CN101730565B - 取代膦酸酯及其用于减少淀粉样聚集物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型的和已知的取代膦酸酯以用于改善淀粉样聚集物，尤其是用于治疗阿尔茨海默病。

Description

取代膦酸酯及其用于减少淀粉样聚集物的用途
技术领域
本发明涉及新型的和已知的取代膦酸酯(phosphonates)以用于减少淀粉样聚集物，尤其是用于治疗阿尔茨海默病(AD)。
背景技术
与淀粉样变性相关的疾病包括例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，II型糖尿病，亨廷顿病(Huntington’s disease)和帕金森病(Parkinson’sdisease)。这些疾病拥有共同的特征即在受影响器官中发现异常的淀粉样沉积物。AD尤其表现出异常的淀粉样沉积物，通常是在脑实质中发现神经炎性斑块和在大脑血管中发现淀粉样变性。42个残基的肽Aβ是这些斑块的主要组成。迄今为止Aβ沉积物的成因仍是未知的，但这些疾病的成功治疗可从预防这类沉积物着手。已经报道了调控淀粉样形成的多种化合物，但到目前为止没有化合物可用于治疗。关于这类化合物报道的实例涉及氨基羧酸盐如DP-109 J-Y Lee，JE Friedman，I Angel，A Kozak，J-Y Koh，Neurobiology ofAging，2004，25，1315-1321和WO9916741、去铁胺DFO(DR CrapperMaclachlan，AJ Dalton，TPA Kruck，MY Bell，WL Smith W Kalow，DF AndrewsLancet，1991，337，1304.)，氯碘羟喹(clioquinol)、CC Curtain、KJ Barnham和AI Bush，Curr.Med.Chem.-Immun.，Endoc.& Metab.Agents，2003，3，309-315，US2006074104；N-噻唑酰胺(thiazolyl amides)、FR2865206；膦酰羧酸盐(phosphonocarboxylate)US2006135479；胺化合物US2004077867；苯并硫卓(benzothiepine)衍生物US2002128308；琥珀酸酯US2006281692；苯甲酸酯和苯甲酰胺化合物US2006167108；双环和三环吡啶衍生物WO9825930；吡唑嘧啶WO03080609。
一种可能的药物氯碘羟喹已经显示出能够逆转斑块的形成。氯碘羟喹可在体外螯合锌和铜。在AD患者脑部的β-淀粉样斑块中铜和锌的浓度特别高。
FDA已核准氯碘羟喹作为抗生素和抗真菌剂，但由于包括损失维生素B-12的不良副作用其在30年前被退出市场。实施了组合使用氯碘羟喹和维生素B-12的临床试验以确定该药物是否可用于治疗阿尔茨海默病且没有之前所观察到的不良副作用。其它的副作用包括长期用药的眼睛损害和神经损害和丧失敏感性。氯碘羟喹的一期临床试验(在这些试验中称为PTB1)达到最后阶段，发现PTB1操作过程包含了不能被排除至可接受水平的诱导突变的杂质。因而，中止了PTB1试验。开展了对化合物的后续研究称之为PTB2，目前已完成了第一阶段的试验，尽管结果还是未知的。
因而，仍需要一种在疾病(如AD)中减少淀粉样斑块且没有上述药物试验中观察到的不良副作用的方法。此外，仍明显需要不仅改善涉及认知缺陷的现有疗法而且减少副作用的改良疗法。
发明内容
因此，本发明提供了新型的和已知的通式I的化合物，如PCT公开号WO2004/101579中描述的荧光膦酸酯，和这种新型的和已知的通式I化合物的制备及其在淀粉样变性相关疾病的药物治疗中的应用，以及含有这种化合物的组合物。
本发明基于显示了取代膦酸酯促进淀粉样聚集物、表达淀粉样的细胞系统中的淀粉样负荷和淀粉样斑块的降解以及减少脑中实质锌的证据，因此这些化合物可提供对淀粉样变性相关和锌相关疾病状况的治疗。
在本发明的第一方面，提供了用于医药的通式I化合物。这种化合物已体现出可用于淀粉样沉积物的降解。
本发明所用化合物的具体实例在下面的表1中列出。还提供了新型化合物4、5a、6、7a、8、8a、14和10。
其中R是氢或者取代或未取代的线性或支链化C1-40烷基、芳基或杂芳基，优选C1-20烷基，更优选C1-12烷基，最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；E是取代或未取代的线性或支链化C1-40烷基、芳基或杂芳基，或氢，其中X是O、S或NR1，或当E是芳基或杂芳基时，X可以是整合在芳环或杂芳环上的N；其中R1是氢、线性或支链化C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基、最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、C2-40烯基(优选C2-20烯基、更优选C2-12烯基、最优选C2-6烯基，即C2、C3、C4、C5或C6烯基)或C2-40炔基(优选C2-20炔基、更优选C2-12炔基、最优选C2-6炔基，即C2、C3、C4、C5或C6炔基)、芳基、杂芳基、或C1-40烷基芳基(优选C1-20烷基芳基、更优选C1-12烷基芳基、最优选C1-6烷基芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基)、或烷基杂芳基(优选C1-20烷基芳基或烷基杂芳基、更优选C1-12烷基芳基或烷基杂芳基、最优选C1-6烷基芳基或烷基杂芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基或烷基杂芳基)，且其中A和B独立地为OR2、SR2、NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立地为氢、线性或支链化C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基、最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、C2-40烯基(优选C2-20烯基、更优选C2-12烯基、最优选C2-6烯基，即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、或C2-40炔基(优选C2-20炔基、更优选C2-12炔基、最优选C2-6炔基，即C2、C3、C4、C5或C6炔基)、芳基或C1-40烷基芳基(优选C1-20烷基芳基、更优选C1-12烷基芳基、最优选C1-6烷基芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基)，或任选的复合金属离子Mn+/n(其中n是1-8的整数)，或线性或支链化的C1-40NR5R6末端烷基链(优选C1-20NR5R6末端烷基链、更优选C1-12NR5R6末端烷基链、最优选C1-6NR5R6末端烷基链，即C1、C2、C3、C4、C5或C6NR5R6末端烷基链)，其中R5和R6各自独立地为氢、线性或支链化的C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基、最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)；并且其中m是1-8的整数；和其中D是氢或线性或支链化的C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基、最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、C2-40烯基(优选C2-20烯基、更优选C2-12烯基、最优选C2-6烯基即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、或C2-40炔基(优选C2-20炔基、更优选C2-12炔基、最优选C2-6炔基即C2、C3、C4、C5或C6炔基)、芳基、杂芳基、或C1-40烷基芳基或烷基杂芳基(优选C1-20烷基芳基或烷基杂芳基、更优选C1-12烷基芳基或烷基杂芳基、最优选C1-6烷基芳基或烷基杂芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基或烷基杂芳基)、或线性或支链化的C1-40烷基NR5R6链(优选C1-20烷基NR5R6链、更优选C1-12烷基NR5R6链、最优选C1-6烷基NR5R6链，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基NR5R6链)、或线性或支链化的C1-40单或二烷基酯(优选C1-20单或二烷基酯、更优选C1-12单或二烷基酯、最优选C1-6单或二烷基酯，即C1、C2、C3、C4、C5或C6单或二烷基酯)、C1-40烷基膦酸酯(优选C1-20烷基膦酸酯、更优选C1-12烷基膦酸酯、最优选C1-6烷基膦酸酯，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基膦酸酯)、或线性或支链化的C1-40烷基膦酸(优选C1-20烷基膦酸、更优选C1-12烷基膦酸、最优选C1-6，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基膦酸)；Y和Z是O、S或NR1。R7和R8表示一个或多个环上取代基，其可以是氢、卤素、线性或支链化C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基、最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、C2-40烯基(优选C2-20烯基、更优选C2-12烯基、最优选C2-6烯基，即C2、C3、C4、C5或C6烯基)或C2-40炔基(优选C2-20炔基、更优选C2-12炔基、最优选C2-6炔基，即C2、C3、C4、C5或C6炔基)、芳基、杂芳基、或C1-40烷基芳基或烷基杂芳基(优选C1-20烷基芳基或烷基杂芳基、更优选C1-12烷基芳基或烷基杂芳基、最优选C1-6烷基芳基或烷基杂芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基或烷基杂芳基)、腈、磺酸或磺酸盐、羧基、含氧基(oxo)、羧烷基(carboxyalkyl)、羧烷氧基(carboxyalkoxy)、羧烷氨基(carboxylalkylamino)、羧烷硫基(carboxyalkylthio)、酰胺、氨磺酰(sulfonamide)、C1-6烷基烷氧基、C1-6烷氨基、OR2、SR2、NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立地为氢、线性或支链化C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基、最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)、C2-40烯基(优选C2-20烯基、更优选C2-12烯基、最优选C2-6烯基，即C2、C3、C4、C5或C6烯基)、或C2-40炔基(优选C2-20炔基、更优选C2-12炔基、最优选C2-6炔基，即C2、C3、C4、C5或C6炔基)、芳基或C1-40烷基芳基(优选C1-20烷基芳基、更优选C1-12烷基芳基、最优选C1-6烷基芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基。
在一个可选实施方式中，通式I可表示为：
其中R是氢或线性或支链化的取代或未取代的C1-40烷基；X是O、S或N(该N可以是整合在芳环或杂芳环上的)、或者NR1，其中R1是氢、线性或支链化的C1-40烷基、C2-40烯基、或C2-40炔基、或芳基、杂芳基或C1-40烷基芳基或烷基杂芳基；A和B的一个或两个是OR2、SR2、NR3、R4，其中R2、R3和R4各自独立地为氢、线性或支链化C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷基芳基、或任选的金属配离子Mn+/n(其中n是1-8的整数)、或线性或支链化的C1-40NR5R6末端烷基链，其中R5和R6各自独立地为氢、线性或支链化的C1-40烷基；m是1-8的整数，以及其中D是氢或线性或支链化的C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、芳基、杂芳基、或C1-40烷基芳基或烷基杂芳基、或线性或支链化的C1-40烷基NR5R6链、或线性或支链化的C1-40单或二烷基酯、或C1-40烷基膦酸二烷基酯(di alkyl ester C1-40alkylphosphonate)、或线性或支链化的C1-40烷基膦酸。
在本发明的上下文中，C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基、最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)是指具有1-40个碳原子的直链、支链化或环形烃链。所述C1-40烷基(优选C1-20烷基、更优选C1-12烷基，最优选C1-6烷基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基)基团可被选自硝基、氯、氟、溴、腈、磺酸或磺酸盐、羧基、含氧基、芳基、杂芳基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氨基、羧烷硫基、C1-6烷氧基、二C1-40烷基膦酸酯(di C1-40alkyl phosphonate)、C1-40烷基膦酸酯、膦酸、氨基、C1-40烷基胺(amino C1-40alkyl)或二(C1-40烷基)胺(amino di(C1-40alkyl))的一个或多个取代基所取代。实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基、叔丁基、正己基、正癸基、正十二烷基、环己基、辛基、异辛基、十六烷基、十八烷基、异十八烷基和二十二烷基。C1-12-烷基具有1-12个碳原子。
在本发明的上下文中，C2-40烯基(优选C2-20烯基、更优选C2-12烯基，最优选C2-6烯基，即C2、C3、C4、C5或C6烯基)是指具有1-40个碳原子且包含至少一个碳碳双键的直链、支链化或环形烃链。所述C2-40烯基(优选C2-20烯基、更优选C2-12烯基，最优选C2-6烯基，即C2、C3、C4、C5或C6烯基)基团可以被选自硝基、氯、氟、溴、腈、磺酸或磺酸盐、羧基、含氧基、烷基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氨基、羧烷硫基、C1-6-烷氧基、二C1-40烷基膦酸酯、C1-40烷基膦酸酯、膦酸、氨基、C1-40-烷基胺或二(C1-40-烷基)胺的一个或多个取代基所取代。实例包括乙烯基、2-丙烯基、环己烯基、辛烯基、异辛烯基、十六烯基、十八烯基、异十八烯基和二十二烯基。
在本发明的上下文中，C2-40炔基(优选C2-20炔基、更优选C2-12炔基，最优选C2-6炔基，即C2、C3、C4、C5或C6炔基)是指具有1-40个碳原子且包含至少一个碳碳叁键的直链、支链化或环形烃链。所述C2-40炔基(优选C2-20炔基、更优选C2-12炔基，最优选C2-6炔基，即C2、C3、C4、C5或C6炔基)基团可以被选自硝基、氯、氟、溴、腈、磺酸或磺酸盐、羧基、含氧基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氨基、羧烷硫基、C1-6-烷氧基、二C1-40烷基膦酸酯、C1-40烷基膦酸酯、膦酸、氨基、C1-40-烷基胺或二(C1-40-烷基)胺的一个或多个取代基所取代。实例包括乙炔基、2-丙炔基、辛炔基、异辛炔基、十六炔基、十八炔基、异十八炔基和二十二炔基。
C1-6烷氧基是指具有1-6个碳原子并附带有氧原子的直链或支链化烃链。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基和正丁氧基。
术语芳基是指具有芳香特性的5或6元环、8-10元双环或10-14元三环基团或高达10元的稠环聚芳香体系，且包括含一个或多个杂原子(例如N、O或S)的体系。所述芳基可以被选自硝基、氯、氟、溴、腈、磺酸或磺酸盐、羧基、含氧基、烷基、烷氧基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氨基、羧烷硫基、C1-6-烷氧基、二C1-40烷基膦酸酯、C1-40烷基膦酸酯、膦酸、氨基、C1-40-烷基胺或二(C1-40-烷基)胺的一个或多个取代基所取代。
本文所用的杂芳基是含有至少一个杂原子(构成环形结构的非碳原子)的芳香基团，和任选的单环、二环、三环、四环、五环、六环结构或稠合2-环、3-环、4-环、5-环、6-环、7-环或8-环结构。实例包括吡咯基(pyrrolyl)、吡啶基(pyridyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基(furanyl)、噁唑基(oxazolyl)、异唑基(isoazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、吲哚基(indolyl)、咔唑基(carbazolyl)、香豆素(coumarins)和苯并香豆素(benzimidazolyl)。所述杂芳基可以被选自硝基、氯、氟、溴、腈、磺酸或磺酸盐、羧基、含氧基、烷基、烷氧基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氨基、羧烷硫基、C1-6-烷氧基、二C1-40烷基膦酸酯、C1-40烷基膦酸酯、膦酸、氨基、C1-40-烷基胺或二(C1-40-烷基)胺的一个或多个取代基所取代。这些取代基通常用于修饰光谱特性、亲和性、选择性、溶解性或这些因素的任意组合。
术语C1-40烷基芳基(优选C1-20烷基芳基、更优选C1-12烷基芳基，最优选C1-6烷基芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基)基团是指具有与芳基相连的1-40个碳原子的直链或支链化烃链。所述C1-40烷基芳基(优选C1-20烷基芳基、更优选C1-12烷基芳基，最优选C1-6烷基芳基，即C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基芳基)基团可以被选自硝基、氯、氟、溴、腈、磺酸或磺酸盐、羧基、含氧基、羧烷基、羧烷氧基、羧烷氨基、羧烷硫基、C1-6-烷氧基、二C1-40烷基膦酸酯、C1-40烷基膦酸酯、膦酸、氨基、C1-40-烷基胺或二(C1-40-烷基)胺的一个或多个取代基所取代。实例包括苯甲基、苯乙基和吡啶甲基。在C1-8烷基芳基中、烷基链具有1-8个碳原子。
特别优选化合物中R和D各自独立地为氢，X是氧或附带氢的氮、或硫，且A和B是OR9，其中R9是氢、C1-6烷基或任选的复合金属离子Mn+/n，其中n是1-8的整数；以及化合物中R是氢，X是氧或氮，A是烷基芳基，B是已知的芳基或杂芳基荧光基团，和A和B是OR2，其中R2是氢、C1-6烷基或任选的复合金属配离子Mn+/n，其中n是1-8的整数。
在第一方面的一个优选实施方式中，所述化合物是选自由式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、Ih或Ik所组成的组中的一种或多种。更优选地，所述化合物是选自由化合物1、8、8a、10、11、15、21、23、26和27所组成的组中的一种或多种。
第一方面的化合物可用于在体内或体外减少淀粉样聚集物。通过这个表示通过本发明的化合物可以使淀粉样肽的聚集物分散或解聚。从而聚集物的大小、数量和/或密度将被减小。
第一方面的又一实施方式提供了本发明化合物用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病。这种疾病可以是阿尔茨海默病、II型糖尿病、亨廷顿病、帕金森病和其它疾病。具体而言，本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默病。
通过淀粉样沉积表示淀粉样聚集物也称为淀粉样斑块的形成。本发明的化合物可通过减小患病受试者的斑块的大小、密度和/或数量来治疗这种疾病。
本发明的第二方面提供了通式I化合物在制备用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病的药物中的应用。这种疾病优选是阿尔茨海默病。
在第二方面的优选实施方式中，所述化合物是选自由式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、和Ik所组成的组。更优选地，所述化合物是选自由化合物1-28和4a-9a所组成的组中的一种或多种。最优选地，所述化合物是选自由化合物1、8、8a、10、11、15、21、23、26和27所组成的组中的一种或多种。
作为第三方面，本发明提供了新型的式I化合物。特别是，这种化合物是表1中所定义的化合物4、5a、6、7a、8、8a、14和10。
本发明提供了这些新型化合物在医药和在制备用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病的药物中的应用。这种疾病可以是阿尔茨海默病。所述化合物可以用于在体内或体外降解淀粉样聚集物。
本发明还提供了含有通式I化合物的组合物和制备用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病的药物的组合物。
本发明所述的药物通常以无菌的、通常包含药物可接受载体的药物组合物部分提供。该药物组合物可以是任何适宜形式(取决于给药至受试者所需的方法)。
本发明的药物组合物可以以单位剂型提供，通常在密封容器中提供和可以作为试剂盒部分提供。这种试剂盒通常(尽管不是必需)包括使用说明。该试剂盒可以包括多个所述的单位剂型。
所述药物组合物可适用于通过任何适宜途径的给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、局部(包括口腔、舌下或经皮肤的)、或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或真皮内)途径的给药。这种组合物可通过药物领域已知的任何方法制备，例如通过无菌条件下将活性成分与载体或赋形剂(excipients)混合。
适于口服给药的药物组合物可以以离散单元形式提供，如胶囊或片剂；以粉末或颗粒形式提供；以溶液、糖浆剂或悬浮液(在水性或非水性液体中)形式提供；或以可食泡沫或搅拌物(whips)形式提供；或以乳液形式提供。
适宜用于片剂或硬胶胶囊的赋形剂包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸或其盐。适宜用于软胶胶囊的赋形剂包括例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
对于溶液和糖浆的制备，可用的赋形剂包括例如水、多元醇和糖。对于悬浮液的制备，可使用油(例如植物油)以提供水包油或油包水悬浮液。
适于经皮肤给药的药物组合物可以以离散贴剂提供，其可以长时间地保持直接接触接受者表皮。例如，活性成分可通过Pharmaceutical Research，3(6)：318(1986)中所述的离子电渗疗法从贴剂递送出去。
适于局部给药的药物组合物可以制成软膏、乳膏、悬浮液、洗液、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾、气雾或油形式的制剂。对于眼睛或其它外部组织(例如嘴和皮肤)的感染，优选所述组合物以局部软膏或乳膏的形式应用。若制成软膏制剂，活性成分可以与石蜡质的或易与水互溶的软膏基质一起使用。可选地，活性成分可以与水包油乳膏基质或油包水基质制成乳膏制剂。
适于局部给药至眼睛的药物组合物包括滴眼液，其中活性成分被溶解或悬浮在适宜载体(尤其是水性溶剂)中。
适于肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射液，该注射液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者血液基本等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可以含有悬浮剂和增稠剂。可用于注射液的赋形剂包括例如水、乙醇、多元醇、甘油和植物油。所述组合物可在单位剂量或多剂量容器中提供，例如密封安瓿和小瓶中，且可以在冷冻干燥(冻干)状态储存，仅需要在使用之前添加无菌液体载体(例如注射用水)，立即使用。即用注射液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
所述药物组合物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂(sweeteners)、着色剂、芳香剂(odourants)，盐(本发明的物质可以以自身的药物可接受盐形式提供)、缓冲剂、包被剂或抗氧化剂。除本发明物质之外，所述药物组合物还可以含有治疗用活性剂。
本发明的物质的剂量可以在宽限度内变化，取决于要治疗的疾病或失调、要治疗的个体的状况等，兽医可最终决定要使用的适宜剂量。所述剂量可以适当地重复。若出现副作用，可根据正常临床实践降低给药剂量和/或频率。
每个方面的所有优选特征可作适当修正而应用于所有其它方面。
附图说明
现通过以下非限制性实施例的方式并参照附图来描述本发明，其中：
图1显示了以氯碘羟喹降解β-淀粉样肽聚集物；
图2显示了以化合物15降解β-淀粉样肽聚集物；
图3显示了以化合物1降解β-淀粉样肽聚集物；
图4显示了以化合物11降解β-淀粉样肽聚集物；
图5显示了以化合物混合物T降解β-淀粉样肽聚集物；
图6显示了L929非神经细胞系在氯碘羟喹作用下的生存力以确定毒性；
图7显示了L929非神经细胞系在化合物15作用下的生存力以确定毒性。在1μM的所有原始化合物作用下都显示了H4细胞存活和淀粉样积聚(以2-3次独立实验的平均值表示)；
图8显示了以中性红检测的人成神经细胞瘤细胞系H4细胞在化合物11作用下的生存力；
图9显示了以中性红检测的人成神经细胞瘤细胞系H4细胞在化合物1作用下的生存力；
图10显示了在化合物1作用下人成神经细胞瘤细胞系细胞的生存力/存活和淀粉样积聚的数据；
图11显示了在化合物11作用下人成神经细胞瘤细胞系细胞的生存力/存活和淀粉样积聚的数据；
图12显示了在化合物T作用下人成神经细胞瘤细胞系细胞的生存力/存活和淀粉样积聚的数据；
图13显示了在化合物21作用下人成神经细胞瘤细胞系细胞的生存力/存活和淀粉样积聚的数据；
图14显示了在与化合物11、27、21、T和氯碘羟喹培育之后人成神经细胞瘤细胞系H4细胞中淀粉样的细胞内分布；
图15显示了化合物27和在没有化合物27的情况下的淀粉样标签的天然荧光；
图16显示了化合物1、10、11、T、21、22和氯碘羟喹对初级感觉神经元的影响；
图17显示了暴露于对照、化合物1和化合物11后初级感觉神经元的图像；
图18显示了暴露于化合物11、T、21、1和氯碘羟喹后脑实质的金属自显影(autometallographic)图像；
图19显示了以化合物11、T、21和氯碘羟喹后处理之后的脑组织图像。
具体实施方式
实施例：
所述化合物在体外促进锌促积聚的淀粉样沉积的降解，并降低H4细胞模型中的淀粉样负荷。它们未显示出明显的细胞或体外毒性，并降低了在APP/Tau转基因小鼠中的斑块负荷。在经处理的CD1白化雄性小鼠中实质锌负荷被降低了。大量的证据支持了这些化合物可能在基于淀粉样或锌的病理的神经退化性疾病状态中是有效的治疗剂。
化合物的合成：
合成以下化合物并在DMSO或乙醇中以1mM原液储存，如之前的WO2004/101579所述。
二乙基7-氧甲基膦酸酯-4-甲基香豆素(化合物1)
乙基7-氧甲基膦酸-4-甲基香豆素(化合物2)
4-甲基-7-氧甲基膦酸香豆素(化合物3)
二乙基5-吲哚氧基甲基膦酸酯(化合物11)
如所述获得对应的膦酸(δP(109.7MHz，DMSO)16.2)。
二乙基4-(2-苯并噁唑基)苯氧甲基膦酸酯(化合物12)
二乙基2-(2-苯并噁唑基)苯氧甲基膦酸酯(化合物13)
如所述获得对应的膦酸δP(109.3MHz，DMSO)15.06。
二乙基8-喹啉氧基甲基膦酸酯(化合物15)
8-喹啉氧基甲基膦酸二钠(化合物16)
二乙基-2-咔唑氧基甲基膦酸酯(化合物17)
2-咔唑氧甲基膦酸(化合物18)
二乙基N-咔唑甲基膦酸酯(化合物19)
N-咔唑甲基膦酸二钠(化合物20)
二乙基(9-蒽基)-N-丁基胺甲基膦酸酯(化合物21)
二乙基N-(叔丁氧咔唑基)-L-酪氨基甲酯甲基膦酸酯(化合物22)
二乙基(9-蒽基)-N-苄胺甲基膦酸酯(化合物23)
二乙基(9-蒽基)-N-丁基胺甲基膦酸酯(化合物24)
二乙基4-乙酰胺苯氧基甲基膦酸酯(化合物25)
二乙基N-吖啶氧甲基膦酸酯(化合物26)
化合物27和28可通过26所述方式由荧光素和羟基吡唑试剂获得。
新型化合物
实施例1(化合物4)
二乙基2-氧基-苯并噁唑基-3-甲基膦酸二乙酯
将2-羟基-苯并噁唑(2.7g、20mmol)的二甲基亚砜(15ml)溶液加入到氢化钠(60％、0.83g、21mmol、以己烷清洗)中，并在初始反应平息后于氮气下搅拌1小时。加入溶解在二甲基亚砜(30ml)中的二乙基4-氯苯磺酰氧基甲基膦酸酯(7.2g、21mmol)，并将溶液在室温下搅拌96小时。将反应混合物倒入水中(50ml)，然后以乙酸乙酯萃取(2×75ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并在减压下浓缩。制得的油经过使用石油醚(pet.ether)∶乙酸乙酯(7∶3)的硅胶柱之后以含5％甲醇的乙酸乙酯∶石油醚(8∶2)洗脱，得到油(4.1g)；
高分辨率质谱结果：286.0837，C12H16NO5P (M+H)+要求286.0839，δH(270MHz，CDCl3)7.15(4H，m)、4.17(2H，d，J 10Hz)、4.15(4H，dq，J 6.8Hz)、1.3(6H，t，J 6Hz)，δP(109.3MHz，CDCl3)18.9。
红外v(cm-1)1770(s)。
如WO2004/101579所述获得对应的膦酸(δP 14.8)。
实施例2(化合物5a)
二乙基2-苯并噁唑基硫代甲基膦酸酯
将2-巯基苯并噁唑(3.02g、20mmol)的二甲基亚砜(15ml)溶液加入到氢化钠(60％、0.83g、21mmol、以己烷清洗)中，并在初始反应平息后于氮气下搅拌1小时。加入溶解在二甲基亚砜(30ml)中的二乙基4-氯苯磺酰氧基甲基膦酸酯(7.2g、21mmol)，并将溶液在室温下搅拌96小时。将反应混合物倒入水中(50ml)，然后以乙酸乙酯萃取(2×75ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并在减压下浓缩。制得的油经过硅胶柱首先以石油醚∶乙酸乙酯(7∶3)然后以含5％甲醇的乙酸乙酯∶石油醚(8∶2)洗脱。采用石油醚∶乙酸乙酯8∶2对来自第二洗脱液的合并部分做进一步柱色谱以获得二乙基(2-苯并噁唑基)硫代甲基膦酸酯(2.5g、40％)作为油。高分辨率质谱结果：302.0608，C12H16NO4PS M++H要求302.0610，δH(270MHz，CDCl3)7.58(1H，d，J 10Hz)、7.44(1H，d，J 10Hz)、7.3(2H，m)、4.12(4H，dq，J 6.8Hz)、3.65(2H，d，J 13Hz)、1.3(6H，dt，J 6Hz)，δP(109.3MHz，CDCl3)21.44。
如WO2004/101579所述获得对应的膦酸(δP 19.31)。
实施例3(化合物6)
二乙基2-氧-苯并噻唑基-3-甲基膦酸二乙酯
将2-羟基苯并噻唑(3.0g、20mmol)的二甲基亚砜(15ml)溶液加入到氢化钠(60％、0.83g、21mmol、以己烷清洗)中，并在初始反应平息后于氮气下搅拌1小时。加入溶解在二甲基亚砜(30ml)中的二乙基4-氯苯磺酰氧基甲基膦酸酯(7.2g、21mmol)，并将黄色溶液在室温下搅拌96小时。将反应混合物倒入水中(50ml)，然后以乙酸乙酯萃取(2×75ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并在减压下浓缩。制得的油经过硅胶柱首先以石油醚∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱痕量的起始物质然后以乙酸乙酯∶石油醚(9∶1)最后以含10％MeOH的乙酸乙酯洗脱以获得二乙基2-苯并噻唑基氧甲基膦酸酯(2.5g、42％)作为油。
高分辨率质谱结果：302.0610，C12H16NO4PS (M+H)+要求302.0607，δH(270MHz，CDCl3)7.7(1H，dd)、7.38(1H，d)、7.25(1H，m)、7.13(1H，t)、4.34(2H，d，J 11Hz)、4.15(4H，m)、1.25(6H，t，J 7Hz)，δP(109.3MHz，CDCl3)19.02。
红外v(cm-1)1685(s)。
如WO2004/101579所述获得对应的膦酸δP(109.3MHz，DMSO)14.87。
实施例4(化合物7a)
二乙基-2-苯并噻唑基硫代甲基膦酸酯
将2-巯基苯并噻唑(3.35g、20mmol)的二甲基亚砜(15ml)溶液加入到氢化钠(60％、0.83g、21mmol、以己烷清洗)中，并在初始反应平息后于氮气下搅拌1小时。加入溶解在二甲基亚砜(30ml)中的二乙基4-氯苯磺酰氧基甲基膦酸酯(7.2g、21mmol)，并将溶液在室温下搅拌96小时。将反应混合物倒入水中(50ml)，然后以乙酸乙酯萃取(2×75ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并在减压下浓缩。制得的油经过硅胶柱首先以石油醚∶乙酸乙酯(6∶4)洗脱痕量的起始物质，然后以含10％甲醇的乙酸乙酯(8∶2)洗脱产物以获得二乙基2-苯并噻唑基硫代甲基膦酸酯(4.3g、68％)作为油。
高分辨率质谱结果：318.0381，C12H16NO3PS2 (M+H)+要求318.0382，δH(270MHz，CDCl3)7.85(1H，d，J 7.5Hz)、7.75(1H，d，J 7.5Hz)、7.4(1H，t，J 7.5Hz)、7.29(1H，t，J 7.5Hz)、4.15(4H，dq，J 6.4Hz，)、3.79(2H，d，J 16Hz)、1.28(6H，t，J 7.5Hz)，δP(109.3MHz，CDCl3)22.13。
2-苯并噻唑基硫代甲基膦酸
向在氮气下溶解于干燥二氯甲烷(3.3ml)的二乙基2-苯并噻唑基硫代甲基膦酸酯(0.2g、0.63mmol)的搅拌溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.36ml)。将红色溶液搅拌2小时然后加入甲醇(5.1ml)。2小时之后在减压下去除溶剂，然后在残余物中加入水(20ml)。在减压下浓缩混合物。加入水(2ml)并在减压下浓缩混合物。将此过程重复四次。最后以水洗涤后以丙酮洗涤残余物以获得2-苯并噻唑基硫代甲基膦酸(0.06g、36％)，δP(109.3MHz，DMSO)15.49；δH(270MHz，DMSO)8.05(1H，d，J 7.5Hz)、7.75(1H，d，J 7.5Hz)、7.5(1H，t，J 7.5Hz)、7.35(1H，t，J 7.5Hz)、3.6(2H，d，J 16Hz)。
实施例5
2-羟基苯并咪唑的膦酸甲基化
将2-羟基苯并咪唑(2.68g、20mmol)的二甲基亚砜(15ml)溶液加入到氢化钠(60％、0.83g、21mmol、以己烷清洗)中，并在初始反应平息后于氮气下搅拌1小时。加入溶解在二甲基亚砜(30ml)中的二乙基4-氯苯磺酰氧基甲基膦酸酯(7.2g、21mmol)，并将溶液在室温下搅拌96小时。将反应混合物倒入水中(50ml)，然后以乙酸乙酯萃取(2×75ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并在减压下浓缩。制得的油经过硅胶柱首先以石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)、然后以乙酸乙酯∶石油醚(9∶1)和最后以含5％甲醇的乙酸乙酯∶石油醚(9∶1)洗脱。获得以下的化合物8、8a和10：
2-氧-苯并咪唑基-3-二甲基膦酸二乙酯(化合物8)
质谱(CI)的结果：284.9，C12H1HO4N2P (M+H)+要求285.2；δH(270MHz，CDCl3)7.4(4H，m，J1 12Hz，J2 6Hz，J3 4Hz，)、4.28(2H，d，J 10.8Hz)、4.15(4H，qq，J 5Hz)、1.25(6H，t，J 8Hz)；δP(109.3MHz，CDCl3)20.4。通过单晶XRD确认结构。
2-氧-苯并咪唑基-3，3’-二甲基膦酸二乙酯(化合物10)
高分辨率质谱的结果：435.1446，C17H29O7N2P2 M++H要求435.1445；δH(270MHz，CDCl3)7.4(4H，m，J1 12Hz，J2 6Hz，J3 4Hz，)、4.26(4H，d，J 10.5Hz)、4.15(8H，qq，J 5Hz，)、1.25(12H，t，J 8Hz)；δP(109.3MHz，CDCl3)20.2。
二乙基2-苯并咪唑氧甲基膦酸酯(化合物8a)
δH(270MHz，CDCl3)7.4(4H，m，J1 12Hz，J2 6Hz，J3 4Hz，)、4.12(2H，d，J 8Hz)、3.9(4H，dq，J 5Hz，)、1.15(6H，t，J 8Hz)；δP(109.3MHz，CDCl3)20.6；从与以上所述类似的反应分离而得，除了以碳酸钾替代氢化钠处理2-羟基苯并咪唑。
实施例6(化合物14)
二乙基2-(2-苯并噻唑基)苯氧甲基膦酸酯
在氮气下搅拌过程中向氢化钠(60％、0.83g、21mmol、以干燥己烷清洗)中逐滴加入溶解在二甲基亚砜(15ml)中的2-(2-苯并噻唑基)苯酚(4.54g、20mmol)。在80℃再搅拌1小时之后加入溶解在二甲基亚砜(30ml)中的二乙基4-氯苯磺酰氧基甲基膦酸酯(7.2g、21mmol)，并将该溶液在80℃下再搅拌96小时。将反应混合物倒入水中(50ml)，然后以乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取物以盐水洗涤然后干燥。蒸发溶剂而留下油质固体，油质固体从硅胶中首先以石油醚∶乙酸乙酯(4∶6)除去痕量的起始物质、然后以石油醚∶乙酸乙酯(3∶7)洗脱、最后以乙酸乙酯洗脱获得二乙基2-(2-苯并噁唑基)苯氧甲基膦酸酯作为油，δH(270MHz，DMSO)8.42(1H，d，J 7.7Hz)、8.11(1H，d，J 7.7Hz)、8.04(1H，d，J 7.7Hz)、7.53(2H，m)、7.32(2H，m)、7.42(2H，m)、7.21(1H，t，J 7.7Hz)、4.73(2H，d，J 10.5Hz)、4.18(4H，dq，J1 6.7Hz)和1.28(6H，t，J 7Hz)，δP(109.7MHz，DMSO)19.72；
δH(270MHz，CDCl3)8.52(1H，d，J 7.7Hz)、8.1(1H，d，J 7.7Hz)、8.04(1H、d、J 7.7Hz)、7.48(2H，q，J 7.7Hz)、7.36(H，t，J 7.7Hz)、7.14(1H，t，J 7.7Hz)、4.5(2H，d，J 10Hz)、4.25(4H，dq，J1 7Hz)和1.35(6H，t，J 7Hz)，δP(109.7MHz，CDCl3)18.9
高分辨率质谱的结果：378.0925，C18H20NO4P (M+H)+要求378.0923。
2-(2-苯并噻唑基)苯氧基甲基膦酸
向在氮气下溶解于干燥二氯甲烷(2.7ml)的二乙基2-(2-苯并噻唑基)苯氧甲基膦酸酯(0.2g、0.53mmol)的搅拌溶液中添加碘代三甲基硅烷(0.31ml)。将红色溶液搅拌2小时然后加入甲醇(4.3ml)。2小时之后在减压下去除溶剂，然后向残余物中加入水(3.5ml)。在减压下浓缩混合物。加入水(2ml)并在减压下浓缩混合物。将此过程重复四次。最后以水洗涤后以丙酮洗涤残余物以获得2-(2-苯并噻唑基)苯氧甲基膦酸(0.13g、77％)，δH(270MHz，DMSO)8.43(1H，d，J 8Hz)、8.04(2H，m)、7.53(2H，m)、7.44(2H，m)、7.21(1H，t，J 8Hz)、4.4(2H，d，J 12Hz)，δP(109.7MHz，DMSO)14.4。
本发明所述化合物的生物活性
化合物试验方法
实施例7
在体外在Zn的存在下聚集β-淀粉样肽，并评价在存在或不存在取代膦酸酯的情况下聚集物的形成。用于评价对聚集的影响的方法是基于比浊法(turbidimetry assay)，如之前文献所述(Klug et al.，2003；Qahwash et al.，2003)。在存在或不存在锌(100μM)的情况下将Aβ1-40(25μM)培育48小时。在培育开始时加入取代膦酸酯(1μM)。在多孔培养板上进行该试验，在培育期间温和振荡培养板。48小时后，以ELISA板读数仪测量在405nm处的吸光度。氯碘羟喹(1μM)作为参照化合物。
被提出用于治疗淀粉样变性相关疾病(例如AD)的化合物具有体外降解锌或铜聚集淀粉样的能力，该能力作为治疗能力的第一指标。采用基于比浊法的方式(图1-5)，并以氯碘羟喹(1μM)作为参照化合物，观察了图1-5所示的取代膦酸酯以及几种表中所示的以膦酸二钠衍生物形式替代乙酯衍生物的其它膦酸酯的充分降解，该降解以在Zn存在下的聚集抑制率平均％表示。
实施例8
基于Mossman(1983)所述的方法，采用四唑盐(MTT)比色法，在非神经元细胞系中进行了对取代膦酸酯潜在毒性的第一评价，该方法反应了线粒体活性和细胞完整性。MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯四唑溴化物]法是基于活细胞的线粒体脱氢酶裂解浅黄MTT的四唑环并形成不能穿越细胞膜的深蓝色甲臢(formazan)晶体的能力。结果是健康细胞会积聚更多的蓝色甲臢晶体。通过添加去垢剂对细胞的增溶导致晶体的释放。存活细胞的数量直接对应着形成甲臢产物的水平。采用L929永生化成纤维细胞系，将细胞植入多孔培养板中并在增加浓度的金属螯合化合物(0.3nM-1μM)下暴露30分钟、4小时和24小时。然后向细胞中添加MTT(1mg/ml)后培育2小时并读取570nm处的吸光度。对照孔或在培养基中培育、或在添加了实验所用最高浓度(对应1μM浓度的取代膦酸酯)的乙醇或DMSO的培养基中培育。在相同条件下测定了参照化合物氯碘羟喹(0.3nM-1μM)的毒性以用于比较。
欲用于体内治疗的化合物不应显示出明显的毒性。
基于Mossman(1983)所述的方法，采用四唑盐(MTT)比色法，在非神经元细胞系中进行了对取代膦酸酯毒性的第一评价，该方法反应了线粒体活性和细胞完整性(图6和7)。在相同条件下测定了参照化合物氯碘羟喹(0.3nM-1μM)的毒性以用于比较。
采用MTT法分析了细胞活性，显示了在所用条件下，氯碘羟喹或任何筛选的取代膦酸酯都未表现出任何毒性，这由暴露于宽浓度范围的化合物中长达24小时后的细胞活性所反应。
实施例9
使用H4细胞(人成神经细胞瘤细胞系)检测取代膦酸酯崩解淀粉样聚集的能力。还用H4细胞建立了平行的96孔板以评价化合物对细胞存活的影响。以氯碘羟喹作为参照化合物。按以下浓度在生长培养基中加入所有试验化合物：1μM、2μM和10μM。首先按单剂量化合物或2剂量检测化合物48小时。再以单剂量化合物或重复的日剂量化合物将此检测延长至5天的期限。
细胞存活
对于细胞存活，采用了两种细胞生存力/毒性分析法：基于MTT(如上所述)的分析法，和基于使用中性红(NR)的分析法。
采用如上所述的标准方案在培养期结束时对成纤维细胞系进行MTT测定，并在微板读数仪上读取吸光度。
中性红(NR)细胞毒性测定方法也测量细胞存活/生存力。其是基于细胞掺入和结合离体活体染料NR的能力。细胞表面的改变或敏感溶酶体膜的改变导致溶酶体易感性，使得细胞变得不能结合NR染料。将NR测定法与MTT细胞毒性测定法进行比较。两种方法都产生了类似的数据，但NR测定法的光密度值约是MTT测定法所得值的两倍，这为我们提供了更为灵敏的检测且分析所需的细胞更少。NR测定法还可以检验化合物对溶酶体没有直接影响或不干涉线粒体酶，在NR测定法中比在MTT测定法中分别对这两者具有更大的毒性。
细胞生长一旦它们达到所需密度，以磷酸缓冲盐水进行洗涤并在每孔中加入200μl含NR的培养基(40μg/ml)，且将细胞与染料培育3小时。去除NR培养基，以200μl磷酸缓冲盐水(PBS)清洗细胞。在室温下采用200μl的乙酸/乙醇混合液(在100ml 50％乙醇中含有1ml冰醋酸)处理细胞15分钟以释放NR。然后将培养板置于振荡器上以60rmp振荡30分钟以形成均质溶液。在微板读数仪上读取540nm处的吸光度，以空白作为对照。
淀粉样积聚
对于淀粉样积聚，将细胞以冰冷甲醇固定3分钟，然后以PBS清洗3次，每次3分钟。加入6E10抗体(Abcam 1∶5,000)且将细胞在4℃培育48小时。去除第一抗体并以PBS清洗细胞3次，每次3分钟，加入第二抗体(抗小鼠HRP 1∶4,000)2小时。去除第二抗体并以PBS清洗3次，每次3分钟。然后将它们与OPD底物(按照生产商的说明制备)培育30分钟，然后读取吸光度。
所有5天的实验重复3次以确认结果，所有48小时的研究重复2次。
在对化合物毒性和对淀粉样变性的体外调控途径的进一步评价中，用H4细胞(人成神经细胞瘤细胞系)对这些化合物进行了筛选(图8-15和表1a和2a)。对于细胞存活，采用了两种细胞生存力/毒性测定法：基于MTT(如上所述)的测定法，和基于采用NR的测定法。氯碘羟喹作为参照化合物。
对于所有1μM的原始化合物，H4细胞存活和淀粉样积聚(以2-3次独立实验的平均值表示)的总结在表1a和2a中显示，在生长培养基(和相对应的添加痕量DMSO和乙醇)中生长的对照细胞代表100％的值。MTT或NR测定的H4细胞的细胞存活是类似的，图表仅显示了NR测定的结果。
以单剂量或在5天期限内重复剂量的1μM氯碘羟喹没有毒性，且减少了淀粉样的积聚(表1a和表2a)。相反，2μM浓度的氯碘羟喹使得细胞存活降低，而在10μM浓度下以单剂量或重复药物剂量处理的H4细胞存在大范围的死亡。
如表1a所示，单次暴露于1μM取代膦酸酯5天表现为没有毒性。在某些情况下重复剂量降低了细胞生存力(以化合物20观察到最大的28％的降低值)。采用NR测定法分析细胞生存力获得了与MTT测定法类似的结果，以化合物11为例。在化合物11中暴露5天(单次暴露)不能明显影响细胞生存力，而在5天重复剂量之后，该化合物会使细胞生存力降低至对照值的大约60-70％。相似地，在单次暴露之后化合物1不会影响生存力，但在5天重复剂量之后生存力降低至70-80％。
如表2a所示，取代膦酸酯对淀粉样积聚的影响是显著的，就对淀粉样积聚的影响而言，在最低试验浓度(1μM)下大部分化合物都优于参照化合物氯碘羟喹。例如，对于5天单剂量，化合物1和21使淀粉样积聚降低至对照值的37％，而参照化合物氯碘羟喹使所述积聚降低至对照值的64％。
表1a细胞存活(％对照)的总结
表2a淀粉样降低(％对照)的总结
显示了所有1μm的原始化合物的H4细胞存活和淀粉样积聚(以2-3次独立实验的平均值表示)
实施例10
培育后淀粉样的细胞内分布
在独立实验中观察了一些化合物对H4细胞中淀粉样的细胞内分布的影响。这通过使用第一6E10抗体，之后通过将细胞与荧光标记的第二抗体培育而进行。
在基础条件下，在H4细胞中的淀粉样的细胞内标记显示了在对照细胞的整个细胞质内的肽积聚。5天内添加1μM氯碘羟喹在某些细胞中减少了这种细胞内积聚，但仍可发现高亮标记的区域。添加1μM化合物11和T之后，T＝化合物8和10按9∶1摩尔比例混合，(与氯碘羟喹相比)具有这种高亮标记淀粉样积聚的细胞数量减少但没有全部消失。以化合物21培育之后，基本上不存在具有这种淀粉样高亮细胞内积聚的细胞。以化合物27(1μM)培育也导致H4细胞中淀粉样标记的减少，但仍存在具有高亮标记的细胞。
附图显示了标记了淀粉样的H4细胞：对照、氯碘羟喹、化合物11、T、27和21处理组。在细胞以1μM化合物(单剂量)培育5天之后进行淀粉样标记。
通过对细胞内淀粉样产物的影响确定在淀粉样变性途径中有效治疗效果的另一指标。
在独立实验中，观察了一些化合物对H4细胞中淀粉样细胞内分布的影响(图15)。该实验通过使用第一6E10抗体，之后通过将细胞与荧光标记的第二抗体培育而进行。在基础条件下，在H4细胞中的淀粉样的细胞内标记显示了在对照细胞的整个细胞质内的肽积聚。5天内添加1μM氯碘羟喹在某些细胞中减少了这种细胞内积聚，但仍可发现高亮标记的区域。添加1μM化合物11和T之后，(与氯碘羟喹相比)具有这种高亮标记淀粉样积聚的细胞数量减少。以化合物21培育之后，基本上不存在具有这种淀粉样高亮细胞内积聚的细胞。以化合物27(1μM)培育也导致H4细胞中淀粉样标记的减少。图15显示了标记了淀粉样的H4细胞：对照、氯碘羟喹、化合物11、T、27和21处理组。在细胞以1μM化合物(单剂量)11、T、26、21培育5天之后进行淀粉样标记。化合物27是荧光素化合物，可以利用它的天然荧光性在细胞中检测该化合物。这些数据显示了取代膦酸酯减少了H4细胞系中的淀粉样积聚，且未明显降低细胞存活。而且，在以某些取代膦酸酯培育后淀粉样的细胞外积聚也减少了，这表明了这些化合物可在胞外和胞内作用以减少淀粉样积聚。本文所述的许多取代膦酸酯含有荧光素部分，以化合物27为例，该化合物在位于最接近标记淀粉样的细胞内是可见的。这些数据显示了取代膦酸酯的天然荧光性提供了当这些化合物靶向细胞和在体外无细胞淀粉样沉积物时使所述化合物可见的手段。
实施例11
将来自成年威斯塔(Wistar)大鼠的背根神经节神经元培养物与1μM的氯碘羟喹和筛选的取代膦酸酯(化合物11、T、21、1)培育24小时和4天，以评价所述化合物的毒性。简言之，所用方法如下：
通过吸入CO2处死成年雄性Wistar大鼠和取出来自所有区段水平的背根神经节并解离成细胞。采用血球计数器计算细胞总数，并将500个细胞置于预包被的8孔分室载玻片上。细胞保持粘附至少6小时之后在培养基中添加试验的取代膦酸酯化合物或氯碘羟喹。细胞在单剂量的试验化合物、或4天内每天变化的化合物和培养基中生长1天或4天。按1μM和10μM浓度添加化合物，每种浓度两次和每个实验重复4次。
4天之后固定细胞，然后清洗并与第一抗体(抗小鼠β微管蛋白III，Sigma，1∶1,000)在室温下培育24小时。去除第一抗体，清洗细胞然后与第二抗体(FITC标记的驴抗小鼠(Jackson 1∶400))在室温下培育至少2小时。去除第二抗体，清洗细胞并以DABCO PBS：甘油作为抗衰减剂封闭载玻片。通过计数各孔中的所有β微管蛋白III阳性细胞进行分析。所有值测定3次而实验重复4次(化合物22重复2次)。
对神经细胞没有毒性是治疗目标神经退化性疾病(例如AD)的先决条件，所以以成年神经组织相关的毒性来评价取代膦酸酯对初级感觉神经元的影响(图16和17)。
在培养期开始时给予单剂量的氯碘羟喹或取代膦酸酯化合物(1或10微摩尔)，并将神经元培育1天，或重复给予日剂量并将细胞保持4天。在所述取代膦酸酯化合物作用下的生存力明显好于氯碘羟喹参照化合物作用下的生存力。
实施例12
用以下化合物将CD1白化雄性小鼠(18-20g，Charles River，UK)处理4天：氯碘羟喹30mg/kg p.o.(口服)、氯碘羟喹10mg/kg i.p.(腹腔注射)、和化合物11、T、21、1以10mg/kg腹腔注射(或用于溶解口服或腹腔注射给药药物的媒介物(vehicle))。在给药化合物或各自媒介物的第4天，在氯碘羟喹或取代膦酸酯给药之前1小时给小鼠腹腔注射亚硒酸钠10mg/kg。在给药亚硒酸钠之后2.5小时通过颈椎脱位杀死所有动物。以干冰冷冻脑部，然后切出15μm的切片并染色，通过基于将组织暴露于银试剂增强试剂盒(Aurion)(Wang et al、2001)的金属自显影技术以显示锌分布。某些切片用甲苯胺蓝进行对比染色。
对于治疗目标神经退化性疾病(例如AD)，先决条件包括无任何明显毒性、能够进入CNS(中枢神经系统)和提供神经保护的能力，例如在AD中通过调控含锌淀粉样沉积物形成所证明的。在第一方面，在小鼠中评价全身给药取代膦酸酯对CNS中锌分布的影响(其反应了化合物可以穿过血脑屏障(BBB))，和初步评价半慢性给药之后的全身毒性(图18)。使用这种给药方式，所有试验化合物都没有明显的全身毒性，在接受新化合物的动物中没有行为异常的情况。金属自显影技术揭示了在腹腔注射媒介物或口服媒介物给药之后对照动物脑部存在强烈的锌信号(参见图18的图像)。基准的氯碘羟喹或取代膦酸酯的给药导致中枢神经系统中锌染色在可变范围内的减少。在腹腔注射给药氯碘羟喹10mg/kg之后观察到锌信号的明显减少。以氯碘羟喹30mg/kg口服给药或以10mg/kg化合物11、T、21、1腹腔注射给药之后观察到锌信号的减少。减少的锌染色信号是氯碘羟喹(腹腔注射或口服给药)和取代膦酸酯化合物穿越BBB、和它们具有在此环境中螯合锌的能力的有力证据。腹腔注射给药取代膦酸酯导致所述信号减少，这反应了中枢锌能(zincergic)途径。这支持了化合物的生物可利用率和它们减少脑实质中锌的能力。
实施例13
用以下化合物将转基因小鼠(APP和APP/PTau)和野生型小鼠处理4周：氯碘羟喹30mg/kg口服、氯碘羟喹10mg/kg腹腔注射、和以10mg/kg化合物11、T、21腹腔注射(或用于溶解口服或腹腔注射给药药物的媒介物)。最后一次给药24小时之后，处死动物并取出脑和心脏、脾脏、肾脏和睾丸。将一边脑半球用干冰冷冻，另一半球置于4％的多聚甲醛中。从后者切出切片并采用Campbell-Switzer银染色法(分析NSA实验室许可组织，USA)染色以显示淀粉样斑块的分布。
对于治疗目标神经退化性疾病(如AD)中的淀粉样途径，对待治疗小鼠模型中斑块的影响是治疗效果的指标。本文中在两种阿尔茨海默病的小鼠模型(APP和APP/Tau转基因小鼠)中研究了对β-淀粉样斑块慢性给药新型的取代膦酸酯(图19)。在处理动物中，整个处理期间慢性处理未显示出任何明显的全身毒性或行为改变的信号，这证实了筛选的取代膦酸酯化合物在所选剂量和所用的这种给药方式上的安全性。在APP转基因小鼠中，在仅以媒介物(口服或腹腔注射)处理的动物中没有明显的淀粉样斑块(大的聚集物以及离散的、点状的沉积物)。以氯碘羟喹处理导致斑块负荷的明显降低，特别是大聚集物负荷的降低，并在以化合物T处理的动物组织中观察到类似模式，而化合物11和21也降低了斑块负荷。

Claims (15)

1.用于医药的通式Ib的化合物：
其中：
Z是NR1；
X是O；
R1是氢、线性或支链化C1-6烷基；
R是氢或者未取代的线性或支链化C1-6烷基；
R7表示氢；
A和B各自独立地为OR2；
R2为氢、线性或支链化C1-6烷基，
D是氢、线性或支链化C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，该化合物具有化合物8的结构式：
其中，X＝O、Z＝NH；R2是氢、线性或支链化C1-6烷基。
3.用于医药的化合物，其中，所述化合物具有化合物10的结构式：
其中，R2＝Et。
4.权利要求1、2或3所述的化合物在制备用于减少淀粉样聚集物的药物组合物中的应用。
5.权利要求1、2或3所述的化合物在制备用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病的药物组合物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述疾病是阿尔茨海默病。
7.权利要求1所定义的通式Ib的化合物或权利要求3所定义的化合物10在制备用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述疾病是阿尔茨海默病。
9.根据权利要求4、5、7和8中的任意一项所述的应用，其中，所述化合物选自由化合物8和化合物10所组成的组，
其中，化合物8为
其中X＝O和Z＝NH，且R2是氢、线性或支链化C1-6烷基。
10.式8的化合物：
其中X＝O和Z＝NH，且R2是氢、线性或支链化C1-6烷基。
11.式10的化合物：
其中R2＝Et。
12.权利要求10或11中所述的化合物在制备用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病的药物中的应用。
13.一种组合物，其中，该组合物含有权利要求1所定义的通式Ib的化合物或权利要求3所定义的化合物10和药物可接受载体或稀释剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述化合物选自由化合物8和化合物10所组成的组中的一种或多种，
其中，化合物8为
其中X＝O和Z＝NH，且R2是氢、线性或支链化C1-6烷基。
15.权利要求13或14所述的组合物在制备用于治疗以淀粉样沉积为特征的疾病的药物中的应用。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009309037A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2013173206A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-21 University Of Kansas Phosphonate derivatives for treatment of alzheimer's disease
GB201301233D0 (en) * 2013-01-24 2013-03-06 Queen Mary & Westfield College Method

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5453517A (en) 1992-02-25 1995-09-26 Molecular Probes, Inc. Reactive derivatives of bapta used to make ion-selective chelators
JP3908790B2 (ja) 1996-10-24 2007-04-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換アミノアルカンホスホン酸
US5869500A (en) 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
BR9714142A (pt) 1996-12-17 2000-02-29 Warner Lambert Co Uso de inibidores de metaloproteìnases matriciais para tratamento de distúrbios neurológicos e promoção de cicatrização de feridas
PT971878E (pt) 1997-02-27 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Compostos de amina, sua produção e utilização como inibidores da produção de amilóide beta
AU6452098A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
IT1296305B1 (it) * 1997-07-17 1999-06-25 Polifarma Spa Inibitori di metalloproteinasi loro uso terapeutico e procedimento per la produzione del composto di partenza nella loro
IL121844A0 (en) 1997-09-28 1998-02-22 Dpharm Ltd Lipophilic diesters of chelating agents
US20020025944A1 (en) 2000-04-28 2002-02-28 Bush Ashley I. Use of clioquinol for the therapy of Alzheimer's disease
US6329356B1 (en) 1998-04-10 2001-12-11 Neurochem, Inc. Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
JP2002512789A (ja) 1998-04-28 2002-05-08 マイトコー 変化したミトコンドリア機能に関連する疾患の細胞および動物モデル
CN1308627A (zh) 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 可用于治疗胰岛素抗性和高血糖的11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]呋喃和11－芳基－苯并[b]萘并[2,3－d]噻吩
EP1103552A4 (en) 1998-08-07 2003-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
US6288089B1 (en) 1998-12-21 2001-09-11 Michael Zawada Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
JP2000235254A (ja) * 1999-02-15 2000-08-29 Fuji Photo Film Co Ltd 平版印刷版用原版およびそれを用いた平版印刷版の製版方法
WO2001085093A2 (en) * 1999-12-23 2001-11-15 Neurochem, Inc. Compounds and methods for modulating cerebral amyloid angiopathy
WO2001051497A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 Strakan Limited Novel bisphosphonates and uses thereof
US6506738B1 (en) * 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
AU2002236683A1 (en) 2000-10-27 2002-05-21 Beth Israel Deaconess Medical Center Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates
WO2002096415A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
CA2416332C (en) 2001-05-29 2012-11-13 The University Of British Columbia Pharmacological applications of mitochondrial dna assays
ES2290429T3 (es) 2002-01-17 2008-02-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden valsartan e inhibidores de nep.
GB0207249D0 (en) 2002-03-27 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4342952B2 (ja) * 2002-04-03 2009-10-14 プレバ、バイオテック、ソシエダッド、アノニマ 神経変性疾患の防御のための天然フェノール系産物およびその誘導体
US20040092465A1 (en) 2002-11-11 2004-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of huntingtin interacting protein 1 expression
US6803379B2 (en) * 2002-06-04 2004-10-12 Jose A. Fernandez-Pol Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets
CN1511520A (zh) 2002-12-31 2004-07-14 �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� 丁二酸酯衍生物治疗痴呆症的用途
WO2004064728A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Use of specific tetracycline compounds in therapy
WO2004084827A2 (en) * 2003-03-21 2004-10-07 Neurobiotex, Inc. Reduction of zinc-induced neurotoxic injury by blockade of nitric oxide synthesis
WO2004087735A2 (en) 2003-03-26 2004-10-14 The University Of Texas Proteolytic and covalent antibodies
GB0311406D0 (en) * 2003-05-17 2003-06-25 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof
CN1245162C (zh) * 2003-05-22 2006-03-15 桂林集琦药业股份有限公司 治疗阿尔茨海默氏症的协同前体药物化合物
CA2561452A1 (en) 2003-06-02 2004-12-16 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Neuroprotective benzoate and benzamide compounds
WO2005080406A2 (en) * 2003-12-19 2005-09-01 Jerini Ag Compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
FR2865206B1 (fr) 2004-01-16 2009-02-06 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006058411A1 (en) * 2004-09-24 2006-06-08 Medicure International Inc. Pyridoxal-5´-phosphate and related compounds in combination with therapeutic cadiovascular compounds for treating angina.
KR101358078B1 (ko) 2004-11-01 2014-02-06 주식회사 유스팜인터내셔널 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물
US20060142247A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
US7919510B2 (en) 2005-05-18 2011-04-05 Neuraxon, Inc Substituted benzimidazole compounds with dual NOS inhibitory activity and mu opioid agonist activity
WO2007015122A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Genexel, Inc. Therapy for alzheimer’s disease
WO2007022059A2 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 The Regents Of The University Of California Inhibition of phosphatase activity of soluble epoxide hydrolase amino terminus and uses thereof
WO2007134449A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Waratah Pharmaceuticals Inc. Screening methods for amyloid beta modulators

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