CN101712672A - 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然药物化学领域,公开了从血竭中提取分离的治疗心脑血管性疾病的化合物,该单体化合物为5-羟基-6-甲基-7-甲氧基黄烷,分子式为C17H18O3,以及该化合物制备方法及在医药领域中的用途,尤其在制备预防、治疗与心脑血管疾病的药物方面的用途。
Description
技术领域:
本发明属于天然药物化学领域,涉及从棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.提取分离的一种黄酮类新化合物的化学结构,以及该新化合物及其衍生物制备方法及该新化合物及其衍生物在医药领域中的用途,尤其是在制备预防与治疗与心脑血管有关的疾病的药物方面的应用。
背景技术:
血竭为棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实中的树脂,其性甘、温,味咸、苦。具有活血化瘀、止血补血的功效,古人对血竭的效用极为推崇,李时珍在《本草纲目》中称之为“活血之圣药”血竭主产地在印度尼西亚、马来西亚等地,我国台湾和广东有栽培。血竭主产地在印度尼西亚、马来西亚等地,我国台湾和广东有栽培。国外关于血竭化学成分的研究并不是很多,血竭树脂中主含血竭素(Dracorhodin)、血竭红素(Dracorubin)、去甲血竭素(Nordracorubin)、(2S)-5-甲氧基-6-甲基黄烷-7-醇[(2S)-5-methoxy-6-methylflavan-7-ol]、苯甲酸等。而国内有关血竭化学研究文献基本没有,较多的研究是血竭的替代品龙血竭的研究。
现代研究表明,黄酮类化合物是一类活性较强的化合物,黄酮类化合物对高血压引起的头痛、项强、头晕、耳鸣等症状有明显的疗效,尤以缓解头痛、项强为显著。葛根素对正常和高血压动物都有一定的降压作用,静注葛根素能使正常麻醉犬的血压短暂而明显地降低,也能显著降低清醒自发性高血压大鼠血压。
黄酮类化合物对凝血因子具有较强的抑制作用,故表现出较好的抗凝血作用。试验表明,不同浓度的黄酮类化合物可以不同程度地抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板凝集,对5-羟色胺和ADP联合诱导的家兔和绵羊血小板凝集也有同样的抑制作用。黄酮类化合物还可降低血管内皮细胞羟脯酸代谢,使内壁的胶原或胶原纤维含量相对减少,利于防止血小板粘附凝集和血栓形成,有利于防治动脉粥样硬化。大豆异黄酮能抑制凝血酶和血小板活化因子诱导的血小板聚集,高浓度抑制血管渗透性因子诱导的冠状动脉舒张。
静注黄酮类化合物于麻醉犬后,全部动物的脑血流量增加且血管阻力相应降低,还能使乙酸胆碱引起的脑内动脉扩张和去甲肾上腺素引起的收缩减弱,使处于异常状态下的血管功能恢复正常水平。还可改善异丙肾上腺素引起的小鼠微循环障碍,使毛细血管前小动脉管径增加,流速加快。
对血竭及其提取物进行了大量药理研究,主要技术治疗如下:
1、活血化瘀作用
血竭总黄酮0.1mg/ml对体外ADP诱导的大鼠血小板聚集及PAF诱导的家兔血小板聚集有一定抑制作用(P<0.05)。血竭总黄酮160,80mg/kg连续ig2周,明显抑制大鼠实验性深静脉血栓形成。血栓湿重,干重与模型组动物比较明显降低(P<0.01),且有一定量效关系。血竭总黄酮200,100mg/kg连续ig10日,可明显减少结扎冠状动脉致大鼠急性心肌缺血引起的心肌梗死面积,并降低心肌缺血致肢体导联心电图J点升高。PGI2具有舒张血管,抑制血小板聚集的活性,TXA2则相反。血竭组分B具有提高6-Kele-PGI2水平降低TXB2水平的选择性倾向。
2、止血作用
血竭1.72,3.44g/kg连续ig给药10日,能明显缩短小鼠凝血时间(P<0.01)。广西血竭可缩短小鼠凝血时间,促进家兔血液钙浓度的恢复。
3、镇痛作用
血竭1.72g/kg连续给药5日,能显著抑制冰醋酸所致的小鼠扭体反应(P<0.01)。对大鼠DRG细胞电压门控性钠通道电导,给予0.05%血竭后的通道电导与给药前的通道电导有显著性差异,表明云南血竭可显著抑制背根神经节细胞的电压门控性钠通道电流,据此推断血竭对初级神经元细胞膜钠通道的阻断作用是其镇痛机制之一。
4、解痉
广西血竭1.8g/kg能显著拮抗己烯雌酚所致大鼠在位子宫平滑肌的收缩。
5、抗炎作用
广西血竭0.5g/k能抑制醋酸所致小鼠腹腔通透性升高(P<0.01),亦显著抑制巴豆油所致耳肿胀(P<0.01)。血竭1.72,3.44g/kg对二甲苯所致小鼠耳肿胀有明显抑制作用(P<0.05,P<0.01)。广西血竭2.4g/kg对角叉菜胶所致大鼠足肿胀,于致炎后4,5h有明显抑制作用(P<0.05)。于大鼠背部皮下注射琼脂溶液后连续ig血竭0.48,1.22g/kg14日,血竭0.48,1.22g/kg,显著抑制肉芽肿的形成(P<0.01)。
6、降糖作用
云南血竭0.5,1g/kg对葡萄糖致大鼠高血糖于0.5h,1h有明显降低作用。云南血竭0.5,1g/kg能明显降低对肾上腺素所致大鼠高血糖。云南血竭0.5,1g/kg对四氧嘧啶造型大鼠高血糖有明显抑制作用(P<0.01),亦明显升高血浆胰岛素水平(P<0.01)。
血竭具有较广泛的药理活性,但是,仅局限于血竭及其粗提物的药理活性研究,对其单体成分的活性评价未见报道。
发明内容:
本发明致力于从天然产物中需找更安全更有效的活性单体化合物,在血竭活性物质研究中,从棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实中的树脂中分离得到一种新的黄酮类化合物,同时药效学试验证明其具有活血化瘀的作用,从而完成了本发明。
本发明的目的是要提供一种新的用于心脑血管疾病治疗的化合物,为研发预防与治疗心脑血管疾病的新药提供先导化合物,尤其是用于预防与治疗与心脑血管有关疾病或与自由基损伤有关疾病,包括动脉粥样硬化性心脏病、高血压、脑卒中或血管性痴呆。
本发明是通过以下技术方案完成的,具体内容包括:黄酮类新化合物的提取分离,结构鉴定,活血化瘀活性的药效研究及用途。所述的黄酮类化合物是以棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.为原料,经水、有机溶剂或水和有机溶剂混合溶剂加热或常温浸泡提取后采用不同粒度的分离柱分离、纯化,分离柱层析所用载体为各种粒度规格的硅胶、氧化铝、聚酰胺、ODS中的一种或几种;有机溶剂包括单一有机溶剂与有机溶剂混合溶剂,提取温度为120℃。
具体而言,本发明的目的是通过以下方案来实现的:
(1)提取分离
本发明采用印度尼西亚所产棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实中的树脂,干燥后用90%乙醇水溶液加热回流提取,乙醇提取液减压回收为乙醇浸膏,再将此提取物用硅胶粗分离,分离所得到的提取物再用ODS柱层析分离纯化得到新多个黄酮类化合物,包括本发明的新化合物。所述分离提纯得到的单体用于制备调节和治疗动脉粥样硬化性心脏病、高血压、脑卒中或血管性痴呆疾病药物。
所述分离提纯得到的单体可单独或与其他有效成分或有效部位或有效提取物的组合使用,用于制备治疗和调节动脉粥样硬化性心脏病、高血压、脑卒中或血管性痴呆疾病药物。
(2)结构鉴定:
新化合物为白色粉末,质谱给出的分子量为270.0,化合物XJ-1白色粉末。EI-MS给出分子离子峰为m/z(%):256(100),结合1H-NMR和13C-NMR特征,其分子式为C17H1803。
综合分析化合物XJ-1的NMR波谱,可知XJ-1为黄烷类化合物。1H-NMR谱给出δ6.03(1H,d,J=1.5Hz)和δ5.97(1H,d,J=1.5Hz)一对偶合质子信号,说明XJ-1中存在1对苯环间位偶合质子。还可见δ7.26~7.21(5H,m)质子信号,为单取代的苯环质子信号,δ3.73(3H,s)为一甲氧基信号。13C-NMR谱给出14个C信号,除1个为甲氧基信号δ55.6外,其它13个C信号均为黄烷骨架信号。综合分析1H-1HCOSY,HMQC,HMBC和EI-MS谱,确定化合物为:4-甲基-5-羟基-7-甲氧基黄烷,其NMR数据归属见表1。
表1 化合物XJ-1的NMR信号归属
具体实施方式:
下面结合具体实施例,对本发明作进一步的说明,但本发明的内容并不仅仅局限于所列举的实施例,试验用棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实中的树脂及其果实,于2007年采集于印度尼西亚。
实施例1
取棕榈科植物麒麟竭,用乙醇加热回流提取三次,乙醇量分别为麒麟竭重量的8-12倍,提取时间分别为60-120分钟,提取液减压浓缩回收溶剂至干,浸膏用硅胶拌样,上硅胶柱,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷、丙酮多次柱层析分离后得到新化合物。
实施例2
取棕榈科植物麒麟竭3公斤,用乙醇加热回流提取三次,乙醇量分别为麒麟竭重量的12、10、8倍,提取时间分别为120分钟、60分钟、60分钟,提取液减压浓缩回收溶剂至干,浸膏用硅胶拌样,上硅胶柱,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷、丙酮多次柱层析分离后得到新化合物。
实施例3
取棕榈科植物麒麟竭3公斤,用乙酸乙酯加热回流提取,乙酸乙酯量跟别为麒麟竭重量的8-12倍,提取时间分别为30-60分钟,提取液减压浓缩至干,浸膏硅胶拌样,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷进行硅胶柱层析,洗脱液浓缩至干,浸膏再用聚酰胺柱层析,洗脱溶剂用乙酸乙酯、正己烷、石油醚洗脱,得新化合物。
实施例4
取棕榈科植物麒麟竭3公斤,用乙酸乙酯加热回流提取,乙酸乙酯量跟别为麒麟竭重量的12、10、8倍,提取时间分别为60分钟、50分钟、30分钟,提取液减压浓缩至干,浸膏硅胶拌样,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷进行硅胶柱层析,洗脱液浓缩至干,浸膏再用聚酰胺柱层析,洗脱溶剂用乙酸乙酯、正己烷、石油醚洗脱,得新化合物。
实施例5——舒张血管活性评价
根据现代医学研究发现,在心脑血管疾病的发病过程中,都涉及到血管结构与功能的变化,舒张血管是此类疾病治疗的主要方面,为此,采用离体血管活性评价,作为主要药效指标,考察对治疗与心脑血管有关疾病或与自由基损伤有关疾病的药理作用,尤其是对动脉粥样硬化性心脏病、高血压、脑卒中或血管性痴呆等疾病的药理作用。
取雄性SD大鼠,颈部脱臼,剪开胸腔,迅速取出胸主动脉条,放置于4℃K-H液中,小心剥去附在胸主动脉的脂肪及结缔组织,横切成3mm长的血管环。将血管环悬挂于预置5ml K-H液的浴槽中,温度37.0土0.2℃恒定,持续通入95%O2和5%CO2的混合气体。标本的一端固定,另一端经张力换能器连接ALC-M离体组织器官实验系统,记录实验过程中张力的变化。稳定过程先以0g张力开始,维持30min后调节其基础张力至1g,平衡1h,期间每隔15min更换一次K-H液。主动脉环稳定后,用KCl(60mmol·L-1)刺激,待收缩幅度稳定后用K-H液洗脱,以激发最大收缩并使血管收缩状态更稳定。用Ach 10μmol·L-1舒张主动脉环以检验内皮的完整性。即加入Ach后使10-5mol·L-1苯肾上腺素预收缩的血管环舒张70%以上,认为内皮完整。
1)对KCL所致主动脉环收缩的舒张作用
血管环检测内皮后,用终浓度为60mmol/l的KCL溶液使血管环达到最大收缩,以单次给药法向浴皿内加入浓度梯度的XJ-1,记录主动脉环张力,通过GraphPad软件计算出最大舒张效应及半数有效浓度见表1。结果表明XJ-1能呈剂量依赖性舒张的由KCL所引起收缩的血管环,其半数有效浓度EC50远低于阳性对照药川芎嗪半数有效浓度。表明,XJ-1对KCL所致主动脉环收缩的舒张作用强于川芎嗪。
表1 XJ-1对KCL所致主动脉环收缩的舒张作用
2)对NE所致主动脉环收缩的舒张作用
血管环检测内皮后,用终浓度为10-6mol/l的NE溶液使血管环达到最大收缩,以单次给药法向浴皿内加入浓度梯度的XJ-1,记录主动脉环张力,通过GraphPad软件计算出最大舒张效应及半数有效浓度见表2。结果表明XJ-1能呈剂量依赖性舒张的由NE所引起收缩的血管环,其半数有效浓度EC50大于阳性对照药川芎嗪半数有效浓度。表明,XJ-1对NE所致主动脉环收缩的舒张作用略小于川芎嗪。
表2 XJ-1对NE所致主动脉环收缩的舒张作用
小结:XJ-1能呈剂量依赖性的舒张由KCL、NE收缩的动脉环,其半数有效浓度分别为(1.56±0.24)×10-4、(7.09±2.93)×10-4。与阳性对照药川芎嗪比较,XJ-1对KCL所致收缩的主动脉环的舒张作用要明显强于川芎嗪,XJ-1对NE所致收缩的主动脉环的舒张作用要略小于川芎嗪。XJ-1具有舒张血管活性。根据现代医学研究发现,在心血管疾病的发病过程中,都涉及到血管结构与功能的变化,舒张血管是此类疾病治疗的主要方面,为此,采用离体血管活性评价,作为主要药效指标。因此XJ-1可用于治疗与心脑血管有关疾病或与尤其是用于治疗动脉粥样硬化性心脏病、高血压、脑卒中或血管性痴呆的疾病。
实施例6--心肌缺血药效评价:大鼠心肌缺血30min后再灌注120min造成大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,放免法测定给药前后血浆中ET、TXB2及6-Keto-PGF1α的含量,观察XJ-1对MIRI心肌的保护作用。结果XJ-1可以减少ET及TXB2的释放,提高PGI2的含量。结论XJ-1可以减轻MIRI,可能通过减少ET的释放,改善TXA2/PGI2系统的平衡状态,减轻心肌细胞的损伤。该化合物具有预防跟治疗心血管疾病的作用。
实施例7-抗氧化评价 利用果蝇生存试验和分光光度法研究XJ-1对果蝇寿命及其体内抗氧化系统的影响,各剂量组雌雄果蝇平均寿命(MLS)和平均最高寿命(MMLS)均高于对照组(P<0.05,P<0.01)。喂饲样品第10天、20天时总SOD活性均较对照组增加(P<0.05);果蝇体内总SOD活性随着培养基中XJ-1含量递增,喂饲样品第10天、20天时MDA含量均较对照组减少(P<0.05);果蝇体内MDA含量随着培养基中XJ-1含量递减,XJ-1能延长果蝇寿命,增强黑腹果蝇体内抗氧化酶SOD的活性并减少脂质过氧化产物MDA的生成。XJ-1可用于治疗与自由基损伤有关疾病,
实施例8--降压药效评价 12周龄雄性SHR随机分为SHR空白组,卡托普利组,XJ-1组,每组10只,同时选取10只同周龄的WKY大鼠作为对照。采用尾动脉搏动法测量实验前、实验4周、实验8周各组大鼠的血压值;结果:各给药组大鼠血压均有不同程度下降,其中卡托普利组降压幅度最大,与XJ-1组相比有显著性差异(P<0.05),因此XJ-1可用于治疗高血压疾病。
实施例9片剂的制备
取上述化合物,加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量,充分混匀后,压片,制成每片含上述新化合物或者衍生物100mg的片剂供口服使用。
实施例10胶囊剂的制备
取上述化合物,加药用辅料淀粉适量,充分混匀后装入胶囊,制成每粒含上述新化合物或者衍生物100mg的胶囊剂供口服使用。
实施例11颗粒剂的制备
取上述化合物若干,加药用辅料淀粉适量,制成颗粒剂。
实施例12注射剂的制备
取上述化合物,加注射用纯净水及聚山梨酯80适量,制成每250ml含100ml上述新化合物或者衍生物的注射液供经脉点滴使用。
实施例13
注射用粉针剂的制备
取上述化合物,加注射用水溶性药用辅料适量,制成注射用粉针剂。
说明书附图
图1为新化合物质谱图;
图2为新化合物核磁共振氢谱图;
图3为新化合物核磁共振碳谱图。
Claims (16)
2.权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于以棕榈科植物麒麟竭Daemonorops dracoB1.为原料,经水、有机溶剂或水和有机溶剂混合溶剂加热或常温浸泡提取后采用不同粒度的分离柱分离、纯化。
3.权利要求2所述的制备方法,其特征在于用有机溶剂或水或有机溶剂和水的混合溶剂提取,分离柱层析所用载体为各种粒度规格的硅胶、氧化铝、聚酰胺、ODS中的一种或几种;有机溶剂包括单一有机溶剂与有机溶剂混合溶剂。
4.权利要求3所述的制备方法,其特征在提取温度为120℃。
5.权利要求1所述的化合物,其特征在于以棕榈科植物麒麟竭为原料,用乙醇加热回流提取三次,提取液减压浓缩回收溶剂至干,浸膏用硅胶拌样,上硅胶柱,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷、丙酮多次柱层析分离后得到。
6.权利要求5所述的化合物,其特征在于乙醇量为麒麟竭重量的8-12倍。
7.权利要求5所述的化合物,其特征在于提取时间为60-120分钟。
8.权利要求5所述的化合物,其特征在于以棕榈科植物麒麟竭为原料,用乙醇加热回流提取三次,乙醇量分别为麒麟竭重量的12、10、8倍,提取时间分别为120分钟、60分钟、60分钟,提取液减压浓缩回收溶剂至干,浸膏用硅胶拌样,上硅胶柱,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷、丙酮多次柱层析分离后得到。
9.权利要求1所述的化合物,其特征在于以棕榈科植物麒麟竭为原料,用乙酸乙酯加热回流提取,提取液减压浓缩至干,浸膏硅胶拌样,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷进行硅胶柱层析,洗脱液浓缩至干,浸膏再用聚酰胺柱层析,洗脱溶剂用乙酸乙酯、正己烷、石油醚洗脱后得到。
10.权利要求9所述的化合物,其特征在于乙醇量为麒麟竭重量的8-12倍。
11.权利要求9所述的化合物,其特征在于提取时间为30-60分钟。
12.权利要求9所述的化合物,其特征在于以棕榈科植物麒麟竭为原料,用乙酸乙酯加热回流提取,乙酸乙酯量分别为麒麟竭重量的12、10、8倍,提取时间分别为60分钟、50分钟、30分钟,提取液减压浓缩至干,浸膏硅胶拌样,用乙酸乙酯、石油醚、正己烷进行硅胶柱层析,洗脱液浓缩至干,浸膏再用聚酰胺柱层析,洗脱溶剂用乙酸乙酯、正己烷、石油醚洗脱后得到。
13.权利要求1所述化合物与医学上可接受的药用辅料组成的药物组合物及其制剂。
14.权利要求13所述的制剂,包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射用粉针剂或水针剂。
15.权利要求1所述化合物在制备预防与治疗与心脑血管有关疾病或与自由基损伤有关疾病的药物中的用途。
16.权利要求15所述的用途,其特征在于所述疾病包括:动脉粥样硬化性心脏病、高血压、脑卒中或血管性痴呆。
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