JP2002524120A - 粒子送達法を使用するモニタリング方法 - Google Patents

粒子送達法を使用するモニタリング方法

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JP2002524120A JP2000568385A JP2000568385A JP2002524120A JP 2002524120 A JP2002524120 A JP 2002524120A JP 2000568385 A JP2000568385 A JP 2000568385A JP 2000568385 A JP2000568385 A JP 2000568385A JP 2002524120 A JP2002524120 A JP 2002524120A
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スン−ユン クウォン，
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Abstract

(57)【要約】 生物学的系に存在する被分析物をサンプリングするための方法が提供される。本方法は、該系から目的の被分析物のサンプルを得るための粒子送達方法の使用を伴う。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に水性生物学的系における標的被分析物の存在および／または
濃度をモニタリングする方法に関する。より詳細には、本発明は、例えば経皮的
に抽出されるサンプル中の１つ以上の被分析物の濃度測定の存在を測定するため
の方法に関する。本発明の１つの重要な適用は、非侵襲的または最小侵襲的サン
プリング技術を使用して血液グルコースをモニタリングするためのサンプリング
方法を含む。
【０００２】 （背景） 血液または他の体液に存在する物質の量または存在を評価するために、ヒトに
おいて多くの試験が日常的に実施されている。これらの試験は、被験体からシリ
ンジを使用して、または皮膚を刺すことによって除去される生理学的流体サンプ
ルに典型的に依存する。１つの特定の試験は、糖尿病患者による血液グルコース
レベルの自己モニタリングを伴う。
【０００３】 糖尿病は、主な健康の関心事であり、状態のより重篤な形態であるＩ型（イン
スリン依存性）糖尿病の処置は、一日あたり一回以上のインスリン注射を要求す
る。インスリンは、血液中のグルコースまたは糖の利用をコントロールして高血
糖病（もし矯正されなければケトーシスに至り得る）を防ぐ。他方でインスリン
治療の不適切な投与は、低血糖症（昏睡および死をもたらし得る）を生じ得る。
糖尿病における高血糖症は、心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、失明、発作、
高血圧、および腎不全などのいくつかの長期間の影響に関連してきた。
【０００４】 Ｉ型糖尿病の合併症を避けるか、または少なくとも最小化するための手段とし
ての血液グルコースの頻繁なモニタリングの評価は、充分に確立されている。Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈによれば、グルコ
ースモニタリングは、一日あたり４〜６回が推奨されている。ＩＩ型（インスリ
ン非依存性）糖尿病の患者はまた、食事および運動による彼らの状態のコントロ
ールのもとで血液グルコースモニタリングから恩恵を預かることができる。
【０００５】 従来の血液グルコースモニタリング法は、一般に各試験のために血液サンプル
の（例えば指刺しによる）抽出、および電気化学的方法または比色法によってグ
ルコース濃度を読む機器を使用するグルコースレベルの決定、を要求する。Ｉ型
糖尿病患者は、厳重な糖血症コントロールを維持するために各日にいくつかの指
刺し血液グルコース測定を得なければならない。しかし、厳重なコントロールが
長期の糖尿病合併症を劇的に減少させるという強い証拠にもかかわらず、この血
液サンプリングに伴う痛みおよび不便さは、低血糖症の恐れとともに患者の乏し
い遵守に導いてきた。事実、これらの考慮は、しばしば糖尿病患者によるモニタ
リングプロセスの軽減を導き得る。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、生物学的系に存在する被分析物のためのサンプリングする方法を提
供する。より詳細には、本発明は個体の標的皮膚下または粘膜表面下の被分析物
をサンプリングするための方法を提供し、この方法は以下： （ａ）標的表面へおよび／または標的表面を介して粒子を加速する工程であって
、ここでこの標的表面へのまたはこの標的表面を介する粒子の加速は、標的表面
下から標的表面への流体サンプルの通過を可能とする工程；および （ｂ）この流体サンプル中の被分析物の存在を決定する工程 を包含する。
【０００７】 本発明は、このような方法により個体の標的皮膚下または粘膜表面下に存在す
る被分析物をサンプリングするための粒子組成物の製造のための不活性材料の使
用もまた提供する。本方法は、生物学的系における目的の被分析物の存在を、例
えば定性的にまたは定量的に決定するために使用され得る。本方法は、目的の被
分析物の量または濃度を決定するためにもまた使用され得る。加えて、本方法は
、被分析物の濃度を継続的にまたは連続的に測定するために使用され得る。
【０００８】 本方法は、生物学的系の標的表面へ、および／または生物学的系の標的表面を
介して粒子を加速して、その結果粒子が多量の被分析物を標的表面の下から通過
させることを可能にする工程を伴う。次いでこの被分析物は、検知装置と接触さ
れ得て、未処理の検出シグナルをそこから引き出す。ここでこの未処理のシグナ
ルは、被分析物の存在を示すか、またはこの被分析物濃度に関連する。所望であ
れば、この被分析物はこの検知装置との接触に先だってこの標的表面から収集さ
れる。
【０００９】 サンプリングは、目的の被分析物が経皮的に生物学的系から抽出されるように
実行される。この点で、用語「経皮的抽出」および「経皮的に抽出された」は、
その表面上での引き続く分析のための、またはその表面からの収集および分析の
ための組織表面下からの、皮膚を介したまたは粘膜組織からの、被分析物の抽出
を容易化する粒子送達技術を使用するいかなる非侵襲性、または少なくとも最小
侵襲性の方法をも意図する。この用語は、皮膚貫入エンハンサー、負の圧力（真
空または吸引）、または他の抽出技術の適用と結合してもしなくても、任意のこ
のような抽出をさらに含む。
【００１０】 生物学的系から抽出された被分析物（一般的にはある容量の流体中）は、次い
で目的の被分析物の存在および／または濃度を示す未処理のシグナルを得るため
に検知装置に直接に接触されるか、または収集されて次いで検知装置に接触され
る。この未処理のシグナルは、例えば検知装置と生物学的系との直接接触に依存
する方法、抽出された被分析物の収集された量との接触に依存する方法など、を
含む任意の適切な検知方法を使用して得られ得る。任意の上述の方法で使用され
る検知装置は、任意の適切な検知要素を採用し得、物理的、化学的、生物学的（
例えば酵素的、免疫学的など）、電気化学的、光化学的、分光光度的、旋光分析
的、比色的、放射分析的、または同様の要素、を含む未処理のシグナルを提供す
るがこれらに限定されない。本発明の好ましい実施形態においては、電気化学的
検知要素を備えるバイオセンサーが使用される。
【００１１】 この被分析物は、化学的、物理的、酵素的、または光学的分析において、検出
および／または測定されることが所望される、任意の特定の物質または成分であ
り得る。このような被分析物には、疾患状態もしくは状態を示す、毒素、汚染物
、アミノ酸、酵素基質または産物、疾患状態もしくは状態を示す他のマーカー、
娯楽および／または乱用の薬物、能力増強剤、治療および／または薬理学的薬剤
、電解質、目的の生理学的被分析物（例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウ
ム、塩素、炭酸水素塩（ＣＯ2）、グルコース、尿素（血液尿素窒素）、乳酸、
およびヘモグロビン）、脂質などが挙げられるがこれらに限定されない。好まし
い実施形態において、この被分析物は目的の生理学的被分析物（例えばグルコー
ス）、あるいは生理学的作用を有する化学物質（例えば薬物または薬理学的薬剤
）である。本明細書を読むと当業者により理解されるように、本方法を使用して
サンプリングされ得る多数の被分析物がある。
【００１２】 従って生物学的系に存在する被分析物をサンプリングするための方法を提供す
ることが、本発明の主な目的である。この被分析物は、個体の標的皮膚下、また
は粘膜表面下に典型的には存在する。この方法は、標的表面へ、および／または
標的表面を介して、サンプリング粒子を加速する工程を伴う。標的表面への、お
よび／または標的表面を介した、サンプリング粒子の加速は、大量の被分析物（
典型的にはこの被分析物を含む流体サンプル）の、標的表面から標的表面への通
過を可能にすることに効果的である。このサンプルは、診断的量の被分析物を含
み得る。このように抽出された被分析物の存在および／または量もしくは濃度は
、次いで検知装置との直接接触により決定されるか、またはこの被分析物が標的
表面から収集されてそして次いで検知装置と接触される。
【００１３】 本発明の利点は、このサンプリングプロセスが、臨床設置条件の内外で痛みな
しで容易に実施され得ることである。
【００１４】 本発明のこれらおよび他の目的、局面、実施形態ならびに利点は、本明細書の
開示を鑑みれば当業者に容易に想到される。
【００１５】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 本発明を詳細に記載する前に、本発明が特定の例示的被分析物、または当然な
がら変化し得るようなプロセスパラメータに限定されないことが理解される。本
明細書に使用される用語が、本発明の特定の実施形態の記載の目的のみのためで
あり、そして限定が意図されないこともまた理解される。
【００１６】 上述後述にかかわらず本明細書で引用される、全ての刊行物、特許、および特
許出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【００１７】 本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ
」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明らかにそうではないと指示しな
限り、複数の目的を含むことに注意されなければならない。従って例えば、「ａ
ｐａｒｔｉｃｌｅ」に対する言及は、そのような粒子の２つ以上の混合物を含
み、「ａｎ ａｎａｌｙｔｅ」に対する言及は、そのような被分析物の２つ以上
の混合物を含む、等である。
【００１８】 （Ａ．定義） 他で規定しない限り、本明細書中に使用される全ての技術的および化学的用語
は、通常、本発明に属する当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。本
明細書中で記載されるものと同様または等価である多数の方法および材料が本発
明の実施において使用されるが、好ましい材料および方法が本明細書中に記載さ
れる。
【００１９】 本発明を記載する際に、以下の用語が使用され、以下に示されるように定義さ
れることが意図される。
【００２０】 用語「被分析物」は、物理的分析、化学的分析、生化学的分析、電気化学的分
析、光化学的分析、分光学的分析、旋光分析、比色分析、放射分析において検出
され、そして／または測定される任意の特定の物質または成分を示す最も広い意
味で、本明細書中で使用される。検出可能なシグナルは、このような材料から直
接的にまたは非直接的にのいずれかで、得られ得る。好ましい実施態様において
、被分析物は、目的の生理学的被分析物（例えば、生理学的活性材料（例えば、
グルコース））、または生理学的作用を有する化学的被分析物（例えば、薬物ま
たは薬理学的薬剤）である。
【００２１】 本明細書中で使用される用語「薬理学的薬剤」は、生物（ヒトまたは動物）に
投与される場合、局所的および／または全身性作用によって所望の薬理学的およ
び／または生理学的効果を誘発する物質の任意の化合物または組成物を意図する
。
【００２２】 本明細書中で使用される用語「サンプリング」は、任意の生物学的システムか
ら、任意の膜を介して（一般に皮膚または組織を介する）物質の抽出を意味する
。この膜は天然または人工的であり得、そして一般的に天然または人工の皮膚、
血管組織、腸管組織などのような動物である。従って、「生物学的系」は、生き
たおよび人工的に維持されている系の両方が挙げられる。
【００２３】 用語「収集リザバ」は、本発明の方法を使用して、個体から抽出されるサンプ
ルを含むための任意の適切な格納容器手段を記載するために使用される。適切な
収集リザバとして、パッド、膜、ディップスティック、スワッブ、チューブ、バ
イアル、キュベット、キャピラリー収集デバイス、および小型化のエッチング、
切除または成形したフローパスが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】 用語「検知デバイス」または「検知装置」は、目的の被分析物の濃度を測定す
るために使用され得る任意のデバイスを包含する。血液被分析物を検出するため
の好ましい検知デバイスとして、一般に電気化学的デバイスおよび化学的デバイ
スが挙げられる。電気化学的デバイスの例として、クラーク電極システム（Ｕｐ
ｄｉｋｅら（１９６７）Ｎａｔｕｒｅ２１４：９８６−９８８）、および他の電
流測定デバイス、電量測定電気化学的デバイス、または電位差測定電気化学的デ
バイスが挙げられる。化学的デバイスの例として、Ｌｉｆｅｓｃａｎ（登録商標
）グルコースモニター（例えば、Ｐｈｉｌｌｉｐｓらの米国特許４，９３５，３
４６号を参照のこと）に使用されるような従来の酵素に基づく反応が挙げられる
。化学的シグナルの検出および／または定量はまた、容易に利用可能な分光光度
的モニタリングデバイスを使用して実施され得る。
【００２５】 用語「個体」は、特にヒトおよび非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーおよび
他の類人猿およびサル種）；家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよ
びウマ）；家庭内哺乳動物（例えば、イヌおよびネコ）；実験室動物（例えば、
マウス、ラットおよびモルモットなどのようなげっ歯類を含む）のような哺乳類
のメンバーを含む任意の温血動物を限定することなく包含する。この用語は、特
定の年齢または性別を示さない。従って、成人および新生児の被験体、ならびに
胎児が、男性または女性に関わらず、包括されることが意図される。
【００２６】 （Ｂ．一般的方法） 本発明は、生物学的系に存在する被分析物（代表的には、個体の標的皮膚下ま
たは粘膜表面下に存在する生理学的に活性な物質）をサンプリングするための方
法に関する。本方法は、２つの一般的工程（サンプリング工程および測定工程）
を包含する。このサンプリング工程は、以下のように一般化され得る。小さなサ
ンプリング粒子が標的表面内におよび／または標的表面を介して加速される。こ
れらの粒子の加速および貫入は、多量の目的の被分析物が標的表面下から標的表
面へフローし、滲出し、または他の方法で通過することを可能にする通路を作製
するのに十分である。この標的表面は、一般的に約０．１〜約５ｃｍ2の範囲の
全体的サイズを有する。
【００２７】 サンプリング粒子として、典型的に不活性材料が挙げられる。この材料は糖（
例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロースなど）および可
溶性または溶解性ポリマーを含む通常使用される生理学的に受容可能な可溶性材
料のように、溶解され得る。あるいは、このサンプリング粒子は、デンプン、Ｔ
ｉＯ2、炭酸カルシウム、リン酸塩、ヒドロキシアパタイトのような不溶性材料
から、またはポリマーでさえも、もしくは金、白金またはタングステンのような
金属から構成され得る。不溶性材料は、正常な皮膚または粘膜組織の再生プロセ
スによって捨て去られる。好ましい材料は、ラクトース、乳酸、マンニトールお
よびポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ８０００）である。
【００２８】 所望される場合、サンプリング粒子は、サンプリング工程を容易にする局所的
活性薬剤でコートされ得る。たとえば、このサンプリング粒子は、血管作用性薬
剤または抗炎症性薬剤のような薬理学的薬剤でコートされ得る。この血管作用性
薬剤は、一般に、流体接近を最大化する（被分析物サンプルを最大化する）ため
に、短期作用の血管作用性を提供するために使用されるが、抗炎症性薬剤は、局
所的抗炎症性作用を提供するために一般的に使用され、標的部位を保護する。こ
のサンプリング粒子はまた、浸透圧的に活性な薬剤でコートされ得、サンプリン
グプロセスを容易にする。
【００２９】 このサンプリング粒子は、共有に係る国際公開公報番号ＷＯ９４／２４２６３
、ＷＯ９６／０４９４７、ＷＯ９６／１２５１３、およびＷＯ９６／２００２２
（これらは、本明細書中で参考として援用される）に記載されるもののような無
針注射器システムから送達され得る。これらの無針注射器システムからのサンプ
リング粒子の送達は、一般に０．１〜２５０μｍの範囲、好ましくは約１０〜７
０μｍの範囲の概略サイズを有する粒子で、一般に実施される。約２５０μｍよ
り大きな粒子がまたデバイスから送達され得、上限は、厄介な痛みおよび／また
は組織への損傷を引き起こす粒子のサイズである。
【００３０】 送達される粒子が標的表面を貫入する実際の距離は、粒子サイズ（例えば、お
およそ球状の粒子形状を想定した場合のおよその粒子直径）、粒子密度、粒子が
表面に当たる際の初期速度、ならびに標的の皮膚組織の密度および運動学的粘度
に依存する。この点に関して、ニードレス注射における使用のための最適粒子密
度は、約０．１〜２５ｇ／ｃｍ3、好ましくは約０．９〜１．５ｇ／ｃｍ3の範囲
であり、そして注射速度は一般に約１００〜３０００ｍ／ｓｅｃの範囲である。
適切な気体圧力によって、１０〜７０μｍの平均直径を有する粒子は、ノズルを
通って、駆動気体流の超音波速度に達する速度まで容易に加速され得る。好まし
くは、粒子を加速する際に使用される圧力は、３０ｂａｒ未満であり、好ましく
は２５ｂａｒ未満であり、最も好ましくは２０ｂａｒ以下である。
【００３１】 あるいは、このサンプリング粒子は、ガス放出または電気放電のいずれかを使
用して粒子を送達するいわゆる「遺伝子銃」型のデバイスのような粒子介在送達
デバイスから送達され得る。気体放出デバイスの例は、米国特許第５，２０４，
２５３号に記載される。爆発型デバイスは、米国特許第４，９４５，０５０号に
記載される。ヘリウム放出型粒子加速装置の１例は、米国特許第５，１２０，６
５７号に記載されるＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔ ＸＲ（登録商標）機器（Ｐｏｗｄｅ
ｒＪｅｃｔ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）である。本
明細書中での使用に適切な電気放電装置は、米国特許第５，１４９，６５５号に
記載される。これらの特許の全ての開示は、本明細書中で参考として援用される
。
【００３２】 サンプリングデバイスが標的表面に送達された後、流体サンプルが標的表面を
通過する。典型的には、これは間質液のサンプルまたは間質液を含むサンプルで
ある。表面への流体サンプルの通過は、実質的に瞬間的であるか、またはある時
間にわたって生じ得る。標的表面に放出されるサンプルの量は、サンプリング粒
子のサイズおよび／または密度ならびに粒子を送達するために使用される装置の
セッティングのような条件を変えることによって変更され得る。放出される流体
の量は、しばしば１μｌ未満というように少なくあり得、これは被分析物の検出
にとってほぼ十分である。
【００３３】 一旦、サンプルが標的表面を通過すると、サンプル中の被分析物の存在および
／または量もしくは濃度が測定される。このサンプルは適切な検知装置と接触さ
れ得る。当然のことながら、この検出工程は、継続的または連続的な様式で実施
され得る。継続的または連続的な検出は、標的被分析物濃度の変動をモニタリン
グすることを可能とする。さらに、被分析物を含むと考えられるサンプルを、ま
ず、検知装置と接触される前に、標的表面から収集され得る。
【００３４】 このサンプルは、多数の方法で標的表面から収集され得る。例えば、パッド、
膜、ディップスティック、スワッブ、チューブ、バイアル、キュベット、キャピ
ラリー収集デバイス、および小型化のエッチング、切除または成形したフローパ
スが収集容器として使用され得る。好ましい局面において、吸収性材料が標的表
面にわたって通過され、被分析物の存在または量の次の検出のために標的表面か
ら流体サンプルを吸収する。吸収性材料はパッドまたはスワッブの形態であり得
る。この吸収性材料は、以下により詳細に記載される酵素のような被分析物の検
出を容易にするための手段をさらに組み込み得る。
【００３５】 この吸収材料は、標的表面に適用され得、続いて被分析物を検出するための検
出手段と接触され得る。この吸収性材料は、ヒドロゲルを含み得る。ヒドロゲル
を形成するための適切なゲル化剤として、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、
乳酸カルシウム、セルロースガム、クルセル（ｋｌｕｃｅｌｌ（ＨＰＭＣ））、
ナトロゾル（ｎａｔｒｏｓｏｌ）、ゼラチン粉末またはアルギン酸ナトリウムが
挙げられる。このゲル化剤は、水中の１重量％のようなレベルで水に存在し得る
。
【００３６】 ゲルは、検出工程の前に標的表面からの被検出物がゲル中で平衡化するのに十
分な時間、標的表面に適用され得る。この時間は、３０秒〜５分のような非常に
短時間であり得る。次いで、検出は被分析物のための適切な酵素システムを含む
膜をヒドロゲルと接触させる工程のように、ゲルに検知手段を適用することによ
って実施され得る。
【００３７】 測定工程は、以下のように一般化され得る。初期の工程は、検知デバイスから
未処理のシグナルを得る工程を内包し、このシグナルは、生物学的システムに存
在する標的分析物に関する。次いで、この未処理のシグナルは、被分析物につい
ての回答（例えば、被分析物の存在に関するイエスまたはノーの回答）、あるい
は抽出された被分析物の量または濃度を示す直接的な測定値を得るために直接に
使用され得る。この未処理のシグナルはまた、被分析物についての情報を得るた
めに間接的に使用され得る。例えば、この未処理のシグナルは、サンプリングし
た被分析物の測定値を生物学的システム内の被分析物の濃度と関係付けるために
シグナル処理工程に供され得る。このような相関方法論は、当業者にとって周知
である。
【００３８】 検出は、誘導される被分析物の検出を可能にする任意の適切な方法によって実
施され得る。この分析は、物理的、化学的、生化学的、電気化学的、光化学的、
分光学的、旋光分析、比色分析または放射線分析であり得る。
【００３９】 被分析物の検出を容易にするため、酵素は、抽出される被分析物（例えば、被
分析物を含む抽出されるサンプル）と接触される検知装置の活性表面またはその
一部上に配置され得るか、または抽出される被分析物を収集するために使用され
る１個以上の収集リザバ内に含まれ得る。このような酵素は、反応の生成物が検
知され得る（例えば、検出可能であり、反応される被分析物の量に比例する電流
の発生から電気化学的に検出される）程度まで抽出される被分析物（例えば、グ
ルコース）との特定の反応を触媒し得なければならない。適切な酵素は、グルコ
ン酸および過酸化水素にグルコースを酸化するグルコースオキシダーゼである。
適切なバイオセンサー電極上での過酸化水素の次の検出は、検出され得るか、ま
たはデバイスに入るグルコースの量に相関され得る電流を生成する過酸化水素分
子あたり２個の電子を生成する。グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）は、市販で
容易に入手可能であり、周知の触媒特性を有する。しかし、特に被分析物または
目的の物質との反応を触媒し、そのように反応される被分析物の量に比例して検
出可能な生成物を発生する限り、他の酵素もまた使用され得る。
【００４０】 多くの他の被分析物に特異的な酵素システムが本発明の方法において使用され
得る。例えば、過酸化水素を検出する通常のバイオセンサー電極を使用する場合
、適切な酵素システムが、エタノール（アルコールオキシダーゼ酵素システム）
、または同様に尿酸（尿酸オキシダーゼシステム）、コレステロール（コレステ
ロールオキシダーゼシステム）、およびテオフィリン（キサンチンオキシダーゼ
システム）を検出するために使用され得る。これらの分析物特異的な酵素を含む
ヒドロゲルが、当業者にとって知られている容易に利用可能な技術を使用して調
製され得る。
【００４１】 好ましい検知デバイスは、検出可能な色変化または他の化学的シグナルを生成
するために目的の抽出された分析物と反応する酵素または他の特定の試薬を含む
パッチである。この色変化は標準に対する比較によって評価され得、被分析物の
量を決定するか、またはこの色変化は標準の電気反射率測定機器を使用して検出
され得る。１つのこのようなシステムは、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ（ＴＣＰＩ）ｏｆ Ｐｏｍｐａｎｏ
Ｂｅａｃｈ，ＦＬから入手可能な経皮グルコースモニタリングシステムである。
別の適切なシステムは、Ｙａｎｇらの米国特許第５，２６７，１５２号に記載さ
れる（近赤外放射拡散−反射レーザー分光法を使用して血液グルコース濃度を測
定するためのデバイスおよび方法）。同様の近赤外分光学的デバイスがまた、Ｒ
ｏｓｅｎｔｈａｌらの米国特許第５，０８６，２２９号およびＲｏｂｉｎｓｏｎ
らの米国特許第４，９７５，５８１号に記載される。Ｓｔａｎｌｅｙの米国特許
第５，１３９，０２３号は、間質液と受容媒体との間に確立された濃度勾配に沿
ったグルコースの経皮移動を容易にするための浸透性エンハンサー（例えば、胆
汁酸塩）に依存する血液グルコースモニタリング装置を記載する。Ｓｅｍｂｒｏ
ｗｉｃｈの米国特許第５，０３６，８６１号は、皮膚パッチを通しての発汗を収
集する受動グルコースモニターを記載し、ここで、外分泌の汗腺からの発汗分泌
を刺激するためにコリン作用剤が使用される。同様の発汗収集デバイスは、Ｓｃ
ｈｏｅｎｄｏｒｆｅｒの米国特許第５，０７６，２７３号およびＳｃｈｒｏｅｄ
ｅｒの米国特許第５，１４０，９８５号に記載される。抽出されたグルコースの
検出は、標準化学的（例えば、酵素的）比色または分光学的技術を使用して実行
される。
【００４２】 あるいは、イオン泳動経皮サンプリングシステムは、本発明と組み合わせて使
用され得、例えば、ここで本粒子方法が、皮膚を予備処理してＧｌｕｃｏ Ｗａ
ｔｃｈシステム（Ｃｙｇｎｕｓ，Ｒｅｄｗｏｏｄ，ＣＡ）からの改良されたサン
プリングを容易にするために使用される。このイオン泳動システムは、Ｇｌｉｅ
ｂｆｅｌｄら（１９８９），Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．６（１１）：９８８以下参照
および米国特許第５，７７１，８９０号に記載される。
【００４３】 （Ｃ．実験） 以下は、本発明の方法を実施するための特定の実施態様の実施例である。この
実施例は、例示的な目的のみのために提供され、いかなる方法においても本発明
の範囲を限定することが意図されない。
【００４４】 使用される数字（例えば、量、温度など）に関する精度を保証するための努力
がなされるが、幾つかの実験的誤差および偏差は、当然のことながら考慮される
。
【００４５】 （実施例１） （緒言） 関質性流体は、皮膚の頂部表面層上の細胞間の透明な体液である。この流体中
のグルコースレベルは、血液中のグルコースレベルを直接示す。無針注射器デバ
イスは、これらの層への拡散通路を生成し、グルコースレベルが測定され得る少
量（１ｍｌ未満）の間質液の収集を可能にする。
【００４６】 （材料および方法） ラクトース一水和物（ＮＦ等級）をＡｍｒｅｓｃｏ（登録商標）（Ｓｏｌｏｎ
，ＯＨ）から得た。このラクトース粉末をＵ．Ｓ．Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｉｅｖ
ｅ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を使用して３８〜５３μｍにふるい分けした。Ｄ−
（＋）グルコースをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。ヒト死体
皮膚をＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｆｉｒｅｆｉｇｈｔｅｒ Ｓｋｉｎ Ｂａｎｋ（Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）から供給し、８０％平衡化塩溶液、１０％仔ウシ血清およ
び１０％グリセロールで予備処理し、皮膚バンクで凍結した。この皮膚を室温で
１〜２時間解凍した後、供給されるまま使用した。
【００４７】 改変したＦｒａｎｚセル（６．９ｍｌ）をインビトログルコース抽出の研究の
ために設計した（図１）。このセルの底のドナー部分を、１０〜５００ｍｇ／ｄ
ｌの範囲の異なるグルコース濃度で充填した。このグルコース溶液の温度を実験
中３２℃に維持した。２００〜３００ｍｍの厚みのヒト死体皮膚を使用した。こ
の皮膚を１インチ（２．５４ｃｍ）ダイカッターを使用して穿孔し、改変したＦ
ｒａｎｚセル上に設置した。
【００４８】 数時間の平衡後、２ｍｇの３８〜５３μｍのラクトース粒子を２０μｍポリカ
ーボネート膜の３層カセット内に充填し、超音波ノズルを取り付けたＰｏｗｄｅ
ｒＪｅｃｔ ＮＤ１無針注射器デバイスを使用して皮膚組織に注射した。粒子投
与のためのデバイス圧力は２０ｂａｒであった。次いで、５μｌのヒドロゲルを
注射された皮膚の頂部に設置し、Ｏｎｅ Ｔｏｕｃｈ酵素的膜（Ｌｉｆｅｓｃａ
ｎ，Ｍｉｌｐｉｔａｓ，ＣＡ）を１分間ゲルと接触させた。次いで、この膜の光
学密度をＤｅｎｓｉｔｏｍｅｔｅｒ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）で測定した。
【００４９】 （結果） 表１は、処理した皮膚の頂部にドナー部分（Ｆｒａｎｚセルの底部）またはヒ
ドロゲルと接触した膜の測定した光学密度の概要である。見られ得るように、ド
ナー部分の光学密度が０．１０から０．７１に増加すると、３つの異なる皮膚サ
ンプルの頂部からの抽出されたグルコースの光学密度は、０．０４〜０．０８か
ら０．６５〜０．８９に比例して増加する。図２は、ドナー部分の光学密度に対
する３つの皮膚サンプルの光学密度の概要プロットである。３つの皮膚サンプル
についての相関（ｒ2値）は０．２である。
【００５０】 これらのインビトロ実験値は、本発明の粒子送達方法を使用して測定された抽
出されたグルコースの測定値とヒト間質液を刺激したドナー画分との間に良好な
相関（ｒ2＝０．９２）があることを証明する。
【００５１】 （表１：グルコース標準溶液ならびにドナー画分のグルコース溶液および３つ
の異なる皮膚サンプルから抽出したグルコースの光学密度）
【００５２】
【表１】 （実施例２） （緒言） 実施例１で企図したヒト死体皮膚のインビトロ研究は、「全身性」グルコース
レベルと粒子送達方法を介して評価される流体サンプルとの確かな相関（ｒ2＝
０．９２）が存在することを証明した。それ故に、この研究を実施して、２つの
血液源からのグルコースレベル（静脈血液グルコースおよび毛細血管血液グルコ
ース）をヒト被験体中の無針注射器デバイスにより評価した間質液のグルコース
レベルと比較した。
【００５３】 さらに、無針注射部位において、Ｄｒａｉｚｅスケールを使用する紅斑または
水腫の視角等級、色度の変化、経上皮水損失（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｗａｔｅｒ ｌｏｓｓ）（ＴＥＷＬ）および痛みの任意の感覚（ＶＡＳ）の変化
を測定し、角質破壊を示し、粒子貫入を確認した。粒子注射後およびサンプリン
グの２４および４８時間後直ぐに、測定を行った。これらの測定は、皮膚許容性
を有する、静脈グルコース、毛細血管グルコースおよび間質性グルコースの間の
任意の相関をプロファイルする。
【００５４】 （材料および方法） １２０の糖尿病被験体がこの研究に含まれる。これらの被験体は、年齢１８〜
７０の男性または女性のＩ型またはＩＩ型の糖尿病患者であるが、皮膚炎、乾癬
などを含む試験部位に任意の皮膚障害を有するか、または再発性皮膚感染の病歴
を有する糖尿病患者を除く。サンプリング部位は、肘前の窩（静脈）、指先（毛
細血管）および掌側の前腕（粒子送達）である。
【００５５】 無針注射器粒子送達デバイスおよび化合物は以下の通りであった： 粉末：ふるい分けしたラクトース、２０〜３８ｍｍの粒子サイズ カセット：清浄な実験室環境にて調製し包装しそしてγ照射で一定時間滅菌し
た１０μｍポリカーボネート膜（上流膜はスリットがつけられている）、１．０
ｍｇの粉末ペイロードを有する３層 デバイス：超音波ノズル、３層カセットに適合するように改変した５ｃｃ膨張
チャンバ、１０ｂａｒに圧縮した空気圧力、プッシュボタンステンレスガスシリ
ンダーを装填した皮膚ＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔTMＮＤ１無針注射器デバイス。
【００５６】 無針注射器デバイスを皮膚に固着したノズルに対してできる限り垂直に保持し
、皮膚とデバイスの末端との間に空隙がないことを保証した。頂部のボタンを押
し下げることによって、このデバイスを、作動した。
【００５７】 粉末送達前に、各掌側前腕の注射部位についてＴＥＷＬおよび色度を評価した
。粉末をこの部位に送達した後、ＴＥＷＬを各注射部位について測定した。各被
験体に投与の感覚について言葉少なに記載するように依頼し、痛みについて１０
０ｍｍ視覚アナログスケール（ＶＡＳ）で記録し、１００被験体が指先に痛みが
あり、痛みがないものはゼロだった。
【００５８】 ＬｉｆｅＳｃａｎTMグルコース検出膜片を５μｌのヒドロゲルで湿らせ、１分
間粉末注射部位に適用した。処理した部位を拭き、処理前の値との比較のために
色度を測定した。ＬｉｆｅＳｃａｎ Ｏｎｅ−Ｔｏｕｃｈシステムを使用してグ
ルコース分析のために毛細血管血液サンプルを指先によって収集した。血液サン
プルをグルコース分析のための肘前窩中の静脈から収集した。膜の色強度をＢｉ
ｏ−Ｒａｄ濃度計によって定量した。注射した部位のＴＥＷＬおよび色度を、注
射の２４時間後および４８時間後に測定した。
【００５９】 経口グルコース許容試験のために使用されるプロトコルは以下のようであった
。試験に影響を及ぼし得る全ての薬剤治療は、試験前の少なくとも３日間中断し
た。被験体に、試験前の３日間少なくとも１５０ｇ／日の炭水化物摂取を経口摂
取し、そして１４〜１５時間（試験前の日の午後６時から試験の日の午前８〜９
時まで）絶食するように教示した。試験中、試験被験体は、タバコ、コーヒー、
茶、食物、およびアルコールを絶った。この被験体は、試験中、平穏にまっすぐ
座った。ゆっくりしたウォーキングは許容されるが、激しい運動は避けた。グル
コース負荷が与えられる前に、上記の静脈、毛細血管および間質性グルコースサ
ンプリング技術を介してＦａｓｔｉｎｇ Ｐｌａｓｍａ Ｇｌｕｃｏｓｅ（ＦＰ
Ｇ）を測定した。７５ｇのグルコースを２５％溶液（４００ｍｌ）として与えた
。サンプルを回収し、毛細血管および間質性グルコースレベルを、上記のように
、３０、６０、９０、１２０分にて測定した。
【００６０】 （結果） ３つの被験体からのグルコース許容度試験結果を図３から図５に示す。間質液
中の血液グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）およびグルコースとの反応からの光学密
度を示した。この結果を同じ図に組み合わせるために、光学密度を１０００倍し
た。
【００６１】 被験体１の動的グルコース範囲は、１５０〜２７０ｍｇ／ｄｌであった。血液
グルコース値に従う光学密度は、静脈グルコース濃度に良く相関した（図３）。
被験体２の動的グルコース範囲は、１６０ｍｇ／ｄｌ〜４００ｍｇ／ｄｌであっ
た。１時間の時点を除き静脈グルコースと光学密度との間に相関があった（図４
）。被験体３に同様な傾向が観察され得た（図５）。
【００６２】 図６において、間質液グルコースからの光学密度読み取りを全ての被験体の静
脈血液グルコースに対してプロットした。誤差グリッド法（ｅｒｒｏｒ ｇｒｉ
ｄ ｍｅｔｈｏｄ）を回収したデータに適用しプロットした。大部分のデータポ
イントは臨床的に相関した領域である領域ＡおよびＢに局在化した。線形回帰分
析からのｒ値は０．７６であった。表２は、侵襲性Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ、イオ
ン泳動Ｇｌｕｃｏ Ｗａｔｃｈ法、および本発明に従う粒子送達法の間の誤差グ
リッド分析の比較を報告する。
【００６３】 （表２：Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（登録商標）、Ｇｌｕｃｏ Ｗａｔｃｈ（登録
商標）および本発明の間の臨床結果比較）
【００６４】
【表２】 痛みに関して、ほとんどの被験体（９０％を超える）は、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅ
ｒ、およびＧｌｕｃｏ Ｗａｔｃｈグルコース測定法に対して本発明に従う粒子
送達法を好んだ。しかし、本発明の方法論に伴って幾つかの被験体に、３〜４日
後に消滅する幾らかの紅斑が存在した。
【００６５】 従って、新規のモニタリング法が開示される。本発明の好ましい実施態様が幾
らか詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲に規定されるように本発明
の趣旨および範囲から逸脱することなく明らかな改変が行われ得ることが理解さ
れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、インビトロのグルコース測定のための実施例１において使用される改
変したＦｒａｎｚセルの概略図である。
【図２】 図２は、実施例１のインビトロ研究における、ドナー画分中のグルコース溶液
の光学密度、および３つの異なる皮膚から抽出されたグルコースのプロットであ
る。
【図３】 図３は、実施例２のインビボ研究からの３つの個別の被験体におけるグルコー
ス許容試験プロフィールである。
【図４】 図４は、実施例２のインビボ研究からの３つの個別の被験体におけるグルコー
ス許容試験プロフィールである。
【図５】 図５は、実施例２のインビボ研究からの３つの個別の被験体におけるグルコー
ス許容試験プロフィールである。
【図６】 図６は、実施例２の研究からの静脈グルコース値に対する光学密度のプロット
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 AA01 AA25 AA40 BB12 CB09 CB30 DA31 FA04 HA02 HA06 HA14 HA20 4C038 KK10 KL00 KL05 KM00 KY04

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 個体の標的皮膚下または粘膜表面下に存在する被分析物をサ
    ンプリングするための、不活性材料を備え、かつ主に約０．１〜２５０μｍの範
    囲のサイズを有する、粒子組成物であって、該サンプリングする工程は以下： （ａ）該粒子を該標的表面におよび／または該標的表面を介して、約１００〜
    ２５００ｍ／秒の速度で加速する工程であって、ここで該標的表面にまたは該標
    的表面を介した該粒子の加速が、流体サンプルの該標的表面下から該標的表面へ
    の通過を可能するために効果的である、工程；および、 （ｂ）該流体サンプル中の該被分析物の存在を決定する工程 を包含する、粒子組成物。
  2. 【請求項２】 前記不活性材料が、糖、可溶性ポリマー、不溶性ポリマー、
    および不溶性材料からなる群から選択される、請求項１に記載の粒子組成物。
  3. 【請求項３】 前記不活性材料が、ラクトース、乳酸、マンニトールおよび
    ポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項２に記載の粒子組成
    物。
  4. 【請求項４】 前記不溶性材料が、デンプン、ＴｉＯ2、炭酸カルシウム、
    リン酸塩、ヒドロキシアパタイト、金、白金、およびタングステンからなる群か
    ら選択される、請求項２に記載の粒子組成物。
  5. 【請求項５】 前記被分析物が生理学的に活性な材料である、請求項１〜４
    のいずれか１項に記載の粒子組成物。
  6. 【請求項６】 前記工程（ａ）における前記標的表面への前記粒子の加速が
    、該標的表面の透過性を増加させるように作用する、請求項１〜５のいずれか１
    項に記載の粒子組成物。
  7. 【請求項７】 前記粒子が、無針注射器デバイスを使用して、前記工程（ａ
    ）における前記標的表面へ向けて加速される、請求項１〜６のいずれか１項に記
    載の粒子組成物。
  8. 【請求項８】 前記粒子の密度が、約０．１〜２５ｇ／ｃｍ3である、請求
    項７に記載の粒子組成物。
  9. 【請求項９】 前記粒子が、約１０〜７０μｍのサイズを有する、請求項１
    〜８のいずれか１項に記載の粒子組成物。
  10. 【請求項１０】 前記粒子が、前記サンプリングを促進させる局所的活性薬
    剤でコーティングされる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の粒子組成物。
  11. 【請求項１１】 前記粒子が、浸透圧的活性薬剤または薬理学的薬剤でコー
    ティングされる、請求項１０に記載の粒子組成物。
  12. 【請求項１２】 前記薬理学的薬剤が、血管作用性薬剤または抗炎症性薬剤
    である、請求項１１に記載の粒子組成物。
  13. 【請求項１３】 前記工程（ａ）における前記標的表面が、約０．１〜約５
    ．０ｃｍ2の範囲の全体のサイズを有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記
    載の粒子組成物。
  14. 【請求項１４】 前記流体サンプルが、間質液を含む、請求項１〜１３のい
    ずれか１項に記載の粒子組成物。
  15. 【請求項１５】 前記工程（ｂ）が、前記標的表面からサンプルを収集する
    工程を包含する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の粒子組成物。
  16. 【請求項１６】 前記収集する工程が、前記標的表面を吸収性材料と接触さ
    せる工程を伴う、請求項１５に記載の粒子組成物。
  17. 【請求項１７】 前記吸収性材料が、前記被分析物と特異的に反応して検出
    可能シグナルを生成する酵素でコーティングされる、請求項１６に記載の粒子組
    成物。
  18. 【請求項１８】 前記生理学的に活性な材料がグルコースであり、そして前
    記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項１７に記載の粒子組成物。
  19. 【請求項１９】 前記検出可能シグナルが定量的であり、そして前記個体に
    おける血液グルコースレベルと相関され得る、請求項１８に記載の粒子組成物。
  20. 【請求項２０】 前記生理学的に活性な材料が、エタノールであり、そして
    前記酵素が、アルコールオキシダーゼ酵素である、請求項１７に記載の粒子組成
    物。
  21. 【請求項２１】 前記検出可能シグナルが、定量的であり前記個体における
    エタノールの存在または非存在を示すか、あるいは該検出可能シグナルが定量的
    であり該個体における血液アルコールレベルと相関され得る、請求項２０に記載
    の粒子組成物。
  22. 【請求項２２】 前記サンプルが、前記粒子が前記標的表面へ加速された後
    、該標的表面と接触される収集手段に収集される、請求項１５〜２１のいずれか
    １項に記載の粒子組成物。
  23. 【請求項２３】 前記加速工程および収集工程が、一日にうちに少なくとも
    １回繰り返されて、前記個体における前記生理学的に活性な材料の継続的モニタ
    リングを提供する、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の粒子組成物。
  24. 【請求項２４】 前記工程（ｂ）が、前記標的表面へ通過されたサンプルを
    前記被分析物の存在または量を検出する検知装置と接触させる工程を包含する、
    請求項１〜２３のいずれか１項に記載の粒子組成物。
  25. 【請求項２５】 粒子組成物の製造のための不活性材料の使用であって、こ
    こで、該粒子は、個体の標的皮膚下または粘膜表面下に存在する被分析物を以下
    の工程： （ａ）約１００〜２５００ｍ／秒の速度で、該標的表面へおよび／または該標
    的表面を介して該粒子を加速する工程であって、ここで該粒子の該標的表面へお
    よび／または該標的表面を介した加速が、流体サンプルの該標的表面下から該標
    的表面への通過を可能にするために効果的である、工程；および （ｂ）該流体サンプルにおける該被分析物の存在を測定する工程 を包含する方法によりサンプリングするために、主に約０．１〜２５０μｍの範
    囲のサイズを有する、粒子組成物の製造のための不活性材料の使用。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜２４に記載の粒子組成物、および該粒子組成物
    の加速のための無針注射器デバイスを含むキット。
  27. 【請求項２７】 粒子介在送達デバイスのためのサンプリング粒子のペイロ
    ードであって、該粒子は、０．１〜２５０μｍのサイズを有し、そして糖、可溶
    性または不溶性ポリマー、デンプン、ＴｉＯ2、炭酸カルシウム、リン酸塩、乳
    酸およびヒドロキシアパタイトから選択される不活性材料からなる、ペイロード
    。
  28. 【請求項２８】 前記粒子が、１０〜７０μｍまでの範囲のサイズを有する
    、請求項２７に記載のペイロード。
  29. 【請求項２９】 前記粒子が、３８〜５３μｍの範囲のサイズを有する、請
    求項２８に記載のペイロード。
  30. 【請求項３０】 前記不活性材料が、マンニトール、スクロース、ラクトー
    スおよびトレハロースから選択される糖である、請求項２７〜２９のいずれか１
    項に記載のペイロード。
  31. 【請求項３１】 前記糖がラクトースである、請求項３０に記載のペイロー
    ド。
  32. 【請求項３２】 前記粒子が、局所的活性薬剤でコーティングされる、請求
    項２７〜３１のいずれか１項に記載のペイロード。
  33. 【請求項３３】 前記薬剤が、血管作用性薬剤または抗炎症性薬剤である、
    請求項３２に記載のペイロード。
  34. 【請求項３４】 前記薬剤が、浸透活性薬剤である、請求項３２に記載のペ
    イロード。
  35. 【請求項３５】 請求項２７〜３４のいずれか１項に記載のペイロードを含
    む、粒子介在送達デバイスのためのカセット。
  36. 【請求項３６】 請求項２７〜３４のいずれか１項に記載のペイロードを含
    む、粒子介在送達デバイス。
  37. 【請求項３７】 前記デバイスが無針注射器である、請求項３６に記載のデ
    バイス。
JP2000568385A 1998-09-04 1999-09-03 粒子送達法を使用するモニタリング方法 Ceased JP2002524120A (ja)

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