CN101703690A - 治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物及制备方法，1、将大黄、黄连、白芷混合，加入乙醇合并醇提液并浓缩；2、将三七加入乙醇合并醇提液并浓缩；3、取白及煎液浓缩至60℃相对密度为1.15-1.30的稠膏；4、将上述3个步骤中的药渣及茜草和甘草煎煮二次，合并煎液并浓缩，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏粉碎；5、将上述步骤1、2混合均匀，高速离心喷雾干燥，同时喷入羟丙基-β-环糊精水溶液制成分散细粉；6、取海螵蛸、煅龙骨、等药物混合粉碎与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素等药物混合均匀，干燥，整粒；本发明简化生产工艺，节约生产成本，药物疗效显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物及制备方法，特别涉及一种治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物及制备方法。
背景技术
崩漏、呕血、便血、创伤性出血是中医中常见的血症病，中医证型为热毒雍盛，阻滞脉络，血热妄行所致妇女崩漏；妇女产后产道出血；妇女计划生育手术后阴道出血；胃及十二指肠溃疡出血；溃疡性结肠炎出血、痣疮性出血；骨科四肢骨折、创伤、挫伤等。
发明专利
一种治疗崩漏、呕血及便血的药物”(专利号：ZL200510096362.6)公开了一种治疗崩漏、呕血及便血的药物及其胶囊剂处方及活性成份的提取及胶囊剂制备方法，由于胶囊剂存在服用量大，一日三次，一次2-4粒；要求阴凉条件贮存，在长江以南地区销售中易吸潮结块导致崩解迟缓，生物利用度差，影响药品疗效；由于有效期短，质量不稳定，严重制约了其临床运用和规模化生产，使药品真正的良好临床应用价值未能完全发挥出来。
发明内容
为了克服上述诸多缺陷，本发明的目的在于提供一种治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物及制备方法，具有服用量少、释放度高、质量稳定的特点。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物，其原料重量组分包括以下材料：大黄50～100份、黄连40～60份、三七40～60份、白芷20～40份、阿胶珠40～60份、煅龙骨30～55份、白及30～55份、制没药20～40份、海螵蛸30～55份、茜草40～60份、龙血竭20～40份、珍珠1～10份、冰片1～10份、甘草5～20份、微晶纤维素10～20份、交联羧甲基纤维素钠1-5份、羟丙基-β-环糊精10-30份、β-环糊精10-20份、微粉硅胶1-5份、薄膜包衣粉5-10份。
治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物，其原料重量组分由以下组成：大黄50～100份、黄连40～60份、三七40～60份、白芷20～40份、阿胶珠40～60份、煅龙骨30～55份、白及30～55份、制没药20～40份、海螵蛸30～55份、茜草40～60份、龙血竭20～40份、珍珠1～10份、冰片1～10份、甘草5～20份、微晶纤维素10～20份、交联羧甲基纤维素钠1-5份、羟丙基-β-环糊精10-30份、β-环糊精10-20份、微粉硅胶1-5份、薄膜包衣粉5-10份。
治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物的制备方法，包括以下步骤：
1、将大黄50～100份、黄连40～60份和白芷20～40份混合，加入体积为药物量5～8倍的60-80％乙醇浸润45-60min，加热回流二次，每次1.5～3小时，合并醇提液，通过180-200目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为60℃时1.05-1.10的清膏备用；
2、将40～60份的三七加入体积为药物量5～8倍的60-80％乙醇浸润45-60min，加热回流二次，每次1.5～3小时，合并醇提液，通过180-200目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃相对密度为1.05-1.10的清膏备用；
3、取白及30～55份，加入白及重量10～12倍量的水浸泡30-60min煎煮二次，每次1～1.5小时，合并煎液，通过180-200目不锈钢网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15-1.30的稠膏，备用；
4、将上述3个步骤中的药渣及40～60份的茜草和5～20份的甘草加入重量为药材8～10倍量的水，煎煮二次，每次1～1.5小时，合并煎液，通过180-200目不锈钢网滤过，其滤液浓缩至相对密度为60℃时1.15-1.30的稠膏，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏，温度60～65℃、真空度0.08～0.09Mpa、干燥12-16小时，粉碎成100目备用。
5、将上述步骤1、2中的清膏混合均匀，高速离心喷雾干燥，进风温度170-190℃、出风温度80-90℃、输液泵流速频率10-15HZ、喷头频率50HZ，同时喷入25％羟丙基-β-环糊精水溶液，制成120-180目的分散细粉，备用；25％羟丙基-β-环糊精水溶液是将羟丙基-β-环糊精10-30份，溶解于40-120份的纯化水中，搅拌均匀，放置3-4小时所得。
6、取海螵蛸30～55份、煅龙骨30～55份、制没药20～40份、珍珠1～10份、阿胶珠40～60份和龙血竭20～40份混合粉碎，制成100-120目细粉，与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素10～20份、0.7～3.3份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用80％乙醇重量为混合物12-15倍量湿法制粒，干燥，整粒，加入微粉硅胶1～5份和剩余0.3～1.7份的交联羧甲基纤维素钠、冰片包合物混合，压片，包薄膜衣、检验、分包装，即得。
上述步骤6中的湿法制粒为高效湿法制粒机制粒。
上述步骤6中的干燥为沸腾干燥机干燥。
上述步骤6中的包薄膜衣材料为水溶性胃溶包衣粉，将薄膜包衣粉5-10份加入纯化水配成浓度为10％的水溶液，搅拌均匀，放置4小时，包衣操作条件转速8-15r/min，温度为45-55℃条件下，干燥时间10-20min。
上述冰片包合物制备步骤为：
取β-环糊精10-20份溶于50-55℃水200-400份中，形成β-环糊精饱和溶液中，保温1.5-2小时；将1～10份的冰片溶解于95％乙醇20-200份中形成冰片溶液，在搅拌下缓缓滴加冰片溶液于β-环糊精饱和溶液中，滴完后继续搅拌90min，放置冰柜中在5-8℃条件下24小时，过滤，纯化水洗涤两次，于减压真空器中40-45℃干燥8-12小时，过80-100目筛，即可。
上述阿胶珠制备工艺步骤为：
将阿胶从铝板中扣出，整齐单层水平摆放于洁净区内洁净的不锈钢盘内，厚度为0.5-0.8cm，然后将盛料盘摆放于减压真空干燥箱架子上，在温度60～65℃，真空度0.08～0.09MPa条件下，干燥25-35min，取出装入洁净容器中，扎口密封备用。其外观呈发泡状球体，直径约4.5-6.5cm，酥脆，易粉碎，易溶于热水中，无残渣。
本发明优点：
1、本发明处方中君药大黄用量比原处方大黄用量增大了1.4倍；臣药龙血竭用量比原处方用量增大了2倍，其消炎、止血作用比原处方胶囊剂有显著提高.
2、解决了处方中冰片效期内大量损失问题。直接粉碎，用乙醇溶解后喷入总混颗粒中，存在药物颗粒中冰片分布不均匀，又未经包囊或包裹制剂技术处理，在运输、贮存、使用等环节中受环境温湿度，光照等影响，冰片散失较大，接近有效期1年时其含量近90％损失，经过本发明中β-环糊精包合处理后，高温高湿(40±2.0℃；75±5.0RH％)条件下加速稳定性考察6个月，其冰片含量还包保留在99.0％。
3、对个别药材进行合理提取，浓缩有效部位，最大发挥疗效，减少服用剂量。三七为处方中的臣药，甘温微苦，入血分，功善止血，又能化瘀生新，具有止血不留瘀之特长，对人体内外各种出血，无论有无瘀滞，均可应用，被历代中医大家称之为跌打损伤和内伤之止血化瘀之要药。现代医学研究发现其药材中含有12种单体皂甙，分别为人参皂甙Rb1、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rb1、Rh1、七叶胆甙X VII，三七皂甙R1、R2、R3、R4、R6。同时三七中还一种止血活血成份，命名为三七素，为人体必须的氨基酸，结构为β-N-乙二酸酰基L-α-β-氨基丙酸；三七多糖，多种无机元素Ca、Fe、Cu、Co、Cr、Mn、Mo、Mg、Ni、Zn等。由于三七素、多糖类溶于水，而皂甙类难溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯、正丁醇中。为了富集三七药材中有效部位群，实现中药多组份、多靶点、综合统效作用，有利于人体吸收并发挥疗效，本工艺将三七粗粉后先用60-80％乙醇回流提取，最后再用水提，以提取物入药，而胶囊剂中三七为直接粉碎入药使用，具有服药量大，吸收不充分之弊。白及为处方中佐药，性涩微寒，入肺、肝、胃经，功能收敛止血，消肿生肌，可治诸内出血证。现代医学研究其化学成份主要含有菲类衍生物及少量挥发油，粘液质，白及甘露聚糖、淀粉、葡萄糖等。药理证明白及水浸物覆于动物创伤表面，可使创伤表面自行粘着，出血立即停止。止血作用认为与其所含量胶状成份有关，将白及液注入蛙下腔静脉后，可使红细胞在末梢血管内凝集，形成人工血栓，起到修补血管缺损的作用。为了提纯和富集有效成份，减少杂质，减少服用剂量，现将处方中白及水提浓缩后入药。
4、解决了处方中阿胶传统制工艺有效成份受热破坏损失的缺点，减少了环境污染，简化了生产工艺，节约了生产成本，为胶类制剂直接粉碎入药找到了一种工业化生产方法。传统胶类药物烫制法于270-300℃高温下加辅料(滑石粉、蛤粉、砂)加热翻炒，既是使用不锈钢自控电炒药机也存在大量粉尘和烟雾产生而污染环境；高温长时间加热药物成份也受到一定的破坏；时间长，效率低、损耗大等缺陷依然存在。本文改用真空干燥法进行低温加工，通过对原饮片、传统炮制品、改进法样品的挥发性物质、氨基酸及多肽、微量元素、溶化性等指标作了对比分析，本发明方法样品上述指标与原饮片一致，溶解性均优于传统方法和原饮片，溶解快，无残渣。在满足本产品生产质量赐教，也为胶类加工生产提供科学成熟的炮制工艺方法。
5、利用分散技术改善了处方三味醇提药材中难溶性成份体内溶散性问题，提高了生物利用度，改善了药物疗效.本处方中大黄、黄连为君药；三七为臣药；根据文献资料报导，大黄对多数革兰氏阳性菌及某些革兰氏阴性菌均有抗菌作用，抗菌消炎的有效成分主要为蒽醌类衍生物，其中以芦荟大黄素、大黄素、大黄酸作用最好，三者抑菌效力之比大致为4∶2∶1，其中大黄酚、大黄素甲醚、没食子酸为大黄药材各主要止血有效成份.黄连抗菌的有效成分主要为小檗碱、小檗胺、巴马汀等生物碱；三七活血化瘀，止血的有效成份为多种皂苷类成分和一种特殊的三七氨酸.上述三种药材均为60-80％的乙醇提取相应的难溶性有效成份，由于其成分难溶性，服用后在体内较难润湿、分散、溶解、而影响吸收，为了提高其深解性，提高其生物利用度，充分发挥治疗效果.本发明从目前药用辅料中新型分散技术效果较好的增溶剂材料羟丙基-β-环糊精，经过多次试验，在乙醇提取物喷雾干燥同时一并喷入羟丙基-β-环糊精水溶液，在其乙醇提取物微粒表面形成一层水溶性薄膜，以提高难溶性药物的深解性.通过对包裹与未包裹颗粒进行溶出试验发现，未处理颗粒在水溶液和人工胃液(按2005版中国药典附录要求进行)中45分钟有效成分(大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素甲醚、小檗碱、小檗胺、三七皂苷)仅溶出颗粒中的18-35％；而同样包裹颗粒同条件下测试，45分钟可溶出颗粒中的75-85％；溶出效果提高了近2.4-4.2倍.同时本试验中发现水和人工胃液对溶出无影响.
6、通过片剂辅料优化，所得片剂在硬度、脆碎度、崩解时限、产品稳定性方面显著改善，使得产品质量更加稳定，有效期延长。
本发明制备工艺中所用辅料所得片剂，其硬度平均达6-8kg，崩解时限素片均在7-10分钟内，且崩解颗粒均匀一致，脆碎度小于0.02％；包薄膜衣后崩解时限均在25分钟内。在高温高湿条件下考察9个月，其外观、色泽、水份、崩解时限、含量测定均未产生变化。而原胶囊剂在高温高湿条件下3个月已崩解时限、水份超限。
具体实施方式
实施例1
本实施例的原料重量组分包括以下材料：
大黄70份、黄连40份、三七40份、白芷20份、阿胶珠45份、煅龙骨35份、白及35份、制没药20份、海螵蛸35份、茜草40份、龙血竭20份、珍珠3份、冰片2份、甘草10份、微晶纤维素10份、交联羧甲基纤维素钠1.5份、羟丙基-β-环糊精10份、β-环糊精10份、微粉硅胶1.5份、薄膜包衣粉5份
本实施例的原料重量组分由以下组成：
大黄70份、黄连40份、三七40份、白芷20份、阿胶珠45份、煅龙骨35份、白及35份、制没药20份、海螵蛸35份、茜草40份、龙血竭20份、珍珠3份、冰片2份、甘草10份、微晶纤维素10份、交联羧甲基纤维素钠1.5份、羟丙基-β-环糊精10份、β-环糊精10份、微粉硅胶1.5份、薄膜包衣粉5份
本实施例的制备方法步骤如下：
1、将大黄70份、黄连40份和白芷20份混合，加入体积为药物量5倍的65％乙醇浸润60min，加热回流二次，每次2.5小时，合并醇提液，通过180目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为60℃时1.05的清膏备用；
2、将40份的三七加入体积为药物量5倍的65％乙醇浸润60min，加热回流二次，每次2.5小时，合并醇提液，通过180目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃相对密度为1.05的清膏备用；
3、取白及35份，加入白及重量10倍量的水浸泡60min煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，通过180-200目不锈钢网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15的稠膏，备用；
4、将上述3个步骤中的药渣及40份的茜草和10份的甘草加入重量为药材8倍量的水，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，通过180目不锈钢网滤过，其滤液浓缩至相对密度为60℃1.15的稠膏，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏，60℃，真空度0.08MPa，干燥18小时，粉碎成100目备用.
5、将上述步骤1、2中的清膏混合均匀，高速离心喷雾干燥，进风温度170℃、出风温度80℃、输液泵流速频率10HZ、喷头频率50HZ，同时喷入25％羟丙基-β-环糊精水溶液，制成120目的分散细粉，备用；25％羟丙基-β-环糊精水溶液是将羟丙基-β-环糊精10份，溶解于40份的纯化水中，搅拌均匀，放置3小时所得。
6、取海螵蛸35份、煅龙骨35份、制没药20份、珍珠3份、阿胶珠45份和龙血竭20份混合粉碎，制成100目细粉，与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素10份、1份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用80％乙醇重量为混合物12倍量湿法制粒，干燥，整粒，加入微粉硅胶1.5份和剩余0.5份的交联羧甲基纤维素钠、冰片包合物混合，压片，包薄膜衣，检验、分包装，即得。
上述步骤6中的湿法制粒为高效湿法制粒机制粒。
上述步骤6中的干燥为沸腾干燥机干燥。
上述步骤6中的包薄膜衣材料为水溶性胃溶包衣粉，将薄膜包衣粉5份加入纯化水配成浓度为10％的水溶液，搅拌均匀，放置4小时，包衣操作条件转速10r/min，温度为45℃条件下，干燥时间20min。
上述冰片包合物制备步骤：
取β-环糊精10份溶于50℃水200份中，形成β-环糊精饱和溶液中，保温2小时；将2份的冰片溶解于95％乙醇40份中形成冰片溶液，在搅拌下缓缓滴加冰片溶液于β-环糊精饱和溶液中，滴完后继续搅拌90min，放置冰柜中在8℃条件下24小时，过滤，纯化水洗涤两次，于减压真空器中40℃干燥12小时，过80目筛，即可。
上述阿胶珠制备工艺步骤同发明内容相同。
实施例2
本实施例的原料重量组分包括以下材料：
大黄80份、黄连45份、三七45份、白芷25份、阿胶珠50份、煅龙骨40份、白及40份、制没药30份、海螵蛸40份、茜草45份、龙血竭30份、珍珠6份、冰片3份、甘草12份、微晶纤维素16份、交联羧甲基纤维素钠2份、羟丙基-β-环糊精15份、β-环糊精14份、微粉硅胶2份、薄膜包衣粉6份。
本实施例的原料重量组分由以下组成：
大黄80份、黄连45份、三七45份、白芷25份、阿胶珠50份、煅龙骨40份、白及40份、制没药30份、海螵蛸40份、茜草45份、龙血竭30份、珍珠6份、冰片3份、甘草12份、微晶纤维素16份、交联羧甲基纤维素钠2份、羟丙基-β-环糊精15份、β-环糊精14份、微粉硅胶2份、薄膜包衣粉6份
本实施例的制备方法步骤如下：
1、将大黄80份、黄连45份和白芷25份混合，加入体积为药物量6倍的70％乙醇浸润55min，加热回流二次，每次2.0小时，合并醇提液，通过180目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为60℃时1.07的清膏备用；
2、将45份的三七加入体积为药物量6倍的70％乙醇浸润55min，加热回流二次，每次2.0小时，合并醇提液，通过180目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃相对密度为1.07的清膏备用.
3、取白及40份，加入白及重量11倍量的水浸泡50min煎煮二次，每次1.4小时，合并煎液，通过180目不锈钢网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.18的稠膏，备用。
4、将上述3个步骤中的药渣及45份的茜草和12份的甘草加入重量为药材10倍量的水，煎煮二次，每次1.3小时，合并煎液，通过180目不锈钢网滤过，其滤液浓缩至相对密度为60℃时1.18的稠膏，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏，温度62℃、真空度0.08MPa，干燥15小时，粉碎成100目备用。
5、将上述步骤1、2中的清膏混合均匀，高速离心喷雾干燥，进风温度180℃、出风温度85℃、输液泵流速频率12HZ、喷头频率50HZ，喷入25％羟丙基-β-环糊精水溶液，制成120目的分散细粉，备用；25％羟丙基-β-环糊精水溶液是将羟丙基-β-环糊精15份，溶解于60份的纯化水中，搅拌均匀，放置3.5小时所得。
6、取海螵蛸40份、煅龙骨40份、制没药30份、珍珠6份、阿胶珠50份和龙血竭30份混合粉碎，制成100目细粉，与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素16份、1.3份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用80％乙醇重量为混合物13倍量湿法制粒，干燥，整粒，加入微粉硅胶2份和剩余0.7份的交联羧甲基纤维素钠、冰片包合物混合，压片，包薄膜衣，检验、分包装，即得。
上述步骤6中的湿法制粒为高效湿法制粒机制粒。
上述步骤6中的干燥为沸腾干燥机干燥。
上述步骤6中的包薄膜衣材料为水溶性胃溶包衣粉，将薄膜包衣粉6份加入纯化水配成浓度为10％的水溶液，搅拌均匀，放置4小时，包衣操作条件转速12r/min，温度为50℃条件下，干燥时间16min。
上述冰片包合物制备步骤为：
取β-环糊精14份溶于52℃水280份中，形成β-环糊精饱和溶液中，保温1.8小时；将3份的冰片溶解于95％乙醇60份中形成冰片溶液，在搅拌下缓缓滴加冰片溶液于β-环糊精饱和溶液中，滴完后继续搅拌90min，放置冰柜中在7℃条件下22小时，过滤，纯化水洗涤两次，于减压真空器中40℃干燥12小时，过80目筛，即可。
上述阿胶珠制备工艺步骤同发明内容相同。
实施例3
本实施例的原料重量组分包括以下材料：
大黄90份、黄连50份、三七50份、白芷35份、阿胶珠55份、煅龙骨50份、白及50份、制没药35份、海螵蛸50份、茜草50份、龙血竭35份、珍珠8份、冰片4份、甘草16份、微晶纤维素18份、交联羧甲基纤维素钠2.5份、羟丙基-β-环糊精20份、β-环糊精18份、微粉硅胶2.5份、薄膜包衣粉8份。
本实施例的原料重量组分由以下组成：
大黄90份、、黄连50份、三七50份、白芷35份、阿胶珠55份、煅龙骨50份、白及50份、制没药35份、海螵蛸50份、茜草50份、龙血竭35份、珍珠8份、冰片4份、甘草16份、微晶纤维素18份、交联羧甲基纤维素钠2.5份、羟丙基-β-环糊精20份、β-环糊精18份、微粉硅胶2.5份、薄膜包衣粉8份。
本实施例的制备方法步骤如下：
1、将大黄90份、黄连50份和白芷35份混合，加入体积为药物量7倍的75％乙醇浸润50min，加热回流二次，每次1.8小时，合并醇提液，通过200目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为60℃时1.08的清膏备用。
2、将50份的三七加入体积为药物量7倍的75％乙醇浸润50min，加热回流二次，每次1.8小时，合并醇提液，通过200目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃相对密度为1.08的清膏备用。
3、取白及50份，加入白及重量12倍量的水浸泡45min煎煮二次，每次1.3小时，合并煎液，通过200目不锈钢网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.20的稠膏，备用。
4、将上述3个步骤中的药渣及50份的茜草和20份的甘草加入重量为药材9倍量的水，煎煮二次，每次1.4小时，合并煎液，通过180-200目不锈钢网滤过，其滤液浓缩至相对密度为60℃时1.20的稠膏，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏，温度64℃，真空度0.08MPa，干燥13小时，粉碎成100目备用。
5、将上述步骤1、2中的清膏混合均匀，高速离心喷雾干燥，进风温度175℃、出风温度85℃、输液泵流速频率14HZ、喷头频率50HZ，同时喷入25％羟丙基-β-环糊精水溶液，制成180目的分散细粉，备用；25％羟丙基-β-环糊精水溶液是将羟丙基-β-环糊精20份，溶解于80份的纯化水中，搅拌均匀，放置4小时所得。
6、取海螵蛸50份、煅龙骨50份、制没药35份、珍珠8份、阿胶珠55份和龙血竭35份混合粉碎，制成120目细粉，与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素18份、1.7份交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用80％乙醇重量为混合物14倍量湿法制粒，干燥，整粒，加入微粉硅胶2.5份和剩余0.8份的交联羧甲基纤维素钠、冰片包合物混合，压片，包薄膜衣，检验、分包装，即得。
上述步骤6中的湿法制粒为高效湿法制粒机制粒。
上述步骤6中的干燥为沸腾干燥机干燥。
上述步骤6中的包薄膜衣材料为水溶性胃溶包衣粉，将薄膜包衣粉8份加入纯化水配成浓度为10％的水溶液，搅拌均匀，放置4小时，包衣操作条件转速14r/min，温度为55℃条件下，干燥时间14min。
上述冰片包合物制备步骤：
取β-环糊精18份溶于54℃水360份中，形成β-环糊精饱和溶液中，保温1.6小时；将4份的冰片溶解于95％乙醇80份中形成冰片溶液，在搅拌下缓缓滴加冰片溶液于β-环糊精饱和溶液中，滴完后继续搅拌90min，放置冰柜中在6℃条件下20小时，过滤，纯化水洗涤两次，于减压真空器中40℃干燥12小时，过80目筛，即可。
上述阿胶珠制备工艺步骤同发明内容相同。
实施例4
本实施例的原料重量组分包括以下材料：
大黄100份、、黄连60份、三七60份、白芷40份、阿胶珠60份、煅龙骨55份、白及55份、制没药40份、海螵蛸55份、茜草60份、龙血竭40份、珍珠10份、冰片5份、甘草18份、微晶纤维素20份、交联羧甲基纤维素钠3份、羟丙基-β-环糊精25份、β-环糊精20份、微粉硅胶3份、薄膜包衣粉10份。
本实施例的原料重量组分由以下组成：
大黄100份、黄连60份、三七60份、白芷40份、阿胶珠60份、煅龙骨55份、白及55份、制没药40份、海螵蛸55份、茜草60份、龙血竭40份、珍珠10份、冰片5份、甘草18份、微晶纤维素20份、交联羧甲基纤维素钠3份、羟丙基-β-环糊精25份、β-环糊精20份、微粉硅胶3份、薄膜包衣粉10份。
本实施例的制备方法步骤如下：
1、将大黄100份、黄连60份和白芷40份混合，加入体积为药物量8倍的80％乙醇浸润45min，加热回流二次，每次1.5小时，合并醇提液，通过180目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为60℃时1.10的清膏备用。
2、将60份的三七加入体积为药物量8倍的80％乙醇浸润45min，加热回流二次，每次1.5小时，合并醇提液，通过200目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏备用。
3、取白及55份，加入白及重量12倍量的水浸泡45min煎煮二次，每次1.2小时，合并煎液，通过180目不锈钢网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.25的稠膏，备用。
4、将上述3个步骤中的药渣及60份的茜草和18份的甘草加入重量为药材10倍量的水，煎煮二次，每次1.2小时，合并煎液，通过180目不锈钢网滤过，其滤液浓缩至相对密度为60℃时1.25的稠膏，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏，温度65℃，真空度0.08MPa，干燥12小时，粉碎成100目备用。
5、将上述步骤1、2中的清膏混合均匀，高速离心喷雾干燥，进风温度185℃、出风温度80℃、输液泵流速频率15HZ、喷头转速50HZ，同时喷入25％羟丙基-β-环糊精水溶液，制成180目的分散细粉，备用；25％羟丙基-β-环糊精水溶液是将羟丙基-β-环糊精25份，溶解于100份的纯化水中，搅拌均匀，放置3.5小时所得。
6、取海螵蛸55份、煅龙骨55份、制没药40份、珍珠10份、阿胶珠60份和龙血竭40份混合粉碎，制成120目细粉，与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素20份、2份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用80％乙醇重量为混合物15倍量湿法制粒，干燥，整粒，加入微粉硅胶3份和剩余1份的交联羧甲基纤维素钠、冰片包合物混合，压片，包薄膜衣，检验、分包装，即得。
上述步骤6中的湿法制粒为高效湿法制粒机制粒。
上述步骤6中的干燥为沸腾干燥机干燥。
上述步骤6中的包薄膜衣材料为水溶性胃溶包衣粉，将薄膜包衣粉10份加入纯化水配成浓度为10％的水溶液，搅拌均匀，放置4小时，包衣操作条件转速15r/min，温度为55℃条件下，干燥时间12min。
上述冰片包合物制备步骤：
取β-环糊精20份溶于55℃水400份中，形成β-环糊精饱和溶液中，保温1.4小时；将5份的冰片溶解于95％乙醇100份中形成冰片溶液，在搅拌下缓缓滴加冰片溶液于β-环糊精饱和溶液中，滴完后继续搅拌90min，放置冰柜中在5℃条件下18小时，过滤，纯化水洗涤两次，于减压真空器中45℃干燥10小时，过80目筛，即可。
上述阿胶珠制备工艺步骤同发明内容相同。
动物急性毒性和药效学试验
一、本发明的动物急性毒性试验
1试验目的：观察本发明动物急性毒性反应，测定动物半数致死量或最大耐受量。
2动物及试药：
2.1动物：ICR品系小白鼠，雌雄兼用，体重20±2g。由西安交通大学医学院实验动物中心提供。合格证号：陕医动证字08-004。
2.2药物：以实施例2制备样品
3给药途径：灌胃给药。
4室温、湿度室温23～24℃，相对湿度67～70％。
5方法
5.1预试验：等比级数系列剂量分组一次性灌胃给药观察7天，未找到最小全死剂量。故正式实验改测最大耐受量。
5.2正式实验：取ICR品系小鼠20只，雌雄各半，称重并用苦味酸标记编号。将本发明实施例2样品研细，用蒸馏水配成最高浓度(不堵塞小鼠灌胃针头)的混悬液，其中纯药物的浓度为26.8％(按药片数和混悬液容积计算)。小鼠空腹状态下按0.3mL/10g体重灌胃，当日共灌胃3次(间隔4h)。给药后，小鼠放入动物实验室，常规饲料，自由饮水，观察15日。
5结果：试验小鼠无死亡，也未观察到其他生理和行为异常。提示小鼠能耐受最高浓度、最大容量的本发明实施例2灌胃给药。
6小结：本发明实施例2最大耐受量为24.12g/kg体重，相当于临床人拟用剂量(2.7g/d)的536倍(人体重按60kg计)。
二、本发明实施例2止血、抗炎作用试验
1试验目的：以现有技术ZL200510096362.6的致康胶囊为对照，观察本发明的止血、抗炎作用。
2试验项目：对小鼠凝血时间(玻片法)和出血时间(断尾法)的影响；抗炎作用(小鼠耳廓肿胀法)。
3材料与方法
3.1动物：ICR品系小白鼠，雌雄兼用，体重20±2g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供，合格证号：陕医动证字08-004。
3.2受试药物
3.2.1对照药物：致康胶囊，批号20070518，市售。
3.2.2实验药物：按本发明实施例2制备样品。
3.3方法
3.3.1凝血时间和出血时间：在预试基础上，取50只小鼠(雌雄各半)，饲养1周使之适应实验室环境(室温23±1℃)后称重，按性别、体重均衡随机分为5组：生理盐水组、致康胶囊组(600mg/kg/d)、本发明实施例2小、中、大剂量(240、480、960mg/kg/d)组.每只小鼠按所属组每日灌胃给药一次(给药容量均为0.2mL/10g，致康胶囊、本发明实施例2事先分别用生理盐水配成相应浓度混悬液)，连续给药3天.第3天灌胃2h后，将内径为1mm的玻璃毛细管插入小鼠眼眶内，使血自动流出.弃去第一滴血，再分别滴血于清洁载玻片的两端(血滴直径为5～10mm)并立即开始用秒表计时，此后每隔30s用干燥针头挑动血液1次，至针头能挑起纤维蛋白丝为止，即为凝血时间(取2滴血之平均值)，给药各组凝血时间分别与生理盐水组行组间t检验.其后将小鼠固定，以毫米尺测量鼠尾长度并标记之，然后分别以利剪将小鼠尾尖1cm处横断，待血液自行溢出，开始计时，每隔30s用滤纸吸去血滴1次，直至血液自然停止(滤纸吸时无血)为止，即为出血时间.给药各组出血时间分别与生理盐水组行组间t检验，本发明实施例2各组分别与致康胶囊组行组间t检验.
3.3.2抗炎试验：取40只小鼠(雌雄各半)，饲养1周使之适应实验室环境后称重，按性别、体重均衡随机分为4组：生理盐水组、致康胶囊组(600mg/kg/d)、本发明实施例2480mg/kg/d组、本发明实施例2960mg/kg/d组。每只小鼠按所属组每日灌胃给药一次，连续给药3天。第3天灌胃2h后，以二甲苯0.05mL冲洗左耳内、外侧面。20min后以颈椎脱臼法将小鼠处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径为9mm的打孔器分别在同一部位打下圆耳片，扭力天平称重，每鼠左、右耳片重量差值定义为肿胀度，给药各组肿胀度分别与生理盐水组行组间t检验，本发明实施例2各组分别与致康胶囊组行组间t检验。
4结果
4.1凝血时间和出血时间：本发明实施例2(240、480、960mg/kg/d)各组小鼠血液凝固时间分别与生理盐水组比较有显著统计意义(P＜0.05或＜0.01，见表1)，提示本发明实施例2能缩短凝血时间；致康片(480、960mg/kg/d)各组小鼠尾动脉出血时间分别与生理盐水组比较有显著统计意义(P＜0.05或＜0.01，见表1)，提示致康片可缩短动脉出血时间。本发明实施例2(480、960mg/kg/d)各组凝血时间、出血时间与致康胶囊组相比分别无显著统计意义(△P＞0.05)，提示本发明实施例2480、960mg/kg/d的作用与致康胶囊接近，特别是本发明实施例2480mg/kg/d的作用与致康胶囊600mg/kg/d接近，说明本发明实施例2效价高于致康胶囊。
表2致康片对小鼠凝血时间(玻片法)和出血时间(断尾法)的影响(x±s)
注：给药各组均与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与致康胶囊组比较，△P＞0.05，△△P＜0.05
4.2抗炎试验：本发明实施例2(480、960mg/kg/d)各组小鼠二甲苯引起的耳廓肿胀度分别与生理盐水组比较有显著统计意义(P＜0.05或＜0.01，见表2)，提示本发明实施例2有抗炎作用。本试验同样提示本发明实施例2480mg/kg/d的作用与致康胶囊600mg/kg/d抗炎作用接近。
表2本发明实施例2对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀度的影响(x±s)
注：给药各组均与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与致康胶囊组比较，△P＞0.05
5小结：本发明实施例2有止血、抗炎作用，这些作用与致康胶囊相似；本发明实施例2效价高于致康胶囊。
Claims (9)
1.治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物，其特征在于，其原料重量组分包括以下材料：大黄50～100份、黄连40～60份、三七40～60份、白芷20～40份、阿胶珠40～60份、煅龙骨30～55份、白及30～55份、制没药20～40份、海螵蛸30～55份、茜草40～60份、龙血竭20～40份、珍珠1～10份、冰片1～10份、甘草5～20份、微晶纤维素10～20份、交联羧甲基纤维素钠1-5份、羟丙基-β-环糊精10-30份、β-环糊精10-20份、微粉硅胶1-5份、薄膜包衣粉5-10份。
2.根据权利要求1所述的治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物，其特征在于，其原料重量组分由以下组成：大黄50～100份、黄连40～60份、三七40～60份、白芷20～40份、阿胶珠40～60份、煅龙骨30～55份、白及30～55份、制没药20～40份、海螵蛸30～55份、茜草40～60份、龙血竭20～40份、珍珠1～10份、冰片1～10份、甘草5～20份、微晶纤维素10～20份、交联羧甲基纤维素钠1-5份、羟丙基-β-环糊精10-30份、β-环糊精10-20份、微粉硅胶1-5份、薄膜包衣粉5-10份。
3.根据权利要求1所述的治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物，其特征在于，其原料重量组分包括以下材料：大黄80份、黄连45份、三七45份、白芷25份、阿胶珠50份、煅龙骨40份、白及40份、制没药30份、海螵蛸40份、茜草45份、龙血竭30份、珍珠6份、冰片3份、甘草12份、微晶纤维素16份、交联羧甲基纤维素钠2份、羟丙基-β-环糊精15份、β-环糊精14份、微粉硅胶2份、薄膜包衣粉6份。
4.根据权利要求1所述的治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物，其特征在于，其原料重量组分由以下组成：大黄80份、黄连45份、三七45份、白芷25份、阿胶珠50份、煅龙骨40份、白及40份、制没药30份、海螵蛸40份、茜草45份、龙血竭30份、珍珠6份、冰片3份、甘草12份、微晶纤维素16份、交联羧甲基纤维素钠2份、羟丙基-β-环糊精15份、β-环糊精14份、微粉硅胶2份、薄膜包衣粉6份。
5.治疗崩漏、呕血、便血、创伤性出血的药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1、将大黄50～100份、黄连40～60份和白芷20～40份混合，加入体积为药物量5～8倍的60-80％乙醇浸润45-60min，加热回流二次，每次1.5～3小时，合并醇提液，通过180-200目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为60℃时1.05-1.10的清膏备用；2、将40～60份的三七加入体积为药物量5～8倍的60-80％乙醇浸润45-60min，加热回流二次，每次1.5～3小时，合并醇提液，通过180-200目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃相对密度为1.05-1.10的清膏备用；3、取白及30～55份，加入白及重量10～12倍量的水浸泡30-60min煎煮二次，每次1～1.5小时，合并煎液，通过180-200目不锈钢网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.15-1.30的稠膏，备用；4、将上述3个步骤中的药渣及40～60份的茜草和5～20份的甘草加入重量为药材8～10倍量的水，煎煮二次，每次1～1.5小时，合并煎液，通过180-200目不锈钢网滤过，其滤液浓缩至相对密度为60℃时1.15-1.30的稠膏，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏，温度60～65℃、真空度0.08～0.09Mpa、干燥12-16小时，粉碎成100目备用；5、将上述步骤1、2中的清膏混合均匀，高速离心喷雾干燥，进风温度170-190℃、出风温度80-90℃、输液泵流速频率10-15HZ、喷头频率50HZ，同时喷入25％羟丙基-β-环糊精水溶液，制成120-180目的分散细粉，备用；25％羟丙基-β-环糊精水溶液是将羟丙基-β-环糊精10-30份，溶解于40-120份的纯化水中，搅拌均匀，放置3-4小时所得；6、取海螵蛸30～55份、煅龙骨30～55份、制没药20～40份、珍珠1～10份、阿胶珠40～60份和龙血竭20～40份混合粉碎，制成100-120目细粉，与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素10～20份、0.7～3.3份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用80％乙醇重量为混合物12-15倍量湿法制粒，干燥，整粒，加入微粉硅胶1～5份和剩余0.3～1.7份的交联羧甲基纤维素钠、冰片包合物混合，压片，包薄膜衣、检验、分包装，即得.
6.根据权利要求5述的制备方法，其特征在于，步骤6中的包薄膜衣材料为水溶性胃溶包衣粉，将薄膜包衣粉5-10份加入纯化水配成浓度为10％的水溶液，搅拌均匀，放置4小时，包衣操作条件转速8-15r/min，温度为45-55℃条件下，干燥时间10-20min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，冰片包合物制备步骤为：取β-环糊精10-20份溶于50-55℃水200-400份中，形成β-环糊精饱和溶液中，保温1.5-2小时；将1～10份的冰片溶解于95％乙醇20-200份中形成冰片溶液，在搅拌下缓缓滴加冰片溶液于β-环糊精饱和溶液中，滴完后继续搅拌90min，放置冰柜中在5-8℃条件下24小时，过滤，纯化水洗涤两次，于减压真空器中40-45℃干燥8-12小时，过80-100目筛，即可。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，阿胶珠制备工艺步骤为：将阿胶从铝板中扣出，整齐单层水平摆放于洁净区内洁净的不锈钢盘内，厚度为0.5-0.8cm，然后将盛料盘摆放于减压真空干燥箱架子上，在温度60～65℃，真空度0.08～0.09MPa条件下，干燥25-35min，取出装入洁净容器中，扎口密封备用。其外观呈发泡状球体，直径约4.5-6.5cm，酥脆，易粉碎，易溶于热水中，无残渣。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，本实施例的制备方法步骤如下：1、将大黄80份、黄连45份和白芷25份混合，加入体积为药物量6倍的70％乙醇浸润55min，加热回流二次，每次2.0小时，合并醇提液，通过180目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为60℃时1.07的清膏备用；2、将45份的三七加入体积为药物量6倍的70％乙醇浸润55min，加热回流二次，每次2.0小时，合并醇提液，通过180目不锈钢网滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃相对密度为1.07的清膏备用；3、取白及40份，加入白及重量11倍量的水浸泡50min煎煮二次，每次1.4小时，合并煎液，通过180目不锈钢网滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.18的稠膏，备用；4、将上述3个步骤中的药渣及45份的茜草和12份的甘草加入重量为药材10倍量的水，煎煮二次，每次1.3小时，合并煎液，通过180目不锈钢网滤过，其滤液浓缩至相对密度为60℃时1.18的稠膏，与步骤3中所得稠膏混合后，减压干燥成干膏，温度62℃、真空度0.08MPa，干燥15小时，粉碎成100目备用；5、将上述步骤1、2中的清膏混合均匀，高速离心喷雾干燥，进风温度180℃、出风温度85℃、输液泵流速频率12HZ、喷头频率50HZ，喷入25％羟丙基-β-环糊精水溶液，制成120目的分散细粉，备用；25％羟丙基-β-环糊精水溶液是将羟丙基-β-环糊精15份，溶解于60份的纯化水中，搅拌均匀，放置3.5小时所得；6、取海螵蛸40份、煅龙骨40份、制没药30份、珍珠6份、阿胶珠50份和龙血竭30份混合粉碎，制成100目细粉，与上述步骤4、步骤5中的二细粉混合均匀，加入微晶纤维素16份、1.3份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用80％乙醇重量为混合物13倍量湿法制粒，干燥，整粒，加入微粉硅胶2份和剩余0.7份的交联羧甲基纤维素钠、冰片包合物混合，压片，包薄膜衣，检验、分包装，即得。
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