Boehringer Ingelheim Pharma, Ingelheim, Germany)는 소의 폐 세척액으로부터의 지질 추출물에 의하여 제조되며, 인지질 45 mg/ml를 함유한다.
인간 적혈구 Cu/Zn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 (이하, SOD) 및 인간 적혈구 카탈라아제 (이하, CAT)는 시그마 [Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA]사로부터 구입하였다. SOD의 투여량은 mg 단위로 나타낸다. 사용된 SOD는 단백질 (효소) 1 mg 당 2500-6000 U의 고유 활성도를 가진다.
SOD 및 CAT 활성은 선택된 천연 계면 활성제로 측정한다. SOD 활성은 제조업자의 지침에 따라 키트 [Superoxide Dismutase Assay Kit® (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)]를 사용하여 측정하였다. 분석법은 잔틴 옥시다아제 및 하이포잔틴에 의하여 생성된 수퍼옥사이드 라디칼의 검출을 위하여 테트라졸륨 염을 사용한다. SOD 활성은 450 nm 필터를 사용하는 플레이터 리더를 갖춘 96웰 플레이트 중에서 생성된 수퍼옥사이드 라디칼을 디스뮤테이션시킴으로써 측정하였다. SOD의 단위는 수퍼옥사이드 라디칼의 50% 디스뮤테이션을 억제하기 위하여 필요한 효소의 양으로서 정의한다. SOD 활성은 U/인지질 mg 단위로 나타낸다.
카탈라아제 활성은 효소 활성의 측정을 위하여 CAT의 퍼옥사이드 기능을 활용하는 키트 [Catalase Assay Kit® (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)]를 사용하여 측정하였다. H2O2 최적 농도 중에서 메탄올과 효소 반응에 기초하였다. 생성된 포름알데히드는 4-아미노-3-히드라지노-5-머캅토-1,2,4-트리아졸 (Purpald; Aldrich chemical company, Milwaukee, WI, USA)을 발색체로 사용하여 분광학적으로 측정한다. 시료 중 포름알데히드 농도는 표준 곡선으로부터 얻는다. CAT 활성의 단위는 25℃에서 단백질 1 mg당, 1분당, 포름알데히드 1.0 nmol을 발생시키는 효소의 양으로서 정의된다. CAT 활성은 인지질 nmol/min/mg로서 기록하였다.
H2O2에 대한 스캐빈저 활성을 시험하기 위하여, 각 천연 계면 활성제로부터의 인지질 동량 (4. 72 mg = 100 μmol의 인지질)을 37℃에서 2시간 동안 H2O2 25, 50, 100, 250 μM와 함께 인큐베이팅하였다. 이어서, 샘플을 16,000 x g로 45분간 원심분리하였다. H2O2 농도는 문헌 [Casella et al. (Inorg Biochem 2000, 79, 31-40)]에 기재되어 있는 바와 같이 ABTS [2,2'-아지노비스-(3-에틸벤조티아졸린-6-술폰산)]라디칼 양이온의 형성을 관찰함으로서 측정하였다.
아울러, SOD 또는 CAT를 첨가한 후 4가지 변형된 천연 폐 계면 활성제의 스캐빈저 활성을 시험하였다. 특히, SOD 1 mg 또는 2 mg과, CAT 3000 U 또는 30000 U를 각각 첨가한 후, Infasurf® 0.60 ml, Curosurf® 0.50 ml, Survanta® 0.80 ml, Alveofact® 0.44 ml의 스캐빈저 활성을 평가하였다.
이들 샘플을 37℃에서 2시간 H2O2 100 μΜ와 함께 인큐베이팅한 다음에, H2O2 농도를 전술한 바와 같이 측정하였다.
SOD를 첨가한 후 결과는 도 1에 나타내었고, CAT을 첨가한 후 결과는 도 2에 나타내었다.
SOD 및 CAT의 잠재적인 시너지 효과를 측정하기 위하여, SOD 1 mg과, CAT 3000 U를 첨가한 후, Infasurf® 0.60 ml, Curosurf® 0,50 ml, Survanta® 0,80 ml, Alveofact® 0.44 ml의 스캐빈저 활성을 평가하였다. 이들 결과는 도 3에 나타내었다.
수집한 데이터를 평균 및 표준 편차로 나타내었다. 이 데이터를 그룹내에서 ANOVA 테스트하고 그룹 간의 스튜던트 "t" 테스트하여 통계학적으로 유의한 차이에 대하여 분석하였다. p<0.05를 통계학적으로 유의한 데이터로 간주하였다.
도 1로부터, SOD를 계면 활성제에 첨가한 후에는 예상되는 바와 같이 Curosurf®, Survanta®, Alveofact®의 스캐빈저 활성 증가가 뒤따르는 것을 알 수 있다. 그러나, 스캐빈저 활성은 SOD 1 내지 2 mg을 지나면서 유의하게 변화하지는 않았다.
놀랍게도, Infasurf®의 스캐빈저 활성은 감소된다. 본 발명자들은 Infasurf®의 이러한 특정한 성능은 라디칼쇄 브레이커로서 작용함으로써 SOD의 과발현이 H2O2 농도 증가, 하이드록실 라디칼 형성 및 막 과산화의 슈퍼옥사이드 매개 억제 등의 다양한 메카니즘을 통하여 증가된 산화 스트레스를 유도할 수 있다는 사실에 의하여 설명할 수 있다고 추론하지만, 이러한 이론으로 국한시키고자 하는 것은 아니다.
도 2로부터, 통계학적으로 유의한 수준에 이르지는 못했지만, CAT 첨가 후에, Infasurf®, Curosurf®, Survanta®, Alveofact®의 예상된 스캐빈저 활성 증가가 관찰됨을 알 수 있다.
그러나, 이러한 경우에도 스캐빈저 활성은 CAT의 3000 내지 30000 U를 지나면서 유의하게 변화하지는 않았다.
마지막으로, 도 3으로부터, SOD 및 CAT 모두가 계면 활성제에 첨가되는 경우에, 모든 연구된 계면 활성제에서 H2O2에 대한 스캐빈저 활성의 유의한 증가가 관찰되었음을 알 수 있다. 더욱이, 이러한 증가는 SOD 및 CAT의 단일 첨가 후 관찰된 것보다 더 높은 것으로 보이는데, 이는 곧 그 작용이 시너지를 나타냄을 말하는 것이다.
실시예 2 - CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제 및 카탈라아제와 조합된 Curosurf ® 의 생체내 ( in vivo ) 평가
SOD 및 CAT을 첨가한 후, 변형된 천연 폐 계면 활성제 Curosurf®를 처리한 RDS를 앓고 있는 미숙 양에서의 폐 조직 산화 스트레스를 평가하기 위하여 생체내 연구를 수행한다.
폐 조직의 산화 스트레스를 연구하기 위하여, 총 하이드로퍼옥사이드 (TH), 어드밴스드 산화 단백질 생성물 (AOPP), 이소프로스탄 (F2-IP), 및 비(non)-트랜스페린 결합 철 (NTBI)을 기관지 흡입액 (BAL)에서 측정한다.
RDS를 앓고 있는 12마리의 미숙 양 (임신일 126일 ± 3일)을 연구한다. 이들에게 분만 직후 삽관한다. 최초 환기 장치 세팅은 다음과 같다: FiO2 100%, RR 60 /min, PIP 16-18 cmH2O, PEEP 4 cm H2O. 이어서, 기계 호흡을 pH > 7.20, pCO2 35-65 torr, pO2 55-80 torr, SaO2 85-95%)로 유지하기 위하여 조정한다. 동물을 계측하고 (instrumented) 천연 외인성 계면 활성제(Curosurf®, Chiesi, Parma, Italy: 200 mg/kg) 또는 동량의 SOD (1 mg/kg) 및 CAT (3000 U/kg)와 혼합된 계면 활성제를 받도록 랜덤화한다.
연구 기간은 6시간이다. pH, pCO2, pO2, SaO2및 BE의 변화, 환기 장치 셋팅, 폐 역학 (일호흡량, 다이나믹 컴플라이언스, 기도 저항), 평균 전신 및 폐 압력을 미리 정해 둔 간격에서 기록한다.
폐 조직의 산화 스트레스를 측정하기 위하여, 총 하이드로퍼옥사이드 (TH), 어드밴스드 산화 단백질 생성물 (AOPP), 이소프로스탄 (F2-IP), 및 비(non)-트랜스페린 결합 철 (NTBI)을 기관지 흡입액 (BAL)에서 투여한다. TH는 문헌 [Buonocore G et al Pediatr Res 2000, 47, 221-224]에 보고되어 있는 바와 같이, 분광법을 사용하여 키트 [d-ROMs Kit (Diacron srl, Italy)]로 측정한다.
결과들은 통상의 단위로 나타낸다 (Carr 단위: 1 Carr 유닛의 값은 과산화수소 0.08 mg/dL의 농도와 동일하다). AOPP는 마이크로플레이트 리더 상의 분광기를 사용하여 문헌 [Witko-Sarsat V et al Kidney Int 1996, 49, 1304- 1313]에 기재되어 있는 방법으로 측정한다. AOPP 농도는 μmol/L 클로라민-T 등가물로 나타낸다. NTBI 값은 문헌 [Kime et al Clin Sci 1996, 91, 633-638]에 기재된 방법을 약간 변형하여, HPLC로 측정한다. F2-IP는 문헌 [Grosso S et al Brain Dev 2008, 30, 391-395]에 이미 보고되어 있는 바와 같이 절차 동안에 산화를 방지하기 위하여 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)의 첨가 후에 BAL에서 측정한다.
F2-IP는 단일 매트릭스에서 측정한다. 에탄올을 첨가하여 침전된 단백질을 제거하고 아세테이트 완충액을 15-F2t -IsoP 측정을 위하여 pH 4.0까지 첨가한다. 샘플을 비색 효소 면역 분석법 (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)을 사용하기 전에 C18 및 실리카 Sep-Paks 카트리지 (Waters Co., Milford, MA)로 대사물로부터 분리한다. 항체는 15-F2t-IsoP (8-Iso PGF2)에 고도로 특이적이다. 표준 곡선의 범위는 3.9 내지 500 pg/ml이고 검출 한계는 2 pg/ml이다.
동물로부터의 기관지 흡입액을 다음과 같은 기술로 얻는다: 1 mL/kg 멸균 0.9% 식염수를 팁이 튜브의 끝부분 너머로 1cm 확장될 수 있도록 기관지내 튜브내에 위치한 8F 게이지 공급 카테터를 통한 10 mL 시린지를 사용하여 점적한다. 식염수를 점적하고, 즉시 시린지 내부로 흡입한다.
모든 샘플을 원심분리 (1000 rpm x 5분)로 정제하고, 상청액을 -70℃에서 급속 냉동시키고, 다음 분석을 위해 보관한다. 기관지 흡입액 샘플은 계면 활성제 투여 전, 그리고 후 1, 2, 4 및 6시간 째에 얻는다.
동물을 펜토바르비탈 과량으로 희생시킨다. 동물이 죽은 후, 기관지를 조심스럽게 절개하고, 기관 및 폐를 제거하여, 24시간 동안 10% 완충 포르말린 수조에 넣어둔다. 2 가지 랜덤 폐 표본을 양쪽 폐의 상부 및 하부 로브로부터 얻는다. 통상의 기술을 사용하여 파라핀 임베딩을 위하여 조직을 준비한다. 5 마이크로미터 두께의 절편을 헤마톡실린-에오신으로 염색하고, 두 명의 병리학자로 하여금 블라인드 상태로 현미경 검사를 하도록 한다.
수집한 데이터를 평균 및 표준 편차로 나타낸다. 이 데이터를 그룹내에서 ANOVA 테스트하고 그룹 간의 스튜던트 "t" 테스트하여 통계학적으로 유의한 차이에 대하여 분석한다. p<0.05를 통계학적으로 유의한 데이터로 간주한다.
시험 결과로부터, 시험된 투여량에서 계면활성제와 카탈라아제의 혼합물의 시너지 작용이 확인되었다.

Claims (17)

  1. CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와 카탈라아제의 조합물중에 포락탄트 알파 (poractant alfa), 칼팩탄트 (calfactant), 보박탄트 (bovactant) 또는 베락탄트 (beractant)로 이루어진 군에서 선택된 변형된 천연 폐 계면 활성제(modified natural pulmonary surfactant)를 포함하며;
    여기서, CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제는 2000 내지 10000 U/kg 단위 용량으로 포함되고, 카탈라아제는 2000 내지 4000 U/kg 단위용량으로 포함된;
    미숙아(preterm infants)에 기관삽관(intratracheal) 또는 흡입(inhalation) 투여하는;
    기관지 폐 형성 이상(bronchopulmonary dysplasia : BPD)의 예방과 치료용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 계면 활성제는 포락탄트 알파인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 포락탄트 알파의 단위 투여량은 100 내지 200 mg/kg인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제의 단위 투여량은 2500 내지 6000 U/kg인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 카탈라아제의 단위 투여량은 2500 내지 3500 U/kg인 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 약효 유효성분으로, CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와 카탈라아제의 조합물 중에 포락탄트 알파(poractant alfa), 칼팩탄트 (calfactant), 보박탄트 (bovactant) 또는 베락탄트 (beractant)로 이루어진 군에서 선택된 변형된 천연 폐 계면 활성제(modified natural pulmonary surfactant)를 포함하며;
    여기서, CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제는 2000 내지 10000 U/kg 단위 용량으로 포함되고, 카탈라아제는 2000 내지 4000 U/kg 단위용량으로 포함된;
    미숙아(preterm infants)에 기관삽관(intratracheal) 또는 흡입(inhalation) 투여하는;
    기관지 폐 형성 이상(bronchopulmonary dysplasia : BPD)의 예방과 치료용 약제.
  10. 삭제
  11. 제9항에 있어서, 상기 계면 활성제는 포락탄트 알파인 약제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 포락탄트 알파의 단위 투여량은 100 내지 200 ㎎/kg인 약제.
  13. 제9항에 있어서, 완충 생리식염수 수용액 (0.9 % w/v 염화나트륨) 중의 멸균 현탁액 형태인 약제.
  14. a) 제1 단위 투여형으로서 포락탄트 알파(poractant alfa), 칼팩탄트 (calfactant), 보박탄트 (bovactant) 또는 베락탄트 (beractant)로 이루어진 군에서 선택된 변형된 천연 폐 계면 활성제(modified natural pulmonary surfactant)와 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
    b) 제2 단위 투여형으로서 단위 투여량 2000 내지 10000 U/kg의 CuZn 수퍼옥사이드 디스뮤타아제와, 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
    c) 제3 단위 투여형으로서 단위 투여량 2000 내지 4000 U/kg의 카탈라아제와, 약학적으로 허용 가능한 캐리어 또는 희석제와,
    d) 제1 단위 투여형, 제2 단위 투여형 및 제3 단위 투여형을 함유하고 미숙아(preterm infants)에 기관삽관(intratracheal) 또는 흡입(inhalation) 투여하는;
    기관지 폐 형성 이상(bronchopulmonary dysplasia : BPD)의 예방과 치료용 약학 조성물과, 용기 수단을 포함하는 키트.
  15. 삭제
  16. 제14항에 있어서, 상기 계면 활성제는 포락탄트 알파인 키트.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 포락탄트 알파의 단위 투여량은 100 내지 200 ㎎/kg인 키트.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016174269A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 University Of Bremen A novel skin medical and cosmetic care product

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260273A (en) 1988-01-06 1993-11-09 The Scripps Research Institute Pulmonary surfactant protein and related polypeptide
US5164369A (en) 1988-01-06 1992-11-17 The Scripps Research Institute Pulmonary surfactant protein and related polypeptide
US5264211A (en) * 1991-04-29 1993-11-23 Bio-Technology General Corp. Use of intratracheal administration of SOD to protect humans from lung injury due to hyperoxia and hyperventilation
DE4418936A1 (de) 1994-05-31 1996-02-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Polypeptid
IT1308180B1 (it) 1999-02-12 2001-12-07 Chiesi Farma Spa Peptidi sintetici aventi la capacita' di diminuire la tensionesuperficiale e loro impiego nella preparazione di un surfattante
US8048043B2 (en) * 2007-06-08 2011-11-01 Chiesi Farmaceutici S. P. A. Method of administration of a pulmonary surfactant

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Current Paediatrics, Vol 6, Pages 119-124(1996)*
Journal of Free Radicals in Biology & Medicine, Vol. 2, pp. 289-293(1986)*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120061804A (ko) 2012-06-13
US20120148554A1 (en) 2012-06-14
BR112012004651B1 (pt) 2022-02-08
US20110070216A1 (en) 2011-03-24
US8404230B2 (en) 2013-03-26
RU2538675C2 (ru) 2015-01-10
RU2012108883A (ru) 2013-10-20
WO2011029525A1 (en) 2011-03-17
EP2475373A1 (en) 2012-07-18
EP2475373B1 (en) 2013-11-13
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