CN101707875B - 被分析物透皮监测系统及检测分析物的方法 - Google Patents

被分析物透皮监测系统及检测分析物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种被分析物透皮监测系统(TAMS)，该被分析物透皮监测系统具有延长的寿命并且对被分析物的检测性能较高。本发明还涉及与所述TAMS一起使用的检测盒、以及所述TAMS和检测盒的使用方法。在优选的实施方案中，所述TAMS包括覆盖在水凝胶表面的保护性半透膜。所述保护性半透膜与使用者的皮肤接触、并防止水凝胶的污染或积垢。所述水凝胶可任选地包含一种或多种湿润剂和/或固定化酶。在另一个优选的实施方案中，所述TAMS包括至少一个通道或贮藏室以增加供给至所述水凝胶的氧气量。在一个实施方案中，提供了一种通过TAMS提高被分析物检测性能的方法。例如，在通过合适的预处理使皮肤孔隙度增加之后，对处理过的皮肤区域施加皮肤预备擦拭，然后将所述TAMS应用于该处理过的区域。

Description

被分析物透皮监测系统及检测分析物的方法
技术领域
本发明涉及这样的领域，即，用于改进生物体液的非侵入性取样的系统和方法，更具体地说，本发明涉及用于改进被分析物的透皮检测和定量的系统和方法。
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2007年3月7日提交于美国专利商标局的美国专利申请U.S.S.N.60/893,563的优先权。
背景技术
糖尿病对美国人的健康的影响是惊人的。根据美国糖尿病协会报道，2006年约有2080万美国人被诊断为患有糖尿病。据估算，2002年用于糖尿病的花费为1320亿美元。据估算，2006年由于与糖尿病相关的并发症而死亡的人数为每天613个美国人。
人们强烈需要新的改进的糖尿病治疗和检测的系统和方法。分析型生物传感器提供一种可用于监控糖尿病的系统。近十年来，分析型生物传感器已被用作一种将电化学信号传导的优势与生物交互作用中的内在的特异性相结合的手段。例如，使用动态血糖监测(CGM)来监控糖尿病已变得日益普及。
尽管分析型生物传感器近来已有所改进，但是可用的系统还是苦于受到一些缺点的制约。例如，通常使用水凝胶传感器的系统的储存期限短，并且可能会将传感器材料泄漏到使用者的皮肤上。或者，细菌的生长或其他微生物的生长会污染生物传感器或造成生物传感器上的生物淤积，而致使其分析测量结果不可靠。在某些情况下，来自使用者的蛋白质、碳水化合物、细胞、或细胞碎片会与传感器结合并干扰测量。这种结合也能污染生物传感器。
膜、薄膜或其他物理屏障已被用于传感器电极表面，以阻止污染物触及电极面。典型的已被采用的薄膜包括：醋酸纤维素、聚(邻-苯二胺)、聚酚、聚吡咯、聚碳酸酯、以及(即，四氟乙烯-全氟-3，6-二氧-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物，得自E.I.du Pont deNemours & Co.，特拉华州威尔明顿)。然而，这些膜可能难于制备，并且也许无法有效地附着在电极的反应表面上。
某些CGM系统要求在系统附着前用补水制剂对皮肤进行预处理。例如，采用现有生物传感器系统，在增加皮肤孔隙度的处理之后、而在应用传感器之前，通常在目标皮肤部位施加10-40分钟的皮肤补水工序。与未经预处理所得的传感器性能相比，补水工序可以使传感器的性能更好(传感器信号与参比血糖读数的对应性很好)。尽管它能够使传感器性能获得改进，但是皮肤补水工序也需要额外的劳力、材料和时间，这些额外的劳力、材料和时间会进一步使仪器安装工序复杂化，并由此增加系统的成本。令人满意的是，不需要复杂的或耗时的皮肤预处理工序的系统。
在另一些CGM系统中，采用标准参比血糖法来校准血糖传感器，然后传感器报告出随后的基于校准的电信号的葡萄糖读数。原则上，受试者的血糖浓度应该与测得的电信号成比例。对于基于葡萄糖的酶转化的传感器，例如当葡萄糖氧化酶(GOx)利用水和氧气将葡萄糖转化为过氧化氢(H2O2)和葡醛内酯时，酶转化受限于可用的氧气的量。当氧气供给受限时，诸如在间质液中，葡萄糖浓度超过氧气浓度，葡萄糖的酶转化将取决于氧气供给情况，这会导致传感器的葡萄糖读数不可靠并从而影响传感器性能。
已报道有各种用于减轻氧气限制的方法。Tierney等描述使用反向离子导入法以限制葡萄糖提取，保持氧气对葡萄糖的良好的平衡(M.Tierney等，Annals of Medicine，32(9)：632-641(2000))。Shults等在美国专利No.7,110,803中披露了一种葡萄糖限制性膜层的使用，该膜层具有高的氧气与葡萄糖渗透比。Simpson等在美国专利No.7,108,778中披露了使用辅助电极以生成用于感测化学的氧气。然而，这些方法中的每一个均需要给CGM系统加入额外的元件，从而增加系统的成本和复杂性。人们需要一种不增加系统成本和复杂性的、但却能给传感器增加可用氧气量的简便方法。
因而，本发明的一个目的是提供一种改进的被分析物透皮监测系统。
本发明的另一个目的是提供一种减少被分析物透皮监测系统中的生物淤积和/或污染的方法。
本发明的再一个目的是提供一种采用被分析物透皮检测系统来提高被分析物的检测和/或定量的准确性的方法。
发明内容
在此描述的是一种寿命得以延长并且对被分析物的检测性能较高的被分析物透皮监测系统(TAMS)。通常，被分析物透皮检测系统(“TADS”)包括传感器组件以及显示器和/或计算装置，其中，所述传感器组件包括：(1)亲水性聚合物基质，诸如水凝胶，用来接收来自皮肤的分析物，和(2)含有多个电极的传感器主体。在优选的实施方案中，TAMS包括位于所述传感器末端的半透膜，该半透膜附着于所述亲水性聚合物基质上。这个膜与受试者的外表面接触，并作为患者皮肤和所述亲水性聚合物基质之间的屏障。与缺少半透膜的相同的装置相比较，所述半透膜可通过在所述亲水性聚合物基质的外露表面上形成保护屏障，以减少所述亲水性聚合物基质的生物污染量。此外，所述半透膜防止所述亲水性聚合物基质泄漏到装置外。所述亲水性聚合物基质通常包含酶，并可任选地包含一种或多种湿润剂。
在优选的实施方案中，所述TAMS包含了在所述传感器组件中的一个或多个通道或贮藏室，这样就增加了可用于使分析物与酶反应并产生可检信号的氧气的量。
在另一个实施方案中，提供了一种通过被分析物透皮监测系统来改进对被分析物进行检测和/或定量的方法。该方法包括：对生物体皮肤的一个区域进行处理以增加孔隙度，并接下来用基材擦拭处理过的地方。所述基材可以为任意一种合适的吸附材料，诸如衬垫、织造或非织造织物、毡或纱布。通常，基材包含擦拭用试剂，所述擦拭用试剂诸如有溶剂(例如水、乙醇或丙醇)、磷酸盐缓冲剂、乳酸、肥皂、表面活性剂、或它们的组合物。该擦拭步骤使得不必进行皮肤补水处理。在擦拭过皮肤后，再使用被分析物透皮监测系统。
在另一个实施方案中，提供了一种含有被分析物透皮监测系统和基材的检测盒。所述基材可被擦拭用试剂浸润。或者，也可以将擦拭用试剂单独列入检测盒中。
附图说明
图1示出了示例性的用于对分析物进行连续监测的有线被分析物透皮监测系统(TAMS)，并在分解图中示出了传感器。另一种方式是，传感器与检测器之间的通信通过无线链接实现(图1中未示出)。
图2示出了图1中所示的传感器主体。
图3为体外应用24小时后，具有和没有屏障膜的示例性生物传感器的剩余信号百分率的柱状图，其中“n”代表试验次数。
图4示出了对于具有不同膜的设备，传感器(nA)测量值和血糖(BG)水平之间的信号漂移(％)和24小时平均绝对相对误差(MARD)的柱状图，每4小时校准一次。柱状图下的字符“PES-10K”(聚(醚砜))和“RC-3k”是指UF膜，“UB”是指共价活化的PES膜，“0.2PES”是指没有涂层而具有0.2μm孔隙的PES膜，“.NAF”是指具有涂层的膜，并且星号(*)是指对于这个传感器，每8小时对MARD进行校准。
图5示出了当水凝胶基质中含有多种湿润剂时的信号漂移(％)和24小时MARD柱状图。试验为24小时的体外应用，且全部使用0.2PES.Naf膜。
图6示出了经4小时体外应用后，通过nA和BG的相关性“R2”和MARD，来比较具有共价固定化的GOx的生物传感器系统和没有共价固定化的GOx的生物传感器系统的柱状图。
图7A为血糖浓度(mg/dl)对时间(分钟)的曲线图，这些数据来自连续的、透皮的葡萄糖传感器，并且在应用该传感器前，进行皮肤预备擦拭工序。将参比血糖(“实际BG”，手指针刺血糖仪读数，带圈实线)水平与预测血糖(“预测BG”，传感器葡萄糖读数，实线)水平相比较。数据显示了预测BG和实际BG间很强的相关性(r＝0.950)。
图7B为血糖浓度(mg/dl)对时间(分钟)的曲线图，这些数据来自连续的、透皮的葡萄糖传感器，并且在应用该传感器前，未进行皮肤预备擦拭工序。将参比血糖(“实际BG”，手指针刺血糖仪读数，带圈实线)水平与预测血糖(“预测BG”，传感器葡萄糖读数，实线)水平相比较。数据显示了预测BG和实际BG间很差的相关性(r＝0.309)。
图7C为血糖浓度(mg/dl)对时间(分钟)的曲线图，这些数据来自连续的、透皮的葡萄糖传感器，并且在应用该传感器前，进行40分钟皮肤补水工序。将参比血糖(“实际BG”，手指针刺血糖仪读数，带圈实线)水平与预测血糖(“预测BG”，传感器葡萄糖读数，实线)水平相比较。数据显示了预测BG和实际BG间很强的相关性(r＝0.947)。
图8A是显示示例性的靶板底部的图，该靶板具有四个空气通道。
图8B是显示示例性的葡萄糖传感器靶板正面的图，该靶板在其用于水凝胶化学的中心孔周围具有作为内部空气贮藏室的三个切口。
图8C示出了安装在靶板顶部的示例性的传感器，以提供一个封闭的葡萄糖传感器。
图9为一示出了如何使用示例性的无线被分析物透皮监测系统(TAMS)以对被分析物进行连续监测的示意图。该系统能够与图8A、8B、8C中所述的葡萄糖传感器一起使用。
图10为研究1A中所得数据的Clarke误差栅格，其具有收集自10个病人的222个传感器-血糖数据点。
图11为研究1B中所得数据的Clarke误差栅格，其具有收集自10个病人的225个传感器-血糖数据点。
图12为研究2C中所得数据的Clarke误差栅格，其具有收集自10个病人(其中9个完成了研究)的147个传感器-血糖数据点。发明详述
I.被分析物透皮监测系统
本文描述了用于加强被分析物透皮检测的系统和方法。通常，被分析物透皮监测系统(“TAMS”)包括传感器组件以及显示器和/或计算装置，其中，所述传感器组件包括：(1)亲水性聚合物基质，诸如水凝胶，用来接收来自皮肤的分析物，和(2)含有多个电极的传感器主体。在优选的实施方案中，所述TAMS包括位于所述传感器末端的半透膜，该半透膜附着于所述亲水性聚合物基质上。这个膜作为患者皮肤和所述亲水性聚合物基质之间的半透性屏障。
将所述TAMS施加于动物皮肤上某个区域；通常，该动物为哺乳动物，且在优选的实施方案中该动物为人。
当使用该系统时，水凝胶包含与分析物连续反应的酶，从而产生电信号。然后采用电极组件检测该电信号。将电信号与分析物的值相关联。
要被监测的分析物可为任意一种感兴趣的分析物，包括，但不限于：葡萄糖、乳酸盐、血气(例如二氧化碳或氧气)、血pH、电解质、氨水、蛋白质、或诸如血液、血浆、血清或间质液之类的存在于生物体液中的其他生物学物质。
本文图1中介绍了Kellogg等的美国专利申请公开第20060094946号中所述的示例性的TAMS。图1中所示的TAMS能够用于对诸如葡萄糖之类的分析物实施连续监测。如图1所示，本文介绍的TAMS(100)包括传感器组件(112)，该传感器组件包括：传感器主体(101)、水凝胶盘(106)和安装板(102)、以及本文所述的其他组件，该传感器组件可以被连接到显示器或计算装置上。在操作过程中，可以使所述传感器组件(112)位于与使用者皮肤的渗透性的区域(107)相邻的位置，所述渗透性的区域(107)如图1中虚线所示。所述传感器组件(112)可采用任意一种合适的方法连接到显示器或计算装置上。合适的方法包括：无线连接或采用诸如连接用柔性电缆(109)之类的任何其他电连接方法。在一个实施方案中，所述传感器组件(112)被连接到恒电位记录仪(108)上，所述恒电位记录仪(108)可包括印刷电路板(111)。优选将所述连接用电缆(109)通过连接器连接到恒电位记录仪(108)上，该连接器有助于所述传感器组件(112)的移除和连接。合适的连接方法包括：连接用柔性电缆(109)和无线连接。
图9中介绍了具有无线连接的TAMS。所述传感器组件(112)包括：靶板(120)、水凝胶(106)和传感器、以及传感器外壳(125)。所述传感器与微型分析仪联用，所述微型分析仪将数据无线发送到监测器以进行数据处理并显示出来。
A.传感器组件
图1和图2中所示的传感器组件(112)可被引入到多种检测装置中的任一个中。例如，该传感器组件可被引入到接收器中以提供离散的和/或连续的葡萄糖监测。
传感器组件(112)包括传感器主体(101)。该传感器主体包括电极，如图2所示，在其表面上对分析物或反应产物进行电化学检测，所述反应产物为所述分析物的指示物。
将热换能器(103)置于传感器主体(101)和安装板(102)之间，可以将所述热换能器(103)以与传感器主体(101)相对应的形状而封装于传感器组件(112)中。诸如葡萄糖传感器之类的基于酶的电化学传感器可能对温度波动敏感。热换能器(103)可用于使那些仅因分析物或分析物指标中的变化而造成的变化正常化、并报告这些变化。
传感器组件(112)也可包含吸盘(104)，该吸盘(104)可被连接到传感器主体(101)的面对热换能器(103)的一侧。
传感器组件(112)也可包含吸环(105)，该吸环(105)可被连接到传感器主体(101)的背对吸盘(104)的一侧。优选的是，吸环(105)中心的切除部分将某些或全部传感器部件暴露于传感器主体(101)上。吸环(105)和吸盘(104)可具有与如图1所示的传感器主体形状相对应的形状。
传感器组件(112)包含水凝胶盘(106)，该水凝胶盘(106)可被置于与传感器主体(101)表面相邻的吸环(105)中央的切除部分中。
a.传感器主体
图2中详示了传感器主体(101)。所述传感器主体101包含主体层(207)，其上布有导线(204、205和206)。所述导线可通过例如在主体层(207)上的期望部位中涂覆金属而形成。工作电极(201)通常位于传感器主体(101)中心。工作电极(201)可包含催化和/或导电材料，诸如纯铂、铂碳、玻璃碳、碳纳米管、介孔铂、铂黑、钯、金或铂-铱。工作电极(201)可布于导线(206)上，这样其可与导线(206)电接触。对电极(202)可含有稳定的导电材料，并优选含有碳，如图2所示，可将该对电极围绕着工作电极(201)的一部分的周边而设置。对电极(202)可布于导线(205)上，这样其可与导线(205)电接触。如图2所示，含有可提供稳定的氧化还原电位的二元氧化-还原材料的参比电极(203)(其优选含有银/氯化银)可设置于工作电极(201)的另一部分的周边。电极(201、202、203)可分别大致沿着电导线(206、205、204)的布局而形成，这些电导线布于装置的传感区域中。电极(201、202、203)可被分别丝网印刷或喷涂于电导线(206、205、204)上。使用丝网印刷或本领域中已知的其他方法，以允许电连接到外部装置或组件的方式，将导线布于传感器主体(101)上。例如，如图2所示，这些导线可在传感器主体的伸展区的终端形成3X插头导线(204、205和206)。于是，便可用标准连接器将传感器电极连接到外部装置或组件上。
b.亲水性聚合物基质
传感器组件包含亲水性聚合物基质。该基质被设计用来提供在传感器组件中形成储水室的结构。所述亲水性聚合物基质可为适合传感器组件的任何合适的形状。通常，所述亲水性聚合物基质以传感器主体的形状存在。一个标准的形式为盘状。该形状被选择为与传感器的形状相匹配。任选的是，离子基团可被引入所述亲水聚合物基质以提供附加功能，诸如生物粘附性。在优选的实施方案中，该基质为水凝胶。
水凝胶为一类用于诸如接触透镜、生物传感器、用于人工植入体的内衬以及药物递送装置之类的医药及生物技术领域的生物材料。被分析物透皮监测系统可使用下述一种或多种水凝胶材料。可用于传感器组件中的水凝胶材料的种类包括：琼脂糖基水凝胶、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEG-DA)基水凝胶以及醋酸乙烯酯基水凝胶，包括聚乙二醇二丙烯酸酯/聚乙烯亚胺(PEGDA-PEI)和聚乙二醇二丙烯酸酯-N-乙烯基吡咯烷酮(PEGDA-NVP)在内。
可形成水凝胶的合适的聚合物包括，但不限于：合成或天然的聚合物。合成聚合物的例子包括：聚丙烯酸系和聚甲基丙烯酸系聚合物、诸如羟丙基纤维素之类的纤维素衍生物、聚乙二醇系的聚合物、共聚物和嵌段共聚物，以及其他遇水膨胀的、生物相容的聚合物。天然聚合物的例子包括胶原质、透明质酸、明胶、白蛋白、多糖、及它们的衍生物。天然聚合物也可为从诸如亚麻之类的各种植物材料分离出的那些物质。
从结构上讲，聚合的水凝胶为三维大分子构型。他们可通过多种方法制备：a)从单体合成(交联聚合)；b)从聚合物和聚合助剂合成(接枝和交联聚合)；c)从聚合物和非聚合助剂合成(交联聚合物)；d)用能量源从聚合物合成(无助剂交联聚合)和e)从聚合物合成(通过反应性的聚合物-聚合物互相偶合而交联)。
水凝胶可以具有各种厚度。通常水凝胶为约10至约1000μm，更优选为约50至约700μm，进一步优选为约200至约500μm。
如图1所示，水凝胶盘(106)可以以这样的方式放置，即，将其叠置在安装板(102)上会面对使用者。可使用与相应的连接器界面相配的带有插销的标准连接器，将传感器主体(101)连接到安装板(102)上。
i.琼脂糖基水凝胶
琼脂糖基水凝胶可以为被分析物的连续透皮监测提供一些优点。例如：琼脂糖基水凝胶提供以下特性中的一种或多种：因其高含水量而对葡萄糖和过氧化氢的响应良好、荷酶量高、生物相容性良好以及渗透和扩散性能出色。
琼脂糖水凝胶可通过(例如)以下方法制备：将1-20％的琼脂糖加入含有0-1M磷酸钠或钾、0-1M氯化钠、0-1M氯化钾、0-2M乳酸、表面活性剂(诸如0-1M的X-100(美国联合碳化物化学&塑料技术公司)、80(ICI美国公司)或十二烷基硫酸钠)、以及其他生物相容性成分的缓冲剂中。例如，通过将固体水凝胶浸泡在浓缩葡萄糖氧化酶的溶液中，或者通过将浓缩葡萄糖氧化酶粉末或溶液与琼脂糖溶液在其熔化阶段(15-65℃)混合，随后在更低的温度(40℃或更低)下冷却以使之凝胶化，葡萄糖氧化酶在琼脂糖水凝胶中的加载量可达0-20％(以重量计)。
ii.PEG基水凝胶
PEG基水凝胶可以为被分析物的连续透皮监测提供一些优点。从结构上讲，PEG高度亲水，并且在水性溶剂中表现出高度的溶剂化作用。PEG分子的占优势的溶剂化作用可有效地从PEG链空间中排除蛋白质，从而保护表面免受蛋白质造成的生物淤积。通过化学交联的PEG基水凝胶可提供一个优点，即，其物理和化学性质可通过改变PEG链的分子量及改变引发剂浓度来调制。例如，增加聚氧化乙烯骨架的分子量可增加网目尺寸。可以通过控制网络密度来控制生物活性分子(诸如酶)的释放。因此，含有重均分子量为8KDa的PEG的水凝胶会比含有重均分子量为3.3KDa的PEG的水凝胶具有更高的包埋药物释放率。
可任选地，可将添加剂掺入水凝胶以提供附加功能，诸如生物粘附性。例如，可将透明质酸或聚丙烯酸在交联前加入PEG大单体中以生成生物粘附性水凝胶。在另一个实施例中，可以赋予交联的水凝胶以离子特征，以提供其与包埋药物的分子间相互作用(例如离子键)，从而减缓药物从基质中的释放速率。
用于生物传感器中的PEG基水凝胶可提供以下特征中的一种或多种：(a)具有生物相容性的、无生物淤积的表面，该表面适合用于长期暴露于生物流体中而不会削弱传感器功能，(b)用作葡萄糖氧化酶的储存机构，(c)作为可引入离子性基团以加强对于葡萄糖氧化酶的捕获的基质，(d)作为通过改变骨架的分子量以调节其物理和化学性质(网络密度，膨胀性)的基质，以及(e)通过加入离子辅料(诸如壳聚糖葡糖酸、聚丙烯酸、聚酰胺胺、聚乙烯亚胺和透明质酸)而变成具有生物粘附性的基质。
当水凝胶由聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)大分子形成时，聚合(诸如紫外聚合)可发生在含有预装的稀松布页(scrim page)的模具中，该稀松布页可为水凝胶提供支撑基底和把手。PEGDA大分子仅在棒棒糖型页的圆形头部周围聚合，而在该稀松布页的尾部不形成水凝胶，由此该尾部可用作把手(见图2和图9)。
可任选地，所述PEGDA水凝胶包含丙烯酸酯-PEG-NHS(A-PEG-N)试剂(例如，由Nektar所售的)，其可用作连接分子以将酶(诸如GOx酶)共价连接到PEGDA水凝胶网络上。
iii.醋酸乙烯酯基水凝胶
醋酸乙烯酯基水凝胶(诸如N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物)可表现出诸如透明性、粘性、无毒性、挠性和/或疏水性的特性。醋酸乙烯酯基水凝胶通常具有保湿和捕获酶(诸如葡萄糖氧化酶)的良好性能，其为生物相容的，且对皮肤的粘附性良好从而可以改善皮肤与传感器间的耦合。如Chuang等报道，葡萄糖流量传感器(其使用N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物作为水凝胶)在葡萄糖钳研究(glucose clamping study)中在跟踪糖尿病患者的血糖水平方面显示出良好的性能。Chuang等在于2004年10月28-30日举行的第四届糖尿病技术年会上的“超声预处理实现连续透皮葡萄糖监测(Ultrasonic Pretreatment Enables Continuous Transdermal GlucoseMonitoring)”中有所介绍(宾夕法尼亚州，费城)。
iv.修饰的水凝胶
1.共价固定化酶
可任选地，水凝胶可被修饰以包含酶和/或湿润剂。可通过任意一种适合的方法来捕获所述酶和/或湿润剂，方法包括：共价键合和非共价固定化。非共价固定化的例子包括，但不限于：离子相互作用和物理捕获。优选的是，将酶共价连接到水凝胶上，例如通过使用连接分子进行所述的连接。在一个实施方案中，葡萄糖氧化酶被共价固定于水凝胶盘中，这种情况特别适用于CGM系统。例如，将GOx共价固定化到PEGDA网络中，通过消除GOx扩散(保持生物利用度)和/或通过将酶稳定化(保持生物活性)而使装置的有效性能得以改善。PEGDA网络提供了一种其基质中含约80％水的结构。其作为储水机构以保留溶液中的重要成分(例如，缓冲盐和渗透剂)，同时也为分析物的扩散提供了传输介质。
当PEGDA浓度为15％(重量比)时，大部分GOx能通过物理作用而被捕获在网眼中，从而被保留于水凝胶中。然而，当PEGDA浓度更低时，诸如其接近10％(重量比)时，网络的网眼较大，将无法保留GOx，因此需要共价固定化。
使用连接剂将酶共价连接到水凝胶上
也可用连接剂将酶偶联到水凝胶上。连接剂分子通常包括两个或多个能够与酶上的官能团和水凝胶上的官能团反应的官能团。例如，连接剂分子可包含这样的亲电基团，其与酶和水凝胶中存在的亲核基团(诸如羟基、巯基和/或氨基)反应。这些连接剂作为媒介，通过形成含有不同原子数的键将酶结合到水凝胶表面。连接剂分子可为单功能化的(即，官能团相同)或多功能化的(即，官能团不同)。
合适的连接剂分子包括，但不限于：3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP，3-和7-原子间隔)、长链-SPDP(12-原子间隔)、琥珀酰亚胺氧羰基-α-甲基-2-(2-吡啶基二硫代)甲苯(SMPT，8-原子间隔)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC，11-原子间隔)、以及4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-SMCC，11-原子间隔)、间-马来酰亚胺基苯酰-N-羟基琥珀酰亚胺基酯(MBS，9-原子间隔)、N-(γ-马来酰亚胺丁酰氧基)琥珀酰亚胺基酯(GMBS，8-原子间隔)、N-(γ-马来酰亚胺丁酰氧基)磺基琥珀酰亚胺基酯(磺基-GMBS，8-原子间隔)、6-((碘乙酰基)氨基)己酸琥珀酰亚胺酯(SIAX，9-原子间隔)、6-(6-(((4-碘乙酰基)氨基)己酰)氨基)己酸琥珀酰亚胺酯(SIAXX，16-原子间隔)、1，4-二-[3’-2’-吡啶基二硫代]丙酰胺基)丁烷(DPDPB，16-原子间隔)、双马来酰亚胺正己烷(BMH，14-原子间隔)以及碘乙酸对硝基苯酯(NPIA，2-原子间隔)。本领域中的普通技术人员也会认识得到：也可以使用许多其他不同原子数的偶合剂。
此外，也可将间隔物分子引入到连接剂中以增加末端反应性官能团之间的距离，所述间隔物分子诸如丙烯酸酯-聚乙二醇-N-羟基琥珀酰亚胺(丙烯酸酯-PEG-NHS或A-PEG-N)。一些多官能度的PEG可商够自希尔沃特聚合物公司(阿拉巴马州，亨茨维尔)及德士古化学品公司(得克萨斯州，休斯敦)。多氨基PEG可以商品名“Jeffamine”商够获得，其包括二氨基PEG和三氨基PEG。在优选的实施方案中，使用丙烯酸酯-PEG-NHS(A-PEG-N)将酶共价固定在水凝胶中。
使用偶联剂将酶共价连接到水凝胶上
也可以不引入偶联剂，而通过使用试剂、或通过将水凝胶或酶的表面的某种基团活化的反应，使该基团相应地与酶或水凝胶上的官能团反应，来将酶直接偶合到水凝胶上。
例如，碳化二亚胺介导羧酸酯和胺之间酰胺键的形成或介导磷酸酯和胺之间氨基磷酸酯键的形成。碳化二亚胺的例子为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺(CMC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、以及N，N’-羰基二咪唑(CDI)。N-乙基-3-苯基异噁唑鎓-3′-磺酸盐(伍德沃德氏试剂)通过羧酸酯和胺的缩合介导氨化物键的形成。CDI也可被用于将氨基连接到羟基上。
2.湿润剂
在另一个实施方案中，对水凝胶进行改性以使其包含一种或多种湿润剂。湿润剂为具有强亲合性以与水分子形成氢键的吸湿物质。湿润剂通常具有几个亲水基团，诸如羟基、胺基或羧基。水凝胶可包含任一合适量的湿润剂以确保水凝胶保持所需的水的水平。水凝胶中湿润剂的合适的量的范围为0.1至40％(重量比)，优选的量的范围为5至15％(重量比)。
优选地，湿润剂整体上具有负电荷。合适的阴离子湿润剂包括但不限于：三醋酸甘油酯以及带有负电荷的多元醇。优选的已测试过的湿润剂包括PCA钠(即，2-吡咯烷酮-5-羧酸的钠盐)及乳酸钠。
可使用某些小分子湿润剂，即该分子的分子量小于1000Da。可用的小分子湿润剂的例子包括但不限于：尿素、丙二醇、乳酸钠和吡咯烷酮羧酸钠(PCA)。
可以使用某些多糖系湿润剂。可用的多糖系湿润剂包括，但不限于：透明质酸(钠盐)、角叉菜胶和琼脂糖。
湿润剂保留住水分子，如果没有湿润剂，这些水分子在应用期内会自开放系统中蒸发出去。凝胶中的水损失会引起许多有害影响，其中包括：运输阻力增加、提供电信号的催化剂(例如GOx酶)的生物利用度降低、由于收缩造成界面间的接触面积减小。任一上述影响均可干扰装置性能。
湿润剂通过减轻水的损失以改善装置的一贯性。水损失的降低还延长了装置的寿命。如实施例2中所披露的，与对照例(无湿润剂)相比，某些湿润剂已显示出能够改善设备性能(由信号漂移减小所表明的那样)，而与对照例(无湿润剂)相比，诸如甘油和羟乙基尿素之类的其他的湿润剂没有增加装置性能(由信号漂移增大所表明的那样)，因而无益。优选的湿润剂可延长装置的寿命，同时并不会显著地增加读数中的误差(诸如通过MARD分析)(见图5)。
c.安装板或靶板
安装板(102)可具有任何合适的几何形状。使用标准连接器(诸如与已安装在安装板(102)上的相应的连接器界面相配的带有插销的SLIM/RCPT连接器)，将安装板连接到传感器主体(101)上。在无线系统中(诸如图8A、8B和8C中所示)，靶板(120)被用于代替安装板。优选的是，安装板或靶板可由具有高介电常数的刚性的、非导电材料(诸如塑料)制成，其可为传感器主体(101)提供有力的支撑并保证水凝胶的容纳。用于安装板的合适的材料包括通常用于印刷电路板的材料，其不仅为传感器主体(101)提供有力的支撑，还为传感器系统提供印刷电路。
i.空气贮藏室或通道
在一个实施方案中，用于TAMS的传感器组件包括通道或贮藏室，这样能够将空气和/或氧气供给至水凝胶或传感器组件中需要氧气运作的其他元件。可在水凝胶周围设置一或多个空气通道和贮藏室。空气通道(122)和/或贮藏室(124)通常是在有线系统(图1)的安装板(102)或无线系统的靶板(120)(见图8A和8B)上的狭缝或开口的形式。这些通道和贮藏室不仅增加供氧量(强化氧化)，也保持水凝胶的湿度(水分)。空气通道或贮藏室可通过成型、铣削、冲压、蚀刻方法、或任何其他机械或化学方法制成。
图8A-C示出了在无线TAMS中的靶板(120)里的空气通道和贮藏室的实例。对于有线系统(如图1和2显示)可以通过相似的方法进行改造以使其包含空气通道和贮藏室。图8A示出了示例性的葡萄糖传感器的靶板的后视图，该靶板具有四个空气通道(122A、B、C和D)。图8B示出了示例性的葡萄糖传感器的靶板的前视图，该靶板在其用于水凝胶化学反应的中心孔(125)的周围具有作为内部空气贮藏室的三个切口(124A、B和C)。图8C示出了靶板(120)顶部的示例性的无线传感器外壳(126)的图，该外壳用于提供封闭的葡萄糖传感器组件(112)。
在一个优选的实施方案中，TAMS包括用于被分析物透皮检测的传感器，其中葡萄糖氧化酶(GOx，一种酶)使用水和氧气以将葡萄糖转化为过氧化氢(H2O2)和葡醛内酯。电化学葡萄糖传感器可被设计为通过使用铂电极以分解H2O2，并同时随着透皮葡萄糖流的连续供给而生成连续电流。如果传感器组件中包含空气或氧气的通道或贮藏室，则与不存在这样的空气贮藏室或通道的相同的水凝胶相比，其对水凝胶的供氧量会增加，并且会保持水凝胶的湿度水平。这对GOx将葡萄糖转化为过氧化氢，其后经电化学氧化并测量以确定血液中葡萄糖的量很重要。
B.半透膜
在一个实施方案中，TAMS包括在水凝胶表面和使用者皮肤之间的保护性的半透膜。保护性的半透膜可具有不同的孔径、成分、电荷、反应性和厚度。孔的范围可从大孔(5μm)到超滤的细孔(3k)到未定义的本文所用的“未定义的”是指目前没有标准方法以表征其孔结构的膜，诸如包含离子通道，其尺寸范围从约1nm到约50nm，取决于水合状态。
对于被分析物透皮监测系统(诸如CGM)，将保护性的半透膜附着到水凝胶外面上，从而通过延长其寿命和减少水凝胶被微生物、蛋白质、细胞物质等污染来改善装置性能。作为水凝胶和被增孔的皮肤之间的界面，该膜可以减少诸如蛋白质、脂质、细胞碎片、微生物或它们的组合之类的生物淤积。
保护性的半透膜可由各种聚合物、共聚物或它们的共混物制成。合适的聚合物包括：疏水性聚合物(诸如聚四氟乙烯(PTFE))；亲水性聚合物(诸如尼龙、聚醚砜、活性PES、(3-巯基丙基)三甲基硅烷、醋酸纤维素)；电聚合膜(诸如1，8-二氨基萘和苯二胺)；以及涂覆的PES。(四氟乙烯-全氟-3，6-二氧-4-甲基-7-辛烯磺酸共聚物)为生物相容性阴离子氟聚物，其可被涂覆于水凝胶上作为保护层以防止生理污染物和生物淤积。基于其疏水性、电荷选择性和/或排阻尺寸，可作为保护层。
半透膜(诸如聚合物膜形式)可被涂覆于水凝胶层(106)外表面。通常，在操作期间，可在水凝胶和使用者皮肤之间提供一个或多个保护性的屏障层。可使用任何合适的方法将聚合物膜涂覆在水凝胶表面上，例如通过微量移液器或将感应器在聚合物水溶液或有机溶液中浸涂，而后在使用前进行数小时的空气干燥。
在另一个实施方案中，仅将保护性的半透膜附着到水凝胶一侧。界面上的附着是通过在膜的存在下将水凝胶聚合，并在界面区形成互穿聚合物网络(IPN)而形成的。当第一聚合物(诸如PEGDA水凝胶)在另一种聚合物网络(诸如，聚合物膜)的存在下被交联时，IPN形成。
在一个实施方案中，半透膜在水凝胶/皮肤界面带负电荷(例如，带涂层的PES)，以防止从水凝胶进入皮肤的带有负电荷的成分的损失。经常将带有负电荷的湿润剂(例如，NaPCA)和渗透剂(例如，乳酸)加入到水凝胶中，以提高系统稳定性。
已知保护膜通过共价、静电、疏水和/或机械相互作用而结合蛋白质或其他生物试剂。如通过内部实验(未发表)所示，当膜被应用于皮肤和水凝胶之间时(在体外应用12小时期间内)，可观察到水凝胶上的蛋白质沉淀量减少。使用萃取和二喹啉甲酸(BCA)蛋白分析，如果在皮肤和水凝胶之间没有膜，则观察到平均蛋白沉淀量为每凝胶盘32μg；而当使用保护膜时，平均蛋白沉淀量为每凝胶盘14μg。
IV.改善被分析物检测性能的方法
A.皮肤处理
在一个使用TAMS的优选的方法中，在TAMS使用前对皮肤进行皮肤预备擦拭。该皮肤预备擦拭工序用于代替现有技术中的标准皮肤补水工序。实施该皮肤预备擦拭工序以擦拭或清洁皮肤表面。通常，在用于增加孔隙度的皮肤预处理之后，通过按摩、揩擦、用拭垫擦、摩擦或其他方法将该皮肤预备擦拭工序应用于目标皮肤区域。这步通常需要的时间很短(与在现有技术中所采用的较长时间的标准补水工序相比)，诸如需要约1至30秒。
擦具可通过将基于纸、棉或纺织品的基材浸入到试剂中而形成，所述试剂包含水、磷酸盐缓冲剂、乳酸、肥皂、表面活性剂、或任何其他的在任何皮肤预处理工序之后能用于清洁目标皮肤区域的化学品、溶剂、或它们的混合物，诸如超声皮肤渗透系统(SontraMedical公司)。优选的是，所述试剂为无机或有机溶剂，诸如水、乙醇、异丙醇、或它们的混合物。该试剂的一个示例性制剂为包含30-95％的异丙醇的水溶液，并且擦具材料为纱布。
a.检测盒
在一个实施方案中，检测盒包括被分析物透皮检测系统和皮肤预备擦具，可任选地包括诸如磷酸盐缓冲剂、乳酸、肥皂、表面活性剂、或溶剂之类的擦拭用试剂。在一个实施方案中，将基材用擦拭用试剂预浸泡。在另一个实施方案中，将擦拭用试剂作为检测盒的独立成分来提供。
B.生物传感器供氧的改善
在一个优选的实施方案中，传感器组件被设计为向水凝胶和/或传感器组件中的需要氧气运作的其他元件增加供氧量。空气通道和贮藏室可被置于水凝胶周围。空气通道和贮藏室通常是在安装板(102)或靶板(图8)上的狭缝或开口的形式。这些通道和贮藏室不仅增加供氧量(强化氧化)，也保持水凝胶的湿度(水分)。优选的是，安装板或靶板可由具有高介电常数的刚性的、非导电材料(诸如塑料)制成，其可为传感器主体提供有力的支撑并保证水凝胶的容纳。空气通道或贮藏室可通过成型、铣削、冲压、蚀刻方法、或任何其他机械或化学方法制成。
IV.使用方法
本文所述的TAMS可用于监测生物分析物，例如使用者的血糖浓度，和/或用于根据需要递送治疗用化合物。将TAMS施加到动物皮肤上的某一区域；通常，所述动物为哺乳动物，在优选的实施方案中，所述哺乳动物是人。
例如，有罹患糖尿病风险的人或糖尿病人可使用该仪器以监测其血糖浓度水平，并根据需要视那些浓度水平而进行相应的胰岛素给药。胰岛素可通过使用者或通过仪器给药。也可以监测其他被分析物。
连续葡萄糖监测可以不依赖于传感器中的体液累积量而进行血糖浓度的测量。在连续葡萄糖监测中，例如，人们可能更喜欢使水凝胶中的葡萄糖和过氧化氢两者的累积量最小化，以使由电化学传感器测量的电流实时地反映通过皮肤渗透性的区域的葡萄糖流。这重情况有利地允许连续的实时透皮葡萄糖监测。
为了使用本文所述的被分析物透皮监测系统，首先，用任何合适的方法使使用者的皮肤区域渗透性更强。增加皮肤渗透性的典型的方法包括：胶带剥离、摩擦、砂磨、磨蚀、激光消融、射频(RF)消融、施用化学品、超声波导入、离子导入、电穿孔、施用促渗剂。例如，皮肤预处理工序可以向皮肤施加低能量超声(例如超声皮肤渗透系统)或受控的皮肤磨蚀。
当使用无线TAMS时，通常，将靶板(120)置于皮肤上用于增加渗透性的部位。然后进行皮肤预处理工序。该方法特别适合使用作为皮肤渗透系统。
在优选的实施方案中，在皮肤预处理步骤之后，通过诸如用皮肤预备擦具对皮肤的处理过的区域进行短时间(诸如约1至30秒)的擦拭或摩擦，以清洁处理过的皮肤。
然后将传感器组件(诸如图1(有线系统)或图9(无线系统)所示的传感器组件)连接到皮肤的渗透性的区域(107)，以使半透膜(图1中未示出)与该具有渗透性的皮肤接触。当使用无线TAMS时，通常，水凝胶和传感器被置于靶板中、且与中心孔(125)对准。然后将传感器外壳(126)附着并连接到靶板(120)上，以形成完整的传感器组件(112)。
分析物可以经由使用者的皮肤的受处理过的有渗透性的区域(107)而被提取出来，并通过半透膜，以使其与传感器组件(101)的水凝胶盘(106)接触。
例如，诸如葡萄糖之类的分析物可通过扩散穿过半透膜并进入水凝胶盘(106)来传输，在水凝胶盘(106)中，该分析物可接触到葡萄糖氧化酶。葡萄糖而后与存在于水凝胶盘(106)中的葡萄糖氧化酶反应以形成葡糖酸和过氧化氢。接下来，过氧化氢被运输到传感器主体(101)中的电极表面，并在此处将其电化学氧化。在该氧化反应中产生的电流指示了水凝胶中过氧化氢的生成速率，其与通过皮肤的葡萄糖流的量(通过皮肤的固定区域的葡萄糖流量)相关。通过皮肤的葡萄糖流与使用者血液中葡萄糖浓度成比例。
这样，能够利用来自传感器组件的信号，通过在恒电位记录仪(108)上以连续的、实时的方式显示血糖浓度，来连续监测使用者的血糖浓度。
原则上，能够以同样的方式来配置任何一种利用工作电极(201)、对电极(202)以及参比电极(203)来测量过氧化氢的传感器。传感器的实例是使用被引入水凝胶(106)的氧化酶的、用于葡萄糖、乳酸盐或其他物质的生物传感器。在连续葡萄糖监测中，电化学传感器优选于恒电位模式下操作。在恒电位模式中，将三电极电池的工作电极和参比电极之间的电位保持在预设值。测量工作电极和对电极之间的电流。只要所需的电池电压和电流不超过恒电位的电流和电压限制，传感器便被保持于该模式。在恒电位的操作模式下，可选择工作电极和参比电极之间的电位，以实现对于特殊分析物或分析物指示物的选择性电化学测量。
可以采用其他操作模式以研究发生于工作电极表面上的、或在电分析应用中的电极反应的动力学和机理。例如，根据电化学电池操作模式，当用参比电极测量工作电极的电位时，电流可在工作电极和对电极之间流过。本领域的技术人员会理解到：可以根据应用来选择电化学传感器的操作模式。
实施例
实施例1：使用保护性半透膜以形成水凝胶/膜组合物、并改善TAMS性能
测试以下各膜：[a]没有涂层的聚醚砜(PES)：对称膜，孔径分别为0.2、1.2和5.0μm；不对称膜，孔径分别为0.3、1.0和2.0μm，[b]涂覆的PES：以上所列的6个不同孔径的每一种膜均用涂层测试，[c]用醛官能团活化的PES(孔径为0.45μm)，[4]两性的和阳离子的尼龙66(孔径为0.2μm)，[d]超滤膜：具有3.5k的截留分子量的再生纤维素(RC)；具有10k的截留分子量的PES，[e]Nafion 1135薄膜，具有约35nm的离子通道。
水凝胶/膜组合物的形成：将膜切成盘状，浸入缓冲剂中并置于聚合模具的底部；将稀松布页置于膜上；将聚合物溶液注射进模具腔内；将模具暴露于紫外光下以形成聚合物。
对于由涂覆的PES形成的膜，使用自动涂布机用溶液预涂覆PES膜。涂层参数包括机器速度、涂布杆尺寸、溶剂、以及涂层数，且其随PES的孔径而改变。涂层参数影响涂层厚度、其浸入到膜中的深度、一致性、及寿命。例如，当使用20号杆、以8英寸/秒的速率将5％的溶液(在45％乙醇中)在0.2μm的PES上单层涂覆时，得到浅的表面涂层；当使用20号杆将20％的溶液(在80％乙醇中)在5.0μm的PES上多层涂覆时，得到较深的涂层。涂层的深度通过使用阳离子亚甲基蓝将涂覆膜染色来测定。
在膜的孔径小于3.4k PEG大分子(如使用3k纤维素)时，使用更小的0.75k PEG大分子将膜与3.4k PEG网络连接。在这种情况下，当PEG大分子(为3.4k道尔顿)无法穿透膜的孔(为3k道尔顿)时，可用0.75k PEG大分子以形成两个互连的IPN。0.75k PEG大分子首先在3k膜的一个面中聚合；随后，3.4k PEG大分子在新的膜面处聚合，该新的膜面目前呈现为0.75k PEG的网络。
运行24小时体外研究以研究每种膜对葡萄糖传感器性能的影响。将没有膜或具有不同种膜的受试组相比较。能延长装置的寿命、而没有增加MARD误差的膜被定为优选的膜。将每种膜用于CGM装置中的传感器组件的外表面(由Sontra Medical公司提供)，而后将其施加到受试者的经超声波处理过的皮肤上。作为响应，该装置提供了以毫微安(nA)计的电信号，使用手指针刺血糖仪将其校准为受试者的血糖(BG)。在整个体外研究(长达24小时)的全过程中，手指针刺BG样品是这样进行取样的：在受试者清醒的时间内、以每小时一次的频率进行取样；或在进餐时间前后、以每15分钟一次的频率进行取样，并且使样品与装置的信号相关。对该相关性的分析提供了有关装置准确性、一贯性和性能的有效时长的信息。
通常，给水凝胶加上任意一种膜均延长了葡萄糖传感器的使用寿命。如图3所示，在没有膜的体外应用中，有任一一种24小时响应的受试者仅占55％；对于有膜的体外应用，83％的受试者有24-小时响应(见图3)。
膜之间存在差异，用于选择最佳膜的标准为其在24小时的整个期间内具有最低的信号漂移、却依然提供良好的信号相关性(该信号相关性以nA对BG来衡量)(即MARD误差没有显著增加)。在受评价的各种膜中，具有5.0μm的孔的由涂覆的PES膜被确定为最佳，因为其显示了最低的信号漂移(在24小时的整个期间内为约54％)和可接受的MARD(见图4)。
实施例2：在水凝胶缓冲剂中引入湿润剂以减轻水损失、并改善装置性能。
使各种湿润剂包含在水凝胶中而进行了一系列试验。检测了两大类湿润剂。第一大类包括小分子湿润剂，通常为天然保湿因子(NMF)，第二大类包括多糖。检测了以下小分子湿润剂：甘油、尿素、羟乙基尿素、丙二醇、乳酸钠(乳酸Na)和吡咯烷酮羧酸钠(NaPCA)。检测了以下多糖湿润剂：透明质酸(钠盐)、角叉菜胶和琼脂糖。
对于小分子湿润剂，在聚合前将每个湿润剂溶解于聚合物溶液中。在水凝胶缓冲剂中也维持湿润剂在聚合物溶液中的特定浓度。这防止了湿润剂的浓度梯度变化，而湿润剂的浓度梯度变化可在冲洗和贮存期间增大湿润剂扩散而导致的损失。
对于多糖湿润剂，使用与上述对于小分子湿润剂相同的通用方法。然而，某些受评价的湿润剂(诸如琼脂糖和分离的角叉菜胶类)需要加热以获得适当的溶解性，并冷却以形成凝胶。将PEGDA浓度降至10％，以增加多糖的溶解性。
首先进行筛选试验以为有限的体外试验选择最好的待评价的湿润剂。筛选试验包括溶解度和干燥速率的比较。
进行24小时体外研究以研究每种湿润剂对葡萄糖传感器性能的影响。将没有湿润剂或具有不同种湿润剂的受试组进行比较。能延长装置的寿命、而没有增加MARD误差的湿润剂被定为优选的湿润剂。体外试验包括将该装置应用于志愿者24小时，而后比较包含不同湿润剂时的寿命性能。
与实施例1相似，该引入湿润剂的研究的目的是为了改善装置性能。试验结果提供于图5中。虽然许多湿润剂(包括乳酸钠、角叉菜胶以及琼脂糖)均显示出一定的应用前景，但是其中Na PCA持续地提供最低的信号漂移(见图5)。此外，当Na PCA与涂覆的PES膜搭配使用时，在24小时体外研究的全过程中没有水损失。收集自27名受试者的数据显示实际水增量(actual water gain)为2％。然而，通常，24小时研究中有水损失。在本研究的对照组(没有Na PCA的36名受试者)中，观察到的平均水损失为19％。
实施例3：在PEGDA水凝胶中共价固定化葡萄糖氧化酶(GOx)
进行一系列试验以建立实用的酶固定化策略。选择丙烯酸酯-PEG-NHS(A-PEG-N)试剂(Nektar)作为连接剂或固定化试剂。关注的参数包括固定化试剂相对于酶的比率、反应顺序、以及温育时间。
采用预聚合步骤，其用于将酶与丙烯酸酯-PEG-NHS(A-PEG-N)固定化试剂一起温育。将3％GOx溶解在聚合缓冲液中，并加入过量(以7比1的摩尔比)的A-PEG-N。选择7比1的摩尔比以确保结合，而不妨碍酶的活性。将溶液置于在4℃下保温过夜(在室温下反应3小时也是有效的)。通常第二天加入PEGDA以完成聚合物溶液的配制，而后经紫外光固化。
有证据表明，用含有3％的GOx的10％的PEGDA聚合物进行共价固定化是成功的。在不进行共价固定化的情况下，当将GOx置于冲洗缓冲液中时，GOx会从水凝胶盘中滤出，并将溶液转变为明显的黄色(460nm处的紫外吸收＝0.16)。经过共价固定化，冲洗液不变黄(460nm处的紫外吸收＝0.02)。
恒电位测试提供了在共价固定化后酶依然具有活性的证明，其在对葡萄糖水平的响应方面没有显示出显著差异：对照系统为约700nA，且共价固定系统为约650nA。
在确立了共价固定化参数后，进行体外试验以确定该系统的读数的一致性是否已被改善。体外试验包括对志愿者应用该装置4小时，然后通过进行统计分析并计算r2和MARD的值，从而与未经共价固定化的装置性能进行比较。
在共价固定化的GOx对非共价固定化的GOx的体外应用装置性能的4小时比较研究中，固定化的GOx系统能更好地示踪BG的变化(nA对BG的相关性)。本研究的结果显示在图6中。如图6所示，该体外研究揭示出，在采用共价固定化的GOx的情况下，系统展示出更一致性的示踪，其r2为0.68，并且MARD为12.27。相反，对于非共价固定化的GOx，r2值为0.41，并且MARD为20.44。
实施例4：用于被分析物透皮检测的皮肤预备工序
首先将靶板施加到皮肤上。然后通过靶板将应用于皮肤部位。而后将开启一秒钟或更长时间并且通过装置的嵌入式控制算法自动关掉。经使用(Sontra Medical公司)增加皮肤孔隙度的皮肤预处理程序后，用皮肤预备擦具擦拭该受处理过的皮肤部位。用于本研究的皮肤预备擦具为预浸在70％/30％的异丙醇/水混合物中的纱布垫。
图7A和7B说明了已将和未将皮肤预备擦试工序应用于一个受试者的传感器性能的差异。与皮肤预备擦试工序相作对比，图7C示出了当使用40分钟补水工序(即现有技术的工序)时的同一受试者的结果。如图所示，用皮肤预备擦具来擦拭受处理过的皮肤显示了与进行40分钟补水工序的性能相当，且这些方法都比未经任何皮肤预备工序的表现更好。皮肤预备擦试将任何堵塞孔的材料的去除和/或清洁掉，这有望使分析物萃取和药物递送两者的透皮路径得到改善。
实施例5：使用三种不同配置的连续透皮葡萄糖传感器的临床研究
葡萄糖生物传感器包括与超声皮肤渗透系统连用的电化学传感器和水凝胶，且能连续地将葡萄糖引入传感器中。流过皮肤的葡萄糖被生物传感器消耗，因其与水凝胶中的葡萄糖氧化酶反应。该化学反应产生持续的电信号，其由葡萄糖监测仪记录下来。由于由SonoPrep所致的渗透性加强和水凝胶化学反应，经传感器检测的葡萄糖流可通过无线连接在长达24小时的时间力每一分钟提供一次葡萄糖读数。见图9无线生物传感器系统的示意图。
在每项研究中均使用下列工序。这些工序在图9中被示意性地进行了说明。首先，将靶板置于患者皮肤部位。而后将SonoPrep应用于皮肤部位5至15秒(步骤1)。然后将SonoPrep从靶板中移除。而后用含有乙醇的皮肤预备擦具擦拭受处理过的皮肤部位。接下来，将水凝胶和传感器置于靶板中(步骤2)。对于每个患者，将一次性的葡萄糖传感器置于经SonoPrep处理过的皮肤部位。而后将传感器外壳置于水凝胶之上并封闭传感器组件(步骤3)。将传感器与微型分析仪连接，该分析仪将数字化的数据无线传送给监测仪以进行数据处理和显示(步骤3)。葡萄糖传感器信号在研究1A和研究1B中以手指针刺血糖仪读数为参照，在研究2C中以通过第四条线取样的血糖为参照。
表1描述了每个研究中的传感器的配置、所用膜的类型(如果使用了膜的话)以及水凝胶中所含湿润剂的类型(如果有湿润剂存在)。每个研究中所用传感器旨在提供增强的氧化作用(诸如图8A、8B和8C所图示的那样)。此外，每个研究中所用的水凝胶包含共价固定化于15％PEGDA中的3％的GOx。
表1.每个研究中的传感器配置、材料和持续时间
  研究编号   传感器配置   持续时间   膜   湿润剂
  1   A   12h   无   无
  1   B   12h   Biodyne B   无
  2   C   24h   5.0PES.NAF   10％Na PCA
研究1A：采用传感器配置A的研究1
使用上述方法检测10个糖尿病患者。如表1中所记录，本研究进行了12小时。本研究中所用的传感器在其水凝胶上没有膜。此外，该水凝胶不含湿润剂。
对本研究得到的222个数据点进行分析，以支持血糖预测算法的开发。将结果总结于图10中的Clarke误差栅格里。如图10所示，结果显示，传感器在经过一个小时预热期后，在长达12小时的时间内，能每分钟采用单点校准法准确地预测血糖读数。
将生物传感器和参比血糖的测量值进行比较，统计分析显示MARD(平均绝对相对误差)为12.4％。98.7％的数据落入Clarke误差栅格的A+B区域中，其中89.6％在A区域中。本研究再次证明了数据方面的极好的相关性(平均r＝0.87)(见图10)。这些统计结果与本实施例中所描述的其他研究的统计结果一起总结于表2中。
研究1B：采用传感器配置B的研究1
使用与研究1A中相同的研究方案和配置，不同之处在于，将过滤膜(Biodyne B)与水凝胶联合使用。使用上述方法检测10个糖尿病患者。如表1中所记录，本研究进行了12小时。本研究中所用的传感器在其水凝胶上有膜(Biodyne B)。此外，该水凝胶不含湿润剂。
本研究中收集了225个数据点。将结果总结于图11中的Clarke误差栅格里。如图11所示，结果显示，传感器在经过一个小时预热期后，在长达12小时的时间内，能每分钟采用单点校准法准确地预测血糖读数。
将生物传感器和参比血糖的测量值进行比较，统计分析显示MARD(平均绝对相对误差)为20.4％。96.9％的数据落入Clarke误差栅格的A+B区域中，其中70.7％在A区域中。生物传感器和参考血糖测量值的相关系数为0.64。这些统计结果与本实施例中所描述的其他研究的统计结果一起总结于表2中。
研究2：采用传感器配置C的研究
在心血管手术期间和之后，对患者进行24小时临床研究。如表1中所记录，本研究中所用的传感器在其水凝胶上有膜(用涂覆的5.0PES)。此外，该水凝胶包含湿润剂(10％(重量比)NaPCA)。
在手术期间，患者的体核温度被降至约20℃，并且在旁路血液循环泵的辅助下将患者的心脏停止跳动。将诸如胰岛素和肝素的药物给患者给药，并且通过第四线进行血糖取样并使用血糖分析仪进行血糖分析。
在研究的第一部分中，确定了湿度和优碘(手术前用于处理皮肤的消毒剂)对传感器产生不利影响并导致装置故障。于是对装置配置和安装程序(例如避免在皮肤区域使用优碘)进行临时修改，以解决那些问题。
在进行装置修改后的研究的第二部分中，有10个患者参与并且九个完成了研究。收集了147个传感器血糖数据点，并采用与研究1A中所采用的相同的葡萄糖预测算法进行分析。
将结果总结于图12中的Clarke误差栅格里。如图12所示，结果显示传感器在手术期间及之后，在长达24小时的时间内，能每分钟准确地预测血糖读数。
将生物传感器和参比血糖的测量值进行比较，统计分析显示了MARD(平均绝对相对误差)为11.2％，且100％的数据落入Clarke误差栅格的A+B区域中，其中86.4％在A区域中。该研究表明使用适当的装置配置和安装，透皮葡萄糖监测仪甚至在外科ICU设置中，也能够在长达24小时的时间内提供准确连续的葡萄糖读数。
表2.临床研究中的统计分析总结表
通过常规的试验，本领域的技术人员即可以明白或能够确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同形式。这些等同形式均包括在本发明的权利要求范围内。

Claims (15)

1.一种被分析物透皮监测系统，其包括：
传感器组件，其中该传感器组件包含水凝胶和含有多个电极的传感器主体，其中该传感器主体与所述水凝胶通过流体连通，其中所述水凝胶包含阴离子湿润剂和酶，其中所述水凝胶中所述阴离子湿润剂的量的范围为0.1％至40％(重量比)，其中所述阴离子湿润剂选自乳酸钠和吡咯烷酮羧酸钠(NaPCA)。
2.权利要求1所述的被分析物透皮监测系统，其还包括半透膜，其中所述半透膜与所述水凝胶通过流体连通。
3.权利要求2所述的被分析物透皮监测系统，其中所述水凝胶和所述半透膜形成互穿聚合物网络。
4.权利要求1所述的被分析物透皮监测系统，其中所述水凝胶包含：选自由聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、琼脂糖、聚乙二醇二丙烯酸酯/聚乙烯亚胺(PEGDA-PEI)、聚乙二醇二丙烯酸酯-N-乙烯基吡咯烷酮(PEGDA-NVP)、丙烯酸酯-聚乙二醇-N-羟基琥珀酰亚胺(A-PEG-N)构成的组中的聚合物，或这些聚合物的共混物或共聚物。
5.权利要求1所述的被分析物透皮监测系统，其中所述酶为氧化酶。
6.权利要求1所述的被分析物透皮监测系统，其中所述酶被共价固定化于所述水凝胶中。
7.权利要求6所述的被分析物透皮监测系统，其中所述酶被用A-PEG-N共价固定于所述水凝胶中。
8.权利要求1所述的被分析物透皮监测系统，其中所述阴离子湿润剂为吡咯烷酮羧酸钠(NaPCA)。
9.权利要求1所述的被分析物透皮监测系统，其中所述传感器组件包括至少一个用于向所述水凝胶供氧的通道或贮藏室。
10.权利要求1所述的被分析物透皮监测系统，其中所述酶通过非共价固定化被固定于所述水凝胶中。
11.一种检测盒，其包含：
权利要求1至10中任一项所述的被分析物透皮监测系统；以及
基材，其包含磷酸盐缓冲剂、乳酸、肥皂、表面活性剂、或溶剂。
12.一种检测盒，其包含：
权利要求1至10中任一项所述的被分析物透皮监测系统；
基材，以及
选自由磷酸盐缓冲剂、乳酸、肥皂、表面活性剂、以及溶剂构成的组的试剂。
13.一种提高权利要求1至10中任一项所述的被分析物透皮监测系统的灵敏度、稳定性或准确性的方法，其包括提高供给至所述水凝胶的供氧量。
14.权利要求13的方法，其中所述氧的来源为空气。
15.一种权利要求1至10中任一项所述的被分析物透皮监测系统，其用于权利要求13和14中任一项所述的方法中。
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