CN113816998B - 一种半三明治金属铱配合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种半三明治金属铱配合物及其制备方法与应用,属于医药技术领域。本发明的金属铱的配合物是由[(η5‑Me5C5)Ir(III)Cl]2(μ2‑Cl)2中的一个(η5‑Me5C5)Ir(III)Cl结构被2fPhtz取代所得。本发明结合体外与体内实验,证明本发明金属铱的配合物通过清除氧自由基,降低脊髓损伤后的氧化应激反应,从而促进脊髓损伤的修复,为脊髓损伤药物助治疗提供一种新的药物来源。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别涉及一种半三明治金属铱配合物及其制备方法与应用。
背景技术
脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)是脊髓组织受到外力作用导致结构与功能发生改变,使得损伤平面以下出现运动、感觉和自主神经功能的短暂或永久性丧失。其病理生理过程经常被分为原发性损伤与继发性损伤。其中氧化应激(Oxidative Stress,OS)是继发性损伤主要机制之一。OS是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态,倾向于氧化,导致中性粒细胞炎性浸润,蛋白酶分泌增加,产生大量氧化中间产物。正常情况下,机体内产生的氧化物质与抗氧化物质处于平衡状态,一旦机体受到损伤,氧化物质产生过多,比如过多的超氧阴离子(.O2-)、羟自由基(.OH)和过氧化氢(H2O2)等产生,对机体产生损伤。SCI后,大量的活性氧产生,氧化还原平衡状态被打破,是的脊髓在原发性损伤的基础上进一步加重。如果能有效抑制SCI急性期氧自由基的产生或清除氧自由基,能有效的减少损伤的进展。
目前,铱(III)配合物,由于其高发射效率、较长的激发态寿命、光和热稳定性以及发射波长的易调谐性而受到广泛关注。因此,铱(III)配合物在化学传感器、生物探针、光催化水还原、有机发光二极管和发光电化学电池等方面有着广阔的应用前景。此外,多种阳离子铱复合物亦被报道,如[(η5-Cp*)Ir(C^N)Cl]PF61,其表现出较强的抗癌作用,其主要作为一种氧化剂促进ROS产生,进而抑制肿瘤细胞的增殖2。然而截至目前,并无一种Ir(III)复合物被合成并报道其具有抗氧化作用。
参考文献:
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发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供一种半三明治金属铱配合物。所述半三明治金属铱配合物是本发明发明人自主合成的一种新型阳离子铱复合物,具有清除氧自由基的作用,在脊髓损伤后抑制氧化应激具有广阔的前景。
本发明的另一目的在于提供上述半三明治金属铱配合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述半三明治金属铱配合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种半三明治金属铱配合物,其结构式如下所示:
上述半三明治金属铱配合物的制备方法,是由[(η5-Me5C5)Ir(III)Cl]2(μ2-Cl)2中的一个(η5-Me5C5)Ir(III)Cl结构被2FPHtz配体取代所得,包括如下步骤:
第一步:合成2FPHtz配体
(1)合成(吡啶-2-基)酰胺腙:将2-氰吡啶加热熔化,加入一水合肼,再加入乙醇,搅拌过夜;减压蒸发溶剂,所得固体悬浮于石油醚中,冰浴冷却,过滤,甲苯重结晶提纯,得到(吡啶-2-基)酰胺腙;
(2)合成2FPHtz配体:取(1)所得(吡啶-2-基)酰胺腙置于Schlenk管中,加入碳酸钠,35±2℃加热5分钟,再加入二甲乙酰胺(DMAA)和四氢呋喃(THF),然后冷却到0℃,得到混合物;另取2-氟苯甲酰氯和二甲乙酰胺混合液,加入到混合物中,搅拌5小时,关闭制冷,恢复至室温;反应结束后过滤,冲洗,所得固体加入到乙二醇中,加热至190℃,反应30分钟,冷却后收集白色固体,即获得2FPHtz配体。
第二步:合成金属铱配合物
将[(η5-Cp*)IrCl2]2和2FPHtz配体加入到二氯甲烷(CH2Cl2)中,在氮气下搅拌16小时,加入六氟磷酸铵,减压下去除所有溶剂,得到的黄色固体用CH2Cl2饱和溶解并在其上方铺上正己烷进行结晶,即获得铱配合物。
进一步地,所述的第一步中,2-氰吡啶、一水合肼、乙醇、石油醚的配比为0.05mol:0.05mol:2.5mL:25mL;
(吡啶-2-基)酰胺腙、碳酸钠、二甲乙酰胺、四氢呋喃、2-氟苯甲酰氯和二甲乙酰混合液的配比为7.5mmol:7.5mmol:7.5mL:2.5mL:10mL,2-氟苯甲酰氯和二甲乙酰混合液中2-氟苯甲酰氯和二甲乙酰的配比为体积比3:1。
进一步地,所述的第二步中,[(η5-Cp*)IrCl2]2、2FPHtz配体、二氯甲烷、六氟磷酸铵的配比为0.2mmol:0.44mmol:15mL:0.88mmol。
上述过程的主要合成路线如下所示:
第一步:
第二步:
上述半三明治金属铱配合物在制备用于治疗与氧化应激相关的或由其引起的疾病的药物中的用途。
所述的疾病包括但不限于继发性脊髓损伤。
所述药物具有氧自由基清除能力。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
本发明结合体外与体内实验,证明本发明金属铱配合物通过清除氧自由基,降低脊髓损伤后的氧化应激反应,从而促进脊髓损伤的修复,为脊髓损伤药物助治疗提供一种新的药物来源。
附图说明
图1是IrFPHtz的结构式示意图。
图2是IrFPHtz的自由基清除能力检测结果图;其中,A:ABTS自由基清除法,B:DPPH自由基清除法,曲线1:Control组,曲线2:sham组,曲线3:Injury组,曲线4:Injury+IrFPHtz组。
图3是IrFPHtz对海马神经元的毒性检测结果图。
图4是IrFPHtz对损伤的海马神经元的作用研究结果图(*表示与Control组比较,#表示与Injury组比较)。
图5是IrFPHtz对脊髓损伤后动物的的行为学功能影响研究结果图;其中,A:运动功能评分(BBB Score),B:Gale联合评分(BMS Score),曲线1:Control组,曲线2:sham组,曲线3:Injury组,曲线4:Injury+IrFPHtz组。
图6是小动物活体成像图;其中,A:小动物活体成像典型图,B:荧光强度,曲线1:Control组,曲线2:sham组,曲线3:Injury组,曲线4:Injury+IrFPHtz组。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明,但引用实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。本领域专业人员在没有进行创造性劳动的前提下做出的基于本发明的其他实施例,都属于本发明的权利保护范围。
除有特别说明,本发明中用到的各种试剂、原料均为可以从市场上购买的商品或者可以通过公知的方法制得的产品。
实施例1铱配合物(IrFPHtz)的制备及表征
本发明的金属铱的配合物,命名为IrFPHtz,其结构式如下所示:
其制备方法如下:
第一步:2FPHtz配体的合成:
(1)合成(吡啶-2-基)酰胺腙:将2-氰吡啶(5.2g,0.05mol)缓慢加热熔化,然后加入一水合肼(2.6mL,2.7g,0.05mol),得到混浊混合物。加入乙醇(2.5mL),搅拌过夜,形成凝胶状产物,减压蒸发溶剂,悬浮于石油醚(25mL)中,冰浴冷却,过滤,甲苯重结晶提纯,得(吡啶-2-基)酰胺腙(5.3g,77.4%)。
(2)合成2FPHtz配体:取(吡啶-2-基)酰胺腙(1.0g,7.5mmol),将其置于火焰干燥、氮气净化的50mL Schlenk管中,加入碳酸钠(0.8g,7.5mmol),35±2℃加热5分钟,加入7.5mL干燥的二甲乙酰胺(DMAA)和2.5mL干燥的四氢呋喃(THF),然后冷却到0℃,得到淡黄色的悬浮液。用一个新的50mL干Schlenk烧瓶,加入7.5mmol 2-氟苯甲酰氯和2.5mL DMAA,将该溶液滴加到预冷的酰胺氮酮混合物中,制得亮黄色溶液。将亮黄色溶液搅拌5小时,关闭制冷,使之恢复到室温。反应结束后过滤得到淡黄色固体,用水和乙醇冲洗。所得固体加入到10mL乙二醇中,加热至190℃,反应30分钟,冷却后形成的白色固体即为2FPHtz配体,收集,无需进一步纯化即可使用。
所得产物的核磁共振数据如下:1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.60(d,J=4.4Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.92(t,J=7.7Hz,1H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.32(dd,J=16.0,8.4Hz,2H).(1.3g,72.1%)。
第二步:金属铱配合物的合成:
将0.2mmol的[(η5-Cp*)IrCl2]2(参考文献:Li,J.;Tian,M.;Tian,Z.;Zhang,S.;Yan,C.;Shao,C.;Liu,Z.,Half-Sandwich Iridium(III)and Ruthenium(II)ComplexesContaining P^P-Chelating Ligands:A New Class of Potent Anticancer Agents withUnusual Redox Features.Inorganic chemistry 2018,57(4),1705-1716.)和0.44mmol的2FPHtz配体分散在15mL CH2Cl2中,在氮气下搅拌16小时,加入0.143g(0.88mmol)六氟磷酸铵。反应完成(TLC)后,在减压下去除所有溶剂,得到的黄色固体用CH2Cl2饱和溶解并在其上方铺上正己烷进行结晶,得铱配合物(IrFPHtz)。
所得产物的核磁共振数据如下:1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),8.99(d,J=4.9Hz,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),8.37(t,J=7.9Hz,1H),7.96–7.88(m,2H),7.62(dd,J=13.0,4.3Hz,1H),7.35(dd,J=8.7,6.4Hz,2H),1.59(s,15H).(0.064g,42.5%)。
实施例2金属铱配合物对小鼠脊髓损伤的修复影响研究
A.体外实验
(1)利用ABTS法与DPPH法测定金属铱配合物自由基清除能力:ABTS自由基(ABTS·+)是由ABTS原液(5mmol/L,溶解在PBS中)与氧化锰溶液反应形成。将不同浓度的IrFPHtz与ABTS·+自由基溶液混合,然后使用细胞成像多模式阅读器(Cytation 5,BioTekInstruments Inc.)检测120分钟内734nm的吸光度。
结果如图2A所示。结果表明,IrFPHtz明显抑制ABTS自由基的形成,且呈时间和剂量依赖性,表明IrFPHtz具有较高的清除ROS的活性,表明IrFPHtz有潜力作为有效的自由基清除剂,防止ROS对神经元的损伤。此外,我们还检测了DPPH(1,1-二苯基-2-苦肼)的体外自由基清除试验,如图2B所示,证实了相同的实验结果。
(2)应用Cell Counting Kit-8实验测量细胞对神经元的毒性:取Sprague-Dawley(SD)大鼠脑海马组织,加入0.25%胰酶,于37℃下消化15分钟,用牛血清蛋白终止胰蛋白酶作用后,清洗组织并轻轻研磨。然后,将分离的海马神经元以20000细胞/mL的浓度接种在35毫米培养皿(Costar,Cambridge,MA)中,用含10%胎牛血清、10%营养混合物F-12的DMEM培养基(含谷氨酰胺,Gibco,Carlsbad,CA,Cat#12430054),置于37℃、95%O2、5%CO2的培养箱中培养培养24h。之后,用含5%B-27(Gibco)的Neurobasal培养基替代原培养基,置于37℃、95%O2、5%CO2的培养箱中培养24h。使用来自Abnova(Walnut,CA)的商业试剂盒的CCK8检测,评估培养中的海马神经元的生存能力。细胞粘附后,分别在每孔中加入不同浓度的药物,再孵育24小时,采用CCK8法检测细胞活力。
结果如图3所示。所研究的IrFPHtz浓度均显示细胞死亡最小,细胞存活率超过70%,特别是在50.0μmol/L时,细胞存活率超过89%,说明IrFPHtz治疗对神经元细胞没有明显的细胞毒性。
(3)选择合适的浓度作用于损伤的海马神经元,检测金属铱的配合物损伤神经元的修复作用:参照(1)中的方法获得海马神经元,然后,加入含120μM的谷氨酸的培养基中,孵育12小时行成海马神经元的损伤模型,加入不同浓度的药物观察其对神经元的影响。
结果如图4所示。我们通过量化分支神经突的长度和总数来评估复合物IrFPHtz对神经突生长的影响。IrFPHtz在6.25μmolL时的分支明显多于损伤组。同时,我们还发现IrFPHtz处理后的一、二分支数量远高于损伤组,且随浓度增加而增加。树突的长度与树突的数量相似。IrFPHtz在6.25μmolL时的分支总长度显著高于其他各组,而IrFPHtz在1.56μmolL时相对于损伤组也与神经元长度增加有关。IrFPHtz在6.25μmolL时的一次支和二次支长度也较损伤组显著提高。综上所述,这些结果清楚地表明,IrFPHtz处理后可促进分支形成和神经突生长,表明IrFPHtz可修复海马神经元细胞,对抗氧化应激诱导的损伤。通过膜联蛋白V(annexin V)和碘化丙啶(PI)联用实验进一步验证了IrFPHtz复合物对ROS诱导的氧化损伤的神经保护作用。
B.体内实验
(1)选取24只6周龄、雌性小鼠,分为四组,每组6只,包括空白对照组(Control组)、假处理对照组(sham组)(只切除椎板,不损伤脊髓)、模型组(Injury组)、金属铱配合物组(Injury+IrFPHtz组)(脊髓损伤后第二天开始静脉注射金属铱配合物10μL,浓度为6μg/μL,每两日1次),构建脊髓损伤的小鼠模型的方法如下:
1)剔除小鼠背部的毛发,显露小鼠背部的皮肤;
2)麻醉:用1.25%三溴乙醇以200μg/20g的剂量腹腔注射麻醉,呼吸平稳、四肢肌力明显减弱、疼痛反射与角膜反射消失表示麻醉成功;
3)显露脊髓:用碘伏棉球擦拭2遍消毒皮肤;确定胸椎第9-11段(T9-T11)水平,并在T9-T11水平在背部正中作一个2.5cm长的纵向切口。钝性剥离椎旁肌,用咬骨钳去除棘突和椎板,彻底暴露T9-T11节段脊髓,操作过程中要小心避免额外的组织损伤。随后用固定器撑开固定,以充分暴露脊髓;
4)将小鼠固定到路易斯维尔损伤系统装置上(Louisville Injury SystemApparatus,LISA),将脊髓调调整至冲击器下,并同时由其监测激光束确认冲击位置,以冲击深度来确定脊髓损伤程度,我们选取的冲击深度为0.6mm;
5)关闭切口,术后皮下注射庆大霉素2000U,每日1次,连续3d。每8h进行1次人工膀胱排空。
(2)监测:从第六天开始,每3天进行一次BBB评分和BMS评分,第3周与第4周进行矿场试验。结果如图5所示。开始时,所有SCI小鼠的后肢运动完全丧失。IrFPHtz治疗组在损伤后6~30天出现行为功能剪切恢复指标,随后随着时间的推移BBB与BMS评分逐渐改善。损伤后30天,IrFPHtz治疗组小鼠BBB与BMS评分明显高于损伤组小鼠。结果表明,IrFPHtz处理明显增强了小鼠的行为功能。同时对使用IrFPHtz处理组的个体的中性竞技场行为的视频分析发现,移动的总距离、到点区域的距离平均值、到点的距离和移动频率明显高于损伤组,与正常组和假手术组相似。结果表明,IrFPHtz治疗有效改善了小鼠的功能和行为。
(4)小动物活体成像:损伤后第3天,第6天进行小动物活体成像。先腹腔注射0.1ml/20gL-012(化学发光(CHL)探针),L-012的浓度为4mg/ml。5分钟后,用1.25%三溴乙醇以200μg/20g的剂量腹腔注射麻醉,待麻醉成功后,进行小动物活体成像。
结果如图6所示。正常小鼠脊髓中很少见ROS的生物发光。而脊髓损伤小鼠脊髓中ROS的生物发光强度明显提高,并随时间增加而增加。IrFPHtz处理7d后,ROS的生物发光强度显著降低,且随时间变化不大。ROS生物发光强度的定量值说明静脉注射IrFPHtz可以促进脊髓损伤的修复。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种半三明治金属铱配合物,其特征在于:其结构式如下所示:
。
2.权利要求1中所述的半三明治金属铱配合物的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
第一步:合成2FPHtz配体
(1)合成(吡啶-2-基)酰胺腙:将2-氰基吡啶加热熔化,加入一水合肼,再加入乙醇,搅拌过夜;减压蒸发溶剂,所得固体悬浮于石油醚中,冰浴冷却,过滤,甲苯重结晶提纯,得到(吡啶-2-基)酰胺腙;
(2)合成2FPHtz配体:取(1)所得(吡啶-2-基)酰胺腙置于Schlenk管中,加入碳酸钠,35±2℃加热5分钟,再加入二甲基乙酰胺和四氢呋喃,然后冷却到0℃,得到混合物;另取2-氟苯甲酰氯和二甲基乙酰胺混合液,加入到混合物中,搅拌5小时,关闭制冷,恢复至室温;反应结束后过滤,冲洗,所得固体加入到乙二醇中,加热至190℃,反应30分钟,冷却后收集白色固体,即获得2FPHtz配体;其结构式如下所示:
;
第二步:合成金属铱配合物
将[(η5-Cp*)IrCl2]2和2FPHtz配体加入到二氯甲烷中,在氮气下搅拌16小时,加入六氟磷酸铵,减压下去除所有溶剂,得到的黄色固体用二氯甲烷饱和溶解并在其上方铺上正己烷进行结晶,即获得铱配合物。
3.根据权利要求2所述的半三明治金属铱配合物的制备方法,其特征在于:
所述的第一步中,2-氰基吡啶、一水合肼、乙醇、石油醚的配比为0.05 mol:0.05 mol:2.5 mL:25 mL;(吡啶-2-基)酰胺腙、碳酸钠、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-氟苯甲酰氯和二甲基乙酰胺混合液的配比为7.5 mmol:7.5 mmol:7.5 mL:2.5 mL:10 mL,2-氟苯甲酰氯和二甲基乙酰胺混合液中2-氟苯甲酰氯和二甲基乙酰胺的配比为体积比3:1;
所述的第二步中,[(η5-Cp*)IrCl2]2、2FPHtz配体、二氯甲烷、六氟磷酸铵的配比为0.2mmol:0.44 mmol:15 mL:0.88mmol。
4.权利要求1所述的半三明治金属铱配合物在制备用于治疗与氧化应激相关的或由其引起的疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的半三明治金属铱配合物在制备用于治疗与氧化应激相关的或由其引起的疾病的药物中的用途,其特征在于:
所述的疾病为继发性脊髓损伤。
6.根据权利要求4或5所述的半三明治金属铱配合物在制备用于治疗与氧化应激相关的或由其引起的疾病的药物中的用途,其特征在于:
所述药物具有氧自由基清除能力。
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CN113816998A (zh) | 2021-12-21 |
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