CN101747264A - 高光学纯度(s)-1,2,3,4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，步骤为：①喹啉羧酸化合物(2)与碳酸二甲酯反应，制备N-甲酸甲酯的化合物(3)；催化剂采用卤代盐，溶剂采用碳酸二甲酯，反应温度0℃～95℃；②化合物(3)用叔丁胺，进行胺解，制备化合物(4)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂，反应温度20℃～160℃；③化合物(4)用卤代酸进行脱羧反应，制备酰胺物化合物(5)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂与水的混合溶剂，反应温度-5℃～80℃；④用氢氧化钠调碱，萃取浓缩结晶得目标产物。采用环保清洁的原料碳酸二甲酯，不使用光气等高毒性原料，避免低温及超低温以及氢化等有一定危险性的反应，原料成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法。
背景技术
(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺是合成抗爱滋病药奈非那韦的关键中间体。目前报道的合成方法主要有以下三类：
(1)以(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸为原料，采用光气或双光气制备内酸酐，然后用叔丁胺进行酰化制得目标化合物(参见专利us6433177，6340760，5587481)。
(2)以苯丙氨酸为原料，采用氯甲酸苄酯保护氨基得化合物，再用氯甲酸叔丁酯制成活性酯，进行胺化，得化合物，环合制成N-苄氧羰基1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺(化合物)，钯碳氢化脱去苄氧羰基保护基，得目标化合物。
(3)以苯丙氨酸酯(化合物)为原料，与苯甲醛缩合，制备亚胺，然后氢化，制成N-苄基苯丙氨酸酯(化合物)，然后水解，制备得N-苄基-苯丙氨酸(化合物)，用三光气制备酸酐，再与叔丁胺反应得化合物，然后环合，得化合物，钯碳氢化，脱保护基得化合物。
上述三种方法，其中方法(1)路线相对较为简单，但是其中使用了光气，为高危险化学品，使用中有很大的局限性。方法(2)反应步骤多，且较为复杂，总收率相对较低。方法(3)有两步氢化，生产成本高，且反应步骤也相对较长。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，以(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸为原料，碳酸二甲酯，合成(S)-N-甲酸甲酯-1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸甲酯，胺解得脲化物，脱脲基，碱化，得(S)--1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺，具体包括以下步骤：
①喹啉羧酸化合物(2)与碳酸二甲酯反应，制备N-甲酸甲酯的化合物(3)；催化剂采用卤代盐，溶剂采用碳酸二甲酯，反应温度0℃～95℃；
②化合物(3)用叔丁胺，进行胺解，制备化合物(4)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂，反应温度20℃～160℃；
③化合物(4)用卤代酸进行脱羧反应，制备酰胺物化合物(5)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂与水的混合溶剂，反应温度-5℃～80℃；
④用氢氧化钠调碱，萃取浓缩结晶得目标产物。
进一步地，上述的高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，步骤①中合成化合物(3)，使用碳酸二甲酯做羰基化试剂及酯化试剂，卤代盐为氯化钙、氯化镁、溴化镁，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
更进一步地，上述的高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，步骤②中合成化合物(4)，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
再进一步地，上述的高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，步骤③中合成化合物(5)，卤代酸为盐酸、溴化氢，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
本发明以(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸，碳酸二甲酯，叔丁胺为主要原料，合成(S)--1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的方法。采用环保清洁的原料碳酸二甲酯，不使用光气等高毒性原料，避免了低温及超低温以及氢化等有一定危险性的反应。本发明生产方法，原料成本低，反应条件温和，适合工业化生产。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：本发明合成路线示意图。
具体实施方式
如图1所示，高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，以(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸为原料，碳酸二甲酯，合成(S)-N-甲酸甲酯-1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸甲酯，胺解得脲化物，脱脲基，碱化，得(S)--1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺，具体包括以下步骤：
①喹啉羧酸化合物(2)与碳酸二甲酯反应，制备N-甲酸甲酯的化合物(3)；催化剂采用卤代盐，溶剂采用碳酸二甲酯，反应温度0℃～95℃；
②化合物(3)用叔丁胺，进行胺解，制备化合物(4)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂，反应温度20℃～160℃；
③化合物(4)用卤代酸进行脱羧反应，制备酰胺物化合物(5)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂与水的混合溶剂，反应温度-5℃～80℃；
④用氢氧化钠调碱，萃取浓缩结晶得目标产物。
其中，步骤①中合成化合物(3)，使用碳酸二甲酯做羰基化试剂及酯化试剂，卤代盐为氯化钙、氯化镁、溴化镁，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
步骤②中合成化合物(4)，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
步骤③中合成化合物(5)，卤代酸为盐酸、溴化氢，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
实施例1
步骤1将S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(化合物2)38.4g，碳酸二甲酯200ml，无水CaCl23g投入反应瓶中。室温搅拌反应30分钟，升温至回流反应2小时。反应完毕后，减压浓缩碳酸二甲酯，约剩余50ml，缓慢滴加水50ml，降温至0℃，搅拌30分钟，抽滤得淡黄色固体，干燥约得S-N-甲酸甲酯-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3)45g。HPLC纯度：99.0％，收得率：85％。
步骤2将S-N-甲酸甲酯-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3)26.4g，甲苯300ml，叔丁胺20g加入1000ml高压反应釜中，氮气置换釜内空气。搅拌升温至100℃，反应18小时。降温至室温。将其转入玻璃反应瓶中，减压浓缩出甲苯约得淡黄色固体化合物430g，收得率：91.0％，HPLC纯度98.5％。
步骤3将33g化合物4加入反应瓶中，加入二氯乙烷60ml，水40ml，将反应液升温至60℃，缓慢滴加浓盐酸15ml，搅拌发应2小时，静置分层。将水层降温至0℃，搅拌1小时，抽滤，并用冷水洗涤得S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-叔丁酰胺盐酸盐约25g。收率93.2％。HPLC纯度：99.6％。
步骤4将S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-叔丁酰胺盐酸盐27g，水60ml，甲苯100ml，加入反应瓶中，缓慢滴加20％氢氧化钠水溶液，调pH至11.0。静置分去水层。向甲苯层中加入活性炭0.2g，控制温度30～35℃，搅拌30分钟，抽滤。向滤液中加入无水硫酸钠5g，搅拌2小时后抽滤。减压浓缩甲苯至约剩余40ml，缓慢滴加石油醚80ml，缓慢降温至0℃，搅拌2小时。抽滤，并用石油醚洗涤，得白色固体化合物1约22g。收率：94.0％，HPLC纯度：99.7％。
实施例2
步骤1将S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(化合物2)38.4g，碳酸二甲酯200ml，MgCl2 3.2g投入反应瓶中。室温搅拌反应30分钟，升温至回流反应10小时。反应完毕后，减压浓缩碳酸二甲酯，约剩余50ml，缓慢滴加水50ml，降温至0℃，搅拌30分钟，抽滤得淡黄色固体，干燥约得S-N-甲酸甲酯-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3)48g。HPLC纯度：98.7％，收得率：90％。
步骤2将S-N-甲酸甲酯-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3)26.4g，二氯乙烷200ml，叔丁胺20g加入1000ml高压反应釜中，氮气置换釜内空气。搅拌升温至80℃，反应10小时。降温至室温。将其转入玻璃反应瓶中，减压浓缩出甲苯约得淡黄色固体化合物428g，收得率：85.0％，HPLC纯度97.8％。
步骤3同实施例1中步骤3。
步骤4同实施例1中步骤4。
综上所述，本发明以(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉羧酸，碳酸二甲酯，叔丁胺为主要原料，合成(S)--1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的方法。采用环保清洁的原料碳酸二甲酯，不使用光气等高毒性原料，避免了低温及超低温以及氢化等有一定危险性的反应。本发明生产方法，原料成本低，反应条件温和，适合工业化生产。
需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
①喹啉羧酸化合物(2)与碳酸二甲酯反应，制备N-甲酸甲酯的化合物(3)；催化剂采用卤代盐，溶剂采用碳酸二甲酯，反应温度0℃～95℃；
②化合物(3)用叔丁胺，进行胺解，制备化合物(4)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂，反应温度20℃～160℃；
③化合物(4)用卤代酸进行脱羧反应，制备酰胺物化合物(5)；溶剂采用芳烃类或卤代烷烃类惰性溶剂与水的混合溶剂，反应温度-5℃～80℃；
④用氢氧化钠调碱，萃取浓缩结晶得目标产物。
2.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，其特征在于：步骤①中合成化合物(3)，使用碳酸二甲酯做羰基化试剂及酯化试剂，卤代盐为氯化钙、氯化镁、溴化镁，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，其特征在于：步骤②中合成化合物(4)，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
4.根据权利要求1所述的高光学纯度(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉叔丁酰胺的合成方法，其特征在于：步骤③中合成化合物(5)，卤代酸为盐酸、溴化氢，芳烃类溶剂包括苯、甲苯、乙苯，卤代烷烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
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