CN101687890A - 钛化合物及亚胺不对称氰化的方法 - Google Patents

钛化合物及亚胺不对称氰化的方法 Download PDF

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永田卓司
吉永一彦
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Abstract

本发明涉及用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使通过水与钛醇盐接触获得的反应混合物与通式(a)所表示的光学活性配体接触而制备，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基等，A*表示具有不对称碳原子或轴向不对称性的含两个或更多个碳原子的基团。本发明还涉及亚胺不对称氰化的方法，其中所述方法包括使亚胺与氰化剂在所述钛催化剂的存在下反应。

Description

钛化合物及亚胺不对称氰化的方法
技术领域
本发明涉及一种钛化合物及使用这种钛化合物根据亚胺的不对称氰化反应制备光学活性α-氨基腈的方法。所述光学活性α-氨基腈可用作药物和精细化学品的合成中的中间体。
背景技术
合成α-氨基酸的一种最古老、最高效且经济的方法是用醛或酮与氨(或等价物)在氰化物源存在下进行三组分Strecker反应。如图1A中的反应所示，所得氨基腈的后续水解产生相应的α-氨基酸。图1B示出了修改了的Strecker反应，这是流行且广泛使用的合成α-氨基酸的替代路径，其中使用胺代替氨且在预先形成亚胺后接着进行氢氰化。
尽管Strecker反应高效且通用，但该催化不对称反应或亚胺的催化不对称氢氰化直到20世纪90年代中期才见报道。从那时起，合成光学活性α-氨基酸特别是非蛋白源α-氨基酸的高效不对称方法的开发取得了相当大的进展。有机金属和有机催化剂也均被用在亚胺的不对称氢氰化中，以在适宜的氰化物源的存在下制备相应的手性α-氨基腈。虽然已报道了良好到优异的结果，但许多这些催化剂体系使用价格昂贵的配体和通过多步合成制得的催化剂以及严苛的条件如低温。
因此需要改进的化合物和方法。
发明内容
本发明提供了用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使通过水与钛醇盐接触获得的反应混合物与通式(a)所表示的光学活性配体接触而制备，
Figure G2007800527906D00021
其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中的每一个均可具有取代基，或者R1、R2、R3和R4中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；A＊表示具有不对称碳原子或轴向不对称性的含两个或更多个碳原子的基团。
在一些实施方案中，所述通式(a)所表示的光学活性配体可由通式(b)表示，
Figure G2007800527906D00022
其中Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰基，其中的每一个均可具有取代基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个为不同的基团；带＊的两个碳原子或其中的至少一个成为不对称中心；表示为(NH)和(OH)的部分不属于A＊，分别表示氨基和羟基，对应于所述通式(a)中与A＊键合的那些基团；R5、R6、R7和R8独立地为氢原子、卤素原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其可具有取代基，其中的每一个可连接在一起形成环。
本发明还提供了亚胺不对称氰化的方法，所述方法包括使亚胺与氰化剂在本发明的钛催化剂存在下反应。在一些实施方案中，所述亚胺由通式(c)表示，
Figure G2007800527906D00031
其中R9和R10独立地为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基，其中的每一个均可具有取代基，且R9不同于R10；R9和R10可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；R11为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基、膦酸根、膦酰基、氧化膦、烷氧基羰基、亚硫酰基或硫氧基(sulfoxy)，其中的每一个均可具有取代基；R11可与R9或R10相连而通过碳链形成环，所述环可具有取代基。
亚胺不对称氰化的方法可包括使亚胺与氰化剂在催化剂存在下反应形成光学活性的α-氨基腈，其中所述催化剂以相对于亚胺约0.5-30摩尔％的量存在，并包含钛醇盐预催化剂(如通过使水与钛醇盐单体接触制得的部分水解的钛醇盐预催化剂)与具有和钛配位能力的光学活性化合物之间的相互作用的产物。在一些实施方案中，所述催化剂的存在量相对于亚胺为约1-30摩尔％。在一些实施方案中，所述催化剂的存在量相对于亚胺低于10摩尔％(如2.5-5.0摩尔％)。所述方法可在适合特定应用的任何温度和任何反应时间下进行。在一些实施方案中，所述方法在-78℃到80℃之间的反应温度下进行。在一些实施方案中，所述方法可包括使亚胺与氰化剂在催化剂存在下于高于0℃的温度和/或短于六小时或短于两小时的反应时间下反应，产率至少为50％或在某些情况下高至定量产率，其中获得良好到优异的对映体过量(如至少90％)的光学活性α-氨基腈。
附图说明
图1A示出了经由Strecker反应及所得氨基腈的随后水解合成α-氨基酸。
图1B示出了经由修改了的Strecker反应及所得氨基腈的随后水解合成α-氨基酸。
图2示出了根据本发明的一个实施方案，N-苄基亚苄基胺在本发明的光学活性钛催化剂和氰化三甲基甲硅烷存在下的不对称氰化。
图3示出了根据本发明的一个实施方案，光学活性α-氨基腈的一锅法合成。
通过下面结合附图给出的详细描述，本发明的其他方面、实施方案和特征将变得显而易见。这些附图是示意性的而非按比例绘制。为清楚起见，不是每个组成部分均在每个图中标出，也并未示出对本领域技术人员理解本发明而言不是必要的本发明的各实施方案的每个组成部分。通过引用结合到本文中的所有专利申请和专利均通过全文引用结合。如果存在冲突，以本说明书(包括定义)为准。
详细描述
本发明涉及一种钛化合物及使用这种钛化合物根据亚胺的不对称氰化反应制备光学活性α-氨基腈的方法。
本发明的化合物(如催化剂)和方法涉及可用于不对称合成反应(包括碳碳键形成反应)的钛催化剂。在一些实施方案中，本发明提供了用于不对称Strecker型反应(如亚胺的不对称氰化以合成光学活性的α-氨基腈)的催化剂和相关方法。本发明提供了基于源自易于得到的构造单元的价廉且稳定的配体的高效催化剂。可有利地在温和反应条件(如室温和/或环境条件)下使用本发明的催化剂和方法来获得高产率(如＞99％)和优异的对映选择性(如＞90％、＞95％、＞98％)。
本发明涉及以下发现：可以使用高效催化剂及相关方法以比以前的方法使用更低量的催化剂和更短的反应时间高产率且高光学纯度地制备光学活性α-氨基腈。光学活性α-氨基腈是药物、精细化学品等的合成中有用的中间体。在一些实施方案中，光学活性α-氨基腈是α-氨基酸的合成中有用的中间体。在一组特别的实施方案中，本发明涉及使用部分水解的钛醇盐催化剂体系在光学活性配体(如三齿N-水杨基-β-氨基醇)存在下进行的亚胺不对称氰化以合成光学活性α-氨基腈。如本文中所述，本发明提供了用于不对称合成反应的钛催化剂。所述钛催化剂可通过以下步骤制备：将水或水源与钛醇盐合并以形成反应混合物，然后可使所述反应混合物与光学活性配体接触。
如下术语适用于本发明中提到的任何基团，另有指出除外。
术语“烷基”指含1-20个碳原子的直链、支链或环状烷基。在本发明的一个实施方案中，烷基可含1-15个碳原子，例如1-10个碳原子。直链烷基的实例可包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、壬基、正癸基等。支链烷基的实例可包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、戊基等。环状烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“烯基”指含2-20个碳原子如1-10个碳原子的直链、支链或环状烯基，其中存在至少一个碳-碳双键。烯基的实例可包括但不限于乙烯基、烯丙基、巴豆基、环己烯基、异丙烯基等。
术语“炔基”指含2-20个碳原子如2-10个碳原子的炔基，其中存在至少一个碳-碳三键。实例可包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基等。
术语“烷氧基”指含1-20个碳原子如1-10个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，其中烷基与带负电荷的氧原子键合。实例可包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、环戊氧基、环己氧基、孟氧基等。
术语“芳基”指芳基，其指衍生自含6-20个碳原子的简单芳环的任何官能团或取代基。在本发明的一个实施方案中，芳基可含6-10个碳原子。实例可包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基等。
术语“芳氧基”指含6-20个碳原子如6-10个碳原子的芳氧基，其中芳基与带负电荷的氧原子相连。实例可包括但不限于苯氧基、萘氧基等。
术语“芳杂环基”指含3-20个碳原子如1-10个碳原子的芳杂环基，其中芳基的至少一个碳原子被杂原子如氮、氧或硫所代替。实例可包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
术语“非芳杂环基”指含4-20个碳原子如4-10个碳原子的非芳杂环基，其中非芳基的至少一个碳原子被杂原子如氮、氧或硫所代替。实例可包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基等。
术语“酰基”指含2-20个碳原子如1-10个碳原子的烷基羰基和含6-20个碳原子如1-10个碳原子的芳基羰基。
术语“烷基羰基”指但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。
术语“芳基羰基”指但不限于苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基等。
术语“烷氧基羰基”指含2-20个碳原子如2-10个碳原子的直链、支链或环状烷氧基羰基。实例可包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基、正辛氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基、环辛氧基羰基、L-孟氧基羰基、D-孟氧基羰基等。
术语“芳氧基羰基”指含7-20个碳原子如7-15个碳原子的芳氧基羰基。实例可包括但不限于苯氧基羰基、α-萘氧基羰基等。
术语“氨基羰基”指含氢原子、烷基、芳基的氨基羰基，并且与氮原子相连的除羰基之外的取代基中的两个可连接在一起形成环。实例可包括但不限于异丙基氨基羰基、环己基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二环己基氨基羰基、叔丁基异丙基氨基羰基、苯基氨基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吲哚羰基等。
术语“氨基”指含氮作为关键原子的有机化合物及一类官能团。该术语指具有氢原子、直链、支链或环状烷基的氨基或具有芳基的氨基。与氮原子键合的两个取代基可连接在一起形成环。具有烷基或芳基的氨基的实例可包括但不限于异丙基氨基、环己基氨基、叔丁基氨基、叔戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、二异丁基氨基、二环己基氨基、叔丁基异丙基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基等。
术语“卤素原子”指F、Cl、Br、I等。
术语“甲硅烷基”指含2-20个碳原子的甲硅烷基，其中所述甲硅烷基可被视为烷基的硅类似物。实例可包括但不限于三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
术语“甲硅烷氧基”指含2-20个碳原子的甲硅烷氧基。实例可包括但不限于三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。
所有上面提到的基团均可任选具有一个或多个取代基。本发明的上下文中“具有一个或多个取代基”意味着以上化合物的至少一个氢原子可被F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、SO2、烷基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、含氧基团、含氮基团、含硅基团等所代替。
含氧基团的实例可包括但不限于含1-20个碳原子的那些如烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰氧基等。含氮基团的实例可包括但不限于含1-20个碳原子的氨基、含1-20个碳原子的酰胺基、硝基、氰基等。含硅基团的实例可包括但不限于含1-20个碳原子的那些如甲硅烷基、甲硅烷氧基等。
取代烷基的实例可包括但不限于氯甲基、2-氯乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、全氟己基、取代或未取代的芳烷基如苄基、二苯基甲基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、2-苯基乙基、枯基、α-萘基甲基、2-吡啶基甲基、2-糠基、3-糠基、2-噻吩基甲基、2-四氢糠基、3-四氢糠基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、苯氧基乙基、异丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、环己氧基甲基、L-孟氧基甲基、D-孟氧基甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、苯氧基甲基、乙酰氧基甲基、2，4，6-三甲基苯酰氧基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二苯基氨基)丙基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基等。
取代烯基的实例可包括但不限于2-氯乙烯基、2，2-二氯乙烯基、3-氯异丙烯基等。
取代炔基的实例可包括但不限于3-氯-1-丙炔基、2-苯基乙炔基、3-苯基-2-丙炔基、2-(2-吡啶基乙炔基)、2-四氢呋喃基乙炔基、2-甲氧基乙炔基、2-苯氧基乙炔基、2-(二甲基氨基)乙炔基、3-(二苯基氨基)丙炔基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙炔基等。
取代的烷氧基的实例可包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、2-苯基乙氧基、2-吡啶基甲氧基、糠氧基、2-噻吩基甲氧基、四氢糠氧基等。
取代的芳基的实例可包括但不限于4-氟苯基、五氟苯基、甲苯基、二甲基苯基如3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-异丙基苯基、3，5-二异丙基苯基、2，6-二异丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，6-二叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二异丙氧基苯基、2，4，6-三异丙氧基苯基、2，6-二苯氧基苯基、4-(二甲基氨基)苯基、4-硝基苯基、3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯基、3，5-双(三甲基甲硅烷氧基)苯基等。
取代的芳氧基的实例可包括但不限于五氟苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，4，6-三甲基苯氧基、2，6-二甲氧基苯氧基、2，6-二异丙氧基苯氧基、4-(二甲基氨基)苯氧基、4-氰基苯氧基、2，6-双(三甲基甲硅烷基)苯氧基、2，6-双(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基等。
取代的芳杂环基的实例可包括但不限于N-甲基咪唑基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-丁氧基羰基-2-呋喃基、5-丁基氨基羰基-2-呋喃基等。
取代的非芳杂环基的实例可包括但不限于3-甲基-2-四氢呋喃基、N-苯基-4-哌啶基、3-甲氧基-2-吡咯烷基等。
取代的烷基羰基的实例可包括但不限于三氟乙酰基等。
取代的芳基羰基的实例可包括但不限于五氟苯甲酰基、3，5-二甲基苯甲酰基、2，4，6-三甲基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二异丙氧基苯甲酰基、4-(二甲基氨基)苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、2，6-双(三甲基甲硅烷基)苯甲酰基、2，6-双(三甲基甲硅烷氧基)苯甲酰基等。
含卤素原子的烷氧基羰基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基羰基、苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、α-萘基甲氧基羰基、2-吡啶基甲氧基羰基、糠氧基羰基、2-噻吩基甲氧基羰基、四氢糠氧基羰基等。
取代的芳氧基羰基的实例可包括但不限于五氟苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、2，4，6-三甲基苯氧基羰基、2，6-二甲氧基苯氧基羰基、2，6-二异丙氧基苯氧基羰基、4-(二甲基氨基)苯氧基羰基、4-氰基苯氧基羰基、2，6-双(三甲基甲硅烷基)苯氧基羰基、2，6-双(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基羰基等。
取代的氨基羰基的实例可包括但不限于2-氯乙基氨基羰基、全氟乙基氨基羰基、4-氯苯基氨基羰基、五氟苯基氨基羰基、苄基氨基羰基、2-苯基乙基氨基羰基、α-萘基甲基氨基羰基、2，4，6-三甲基苯基氨基羰基等。
取代的氨基的实例可包括但不限于2，2，2-三氯乙基氨基、全氟乙基氨基、五氟苯基氨基、苄基氨基、2-苯基乙基氨基、α-萘基甲基氨基、2，4，6-三甲基苯基氨基等。
在一个方面中，本发明涉及用于不对称合成反应(如亚胺的不对称氰化)的钛催化剂。所述钛催化剂可通过使包含钛醇盐的反应混合物与光学活性配体接触而制备。所述包含钛醇盐的反应混合物可通过将水、钛醇盐和任选的其他组分(如溶剂、水解剂、添加剂等)合并获得。在一些实施方案中，所述钛醇盐在没有水的情况下可呈单体形式，而一旦与水接触即可产生部分水解的钛醇盐物质即“预催化剂”。本文中所用的“预催化剂”可指一旦活化即可在反应中产生活性催化剂物质的化学物质。例如所述部分水解的钛醇盐预催化剂可与光学活性配体结合形成催化剂。本文中所用的术语“催化剂”包括参与反应的活性形式催化剂以及可原位转化成活性形式催化剂的催化剂前体(如预催化剂)。
在一些实施方案中，钛催化剂的制备中使用的钛醇盐可为通式(d)所表示的化合物，
Ti(OR’)4        (d)
其中R’为烷基或芳基，其中的每一个均可具有取代基。在一些实施方案中，R’为烷基如乙基、正丁基、正丙基、异丙基等。例如，所用的钛醇盐可为Ti(OMe)4、Ti(OEt)4、Ti(On-Pr)4、Ti(Oi-Pr)4或Ti(On-Bu)4。在一些实施方案中，R’为芳基。
本发明的钛化合物(如催化剂)可由通过使水与钛醇盐单体接触而获得的部分水解的钛醇盐的反应混合物与通式(a)所表示的光学活性配体制备，
其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中的每一个均可具有取代基，或者R1、R2、R3和R4中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；A＊表示具有不对称碳原子或轴向不对称性的含两个或更多个碳原子的基团。
在某些情况下，R1、R2、R3或R4可为任选地具有一个或多个取代基的烷基。此外，R1、R2、R3和R4中的两个或更多个可连接在一起形成环。所述环可为脂族或芳族烃环。所形成的环可分别稠合形成环。在一些实施方案中，脂族烃环为10元或更少元的环，如3元至7元环，或5元或6元环。脂族烃环可具有不饱和键。芳族烃环可为6元环如苯环。例如，当R1、R2、R3和R4中的两个连接在一起形成-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-时，可分别形成环己烯环(包括在脂族烃环内)或苯环(包括在芳族烃环内)。所述环可具有一个或多个取代基，包括卤素原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、氰基、甲硅烷基和甲硅烷氧基等。
在一组实施方案中，R1和R2为氢原子，R3和R4连接在一起形成苯环，其中所述苯环可具有一个或多个取代基。
在通式(a)中，A＊表示具有不对称碳原子或轴向不对称性的含两个或更多个碳原子、优选2-40个碳原子的光学活性基团，其可具有取代基。A＊的实例包括如下结构，
Figure G2007800527906D00101
其中表示为(N)和(OH)的部分不属于A＊，分别表示氨基和羟基，对应于上面通式(a)中与A＊键合的那些基团。
在某些情况下，所述光学活性配体由通式(b)表示，
Figure G2007800527906D00111
其中Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰基，其中的每一个均可具有取代基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个为不同的基团；带＊的两个碳原子或其中的至少一个成为不对称中心；表示为(NH)和(OH)的部分不属于A＊，分别表示氨基和羟基，对应于所述通式(a)中与A＊键合的那些基团；R5、R6、R7和R8独立地为氢原子、卤素原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其可具有取代基，其中的每一个均可连接在一起形成环。
在某些情况下，Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基，Rb、Rc和Rd为氢原子。
光学活性配体的实例包括但不限于，
Figure G2007800527906D00112
Figure G2007800527906D00121
本发明的钛催化剂可通过使通过水与钛醇盐接触获得的反应混合物与如上所述通式(a)所表示的光学活性配体接触而制备。所述钛催化剂的制备还可包括使用溶剂如有机溶剂。例如，所述反应混合物可通过在水与有机溶剂的混合物中合并钛醇盐与光学活性配体获得。在某些情况下，所述有机溶剂可包含一定量的水。钛醇盐、水与通式(a)所表示的光学活性配体的摩尔比可在1.0∶0.1∶0.1到1.0∶2.0∶3.0的范围内。该范围内的任何摩尔比均可适用于本发明。
在一些实施方案中，光学活性钛催化剂通过先使钛醇盐(如四醇钛)化合物与水解剂在有机溶剂中反应形成部分水解的钛醇盐物质来制备。在某些情况下，所述水解剂为水或水源。所述水源(本文中称为“水”)可为例如无机水合物(如包含水分子的无机盐)。无机水合物的实例包括但不限于Na2B4O7·10H2O、Na2SO4·10H2O、Na3PO4·12H2O、MgSO4·7H2O、CuSO4·5H2O、FeSO4·7H2O、AlNa(SO4)2·12H2O、AlK(SO4)2·12H2O等。当使用吸湿分子筛时，可使用暴露于室外空气的商品如分子筛3A、4A等，且可使用任何粉状分子筛和粒状分子筛。此外，也可使用十一水合硅胶或沸石作为水源。另外，当使用无机水合物或分子筛时，在与配体(如光学活性配体)反应之前其可容易地通过过滤从反应混合物中移出。此时，基于1摩尔的钛醇盐化合物，水的含量可为约0.1-2.0摩尔、或约0.2-1.5摩尔、或甚至约1摩尔。加入该量的水并搅拌。此时，可将钛醇盐化合物提前溶解在溶剂中，而水可在加入前于溶剂中进行稀释。水也可通过包括加入呈雾的形式的水的方法、包括使用装配了高效搅拌器的反应容器的方法等直接加入。
适用于本发明的有机溶剂的实例包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲基苯等；芳烃溶剂如甲苯、二甲苯等；酯溶剂如乙酸乙酯等；和醚溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些实施方案中，使用卤代溶剂或芳烃溶剂。基于1毫摩尔的钛醇盐化合物，当加入水时，使用的溶剂的总量可为约1-500mL、或约10-50mL。应指出，部分水解的钛前体的使用可带来亚胺不对称氰化中转化速率和对映选择性的总体提高。
钛醇盐与水反应的温度可为不使溶剂冻结的任何温度。例如，所述反应可在约室温如15-30℃下进行。根据使用的溶剂的沸点，所述反应也可在更高的温度下(例如通过加热)进行。反应所需的时间随一般条件如待加水的量、反应温度等的不同而异。在一些实施方案中，所需的搅拌时间为约30分钟以实现钛催化剂的形成。
接下来，可加入光学活性配体并搅拌。基于钛醇盐和水，所述光学活性配体的加入量可使钛与光学活性配体的摩尔比为约0.5∶1到1∶4或该范围内的任何摩尔比。在一些实施方案中，Ti∶光学活性配体的摩尔比可为约1∶1到1∶3。在一些实施方案中，Ti∶光学活性配体的摩尔比为1∶1。
在一些实施方案中，所述光学活性配体可被溶解在溶剂中或可不溶解而原样加入。当使用溶剂时，所述溶剂可为与上面的加水步骤中所用的溶剂相同或不同的溶剂。当新加入溶剂时，基于1毫摩尔的钛原子，其量可为约1-约5.000mL、或约1-约500mL。此时，反应温度不受特别限制，但化合物通常可通过在约室温如15-30℃下搅拌约5分钟到约1小时或约30分钟到约1小时制备。
在某些情况下，本发明的钛化合物的制备可有利地在环境条件下进行。但也应理解，本发明的钛化合物的制备可在干燥和/或惰性气体气氛下或不严格遵循干燥和惰性条件下进行。惰性气体的实例包括氮气、氩气、氦气等。
在反应混合物的搅拌后，可获得本发明的钛化合物(如钛催化剂)。
如本文中所述，光学活性钛催化剂的制备中可使用一种或多种溶剂。在某些情况下，溶剂的使用可促进钛化合物的形成。溶剂可选择为溶解钛醇盐、光学活性配体、其他组分中的任何一种或其组合以促进催化剂的形成。溶剂的实例包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿等；卤代芳烃溶剂如氯苯、邻-二氯苯、氟苯、三氟甲基苯等；芳烃溶剂如甲苯、二甲苯等；酯溶剂如乙酸乙酯等；和醚溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些实施方案中，可使用卤代烃溶剂或芳烃溶剂。在一些实施方案中，也可使用上述溶剂的混合物。
基于钛醇盐化合物中1毫摩尔的钛原子，光学活性钛催化剂的制备中使用的溶剂的总量可为约1-约5.000mL或约10-约500mL。此时的反应温度不受特别限制，但反应通常可在约15-30℃下进行。制备所述钛催化剂所需的反应时间可在约5分钟到1小时、或约30分钟到约1小时范围内。在某些情况下，制备所述钛催化剂所需的反应时间为30分钟。
本发明的一个有利特征在于如上制备的钛化合物可用于不对称催化反应而无需进一步纯化。也就是说，所述钛化合物可制备并任选地在制备所述钛化合物的同一反应容器中直接用于后续的不对称反应。这可省去对纯化步骤或其他合成步骤的需要并减少废物如溶剂和杂质的产生。
本发明的一些实施方案提供了制备光学活性α-氨基腈的方法。在本发明的方法中，亚胺底物可用作起始原料。所述方法可包括使亚胺底物与氰化剂在如本文中所述的钛催化剂存在下任选地在溶剂、添加剂等存在下反应。在某些情况下，所述亚胺为不对称亚胺，也就是说，所述亚胺在C＝N键的碳上有至少两个不同的取代基。在某些情况下，所述亚胺为前手性化合物，并可适宜地选择为与亚胺的不对称氰化后所希望的光学活性α-氨基腈产物相对应。
在某些情况下，本发明的方法可包括使用通式(c)所表示的亚胺，
Figure G2007800527906D00151
其中R9和R10独立地为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基，其中的每一个均可具有取代基，且R9不同于R10；R9和R10可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；R11为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基、膦酸根、膦酰基、氧化膦、烷氧基羰基、亚硫酰基或硫氧基，其中的每一个均可具有取代基；R11可与R9或R10相连而通过碳链形成环，所述环可具有取代基。
在一些实施方案中，R9为烷基或芳基，R10为氢原子，R11为烷基或芳基。在一些实施方案中，R9为氢原子，R10和R11独立地为烷基或芳基。
R9和R10的实例包括但不限于苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、呋喃基、吡啶基、肉桂基、2-苯基乙基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R11的实例包括苄基、二苯甲基、9-芴基、2-羟基苯基、4-甲氧基苯基、烯丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基膦酰、对甲苯基亚硫酰基、对甲苯基磺酰、均三甲苯磺酰等。R11也可如在3，4-二氢异喹啉等中一样作为环的一部分。
本文中所述的亚胺底物可通过本领域熟知的方法合成，例如通过醛或酮与胺缩合制备相应的亚胺底物。
所述方法涉及使用氰化剂作为不对称氰化反应中氰根离子的来源。适用于本发明的氰化剂的实例包括但不限于氰化氢、氰化三烷基甲硅烷、丙酮合氰化氢、氰基甲酸酯、氰化钾-乙酸、氰化钾-乙酸酐、氰化三丁基锡等。在一些实施方案中，所述氰化剂为氰化三烷基甲硅烷。基于1摩尔的亚胺底物，在某些情况下，所述氰化剂在反应中的用量为1-3摩尔，或在某些情况下为1.05-2.5摩尔，或1.5-2.5摩尔。在一些实施方案中，基于亚胺底物可使用1.5当量的氰化剂。
如本文中所述，在亚胺的不对称氰化中可使用一种或多种溶剂。溶剂的实例包括卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿等；卤代芳烃溶剂如氯苯、邻二氯苯、氟苯、三氟甲基苯等；芳烃溶剂如甲苯、二甲苯等；酯溶剂如乙酸乙酯等；醚溶剂如四氢呋喃、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷等。在一些实施方案中，所述溶剂为卤代烃溶剂或芳烃溶剂。所述溶剂可单独地或以溶剂的混合物组合地使用。在一些实施方案中，基于1mmol作为底物的亚胺，使用的溶剂的总量可为约0.1-5mL，或在某些情况下为0.2-1mL。
本文中所述的反应可通过用如本文中所述的方法制备光学活性钛催化剂并然后向所述钛催化剂中加入亚胺底物和氰化剂进行。所得混合物可在任何反应温度如-78-80℃或更高的温度下搅拌约15分钟到6小时以产生光学活性α-氨基腈产物。在一些实施方案中，所述混合物在约0-30℃的反应温度下搅拌。
在一些实施方案中，本发明的方法包括在不对称反应中使用基于1摩尔亚胺量为0.01-30摩尔％、0.25-10摩尔％、2.5-10摩尔％、或2.5-5.0摩尔％的钛催化剂(就钛原子而言)。
发生所述不对称氰化反应的温度可为不使反应组分(包括催化剂、亚胺底物、氰化剂或其他任选组分(包括溶剂和添加剂))冻结的任何温度。在某些情况下，所述反应可在约室温如15-30℃下进行。根据使用的溶剂的沸点，所述反应也可在更高的温度下(例如通过加热)进行。反应所需的时间随一般条件如反应温度等的不同而异。在某些情况下，反应时间为六小时或更短、4小时或更短、两小时或更短、1小时或更短、45分钟或更短、30分钟或更短、或者在某些情况下为15分钟或更短。在一些实施方案中，所需的搅拌时间为约15-60分钟以高产率且高对映选择性地形成光学活性α-氨基腈产物。
在某些情况下，所述不对称氰化反应可有利地在环境条件下进行。但也应理解，本发明的钛化合物的制备可在干燥和/或惰性气体气氛下或不严格遵循干燥和惰性条件下进行。惰性气体的实例包括氮气、氩气、氦气等。在反应混合物的搅拌后，可获得所述光学活性α-氨基腈产物。
在一些实施方案中，亚胺的不对称氰化中也可使用添加剂。例如，添加剂可加到包含钛催化剂、亚胺底物、氰化剂和/或溶剂的混合物中。添加剂可在反应过程中，即钛催化剂的制备过程中和/或亚胺底物的氰化过程中的任何时间加入。所述添加剂可为例如包含至少一个羟基的物质(如水、醇、二醇、多元醇等)。在一些实施方案中，所述添加剂为水。在一些实施方案中，所述添加剂为醇。适于用作添加剂的醇的实例包括脂族醇和芳族醇(其中的每一个均可具有取代基)和/或其组合。在某些情况下，所述醇为烷基醇，包括含10个或更少碳原子的直链、支链或环状烷基醇。烷基醇的一些实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、环戊醇、环己醇等。所述烷基醇可具有一个或多个取代基，包括卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。含卤素原子的烷基醇的实例包括含10个或更少碳原子的卤代烷基醇如氯甲醇、2-氯乙醇、三氟甲醇、2，2，2-三氟乙醇、全氟乙醇、全氟己醇等。
在某些情况下，所述醇可为芳族醇，包括含6-20个碳原子的芳基醇。芳基醇的一些实例包括苯酚、萘酚等。所述芳基醇可在芳基上有一个或多个取代基，包括卤素原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等或含20个或更少碳原子的烷基。含卤素原子的芳基醇的实例包括含6-20个碳原子的卤代芳基醇如五氟苯酚等。含烷基的芳基醇的实例包括二甲基苯酚、三甲基苯酚、异丙基苯酚、二异丙基苯酚、叔丁基苯酚、二叔丁基苯酚等。
在某些情况下，所述添加剂可包含超过一个羟基。例如，所述添加剂可为二醇或多元醇。
在某些情况下，基于亚胺底物的量，所述添加剂的添加量可为0.25当量、0.5当量、1.0当量、1.5当量、2.0当量或更大。
在某些情况下，所述添加剂可以纯试剂加入或以溶剂中的溶液加入。
在某些情况下，所述添加剂可为一种或多种化合物。
在一些实施方案中，当使用水作为不对称氰化反应中的添加剂时，钛催化剂可通过使用无机水合物作为水解剂来制备。在一些实施方案中，当使用醇作为不对称氰化反应中的添加剂时，钛催化剂可通过使用甲苯中的残余水(如200-400ppm)作为水解剂来制备。
在一组实施方案中，当在亚胺的不对称氰化中使用水或醇(如正丁醇)作为添加剂时，使用本文中所述的钛催化剂可观察到高催化活性和对映选择性。在一些实施方案中，加入0.5当量的水或1.0当量的正丁醇时亚胺底物可在15分钟内基本完全转化为所希望的光学活性α-氨基腈。在某些情况下，可观察到至少80％ee、至少85％ee、至少90％ee、至少95％ee、至少98％ee的对映选择性。在一个特别的实施方案中，亚胺的不对称氰化可用2.5-5摩尔％的如本文中所述的钛催化剂在室温下进行而在15分钟内产生产率＞99％且对映选择性高达98％ee的产物。
在某些情况下，本发明的方法可涉及“一锅法”合成。也就是说，本发明可涉及α-氨基腈的(至少)三组分一锅法合成。术语“一锅法”反应是本领域熟知的，是指否则可能需要多步合成的可在一个步骤中制备产物的化学反应和/或包括一系列可在单个反应容器中进行的步骤的化学反应。一锅法可省去对中间体分离(如纯化)及其他合成步骤的需要，同时减少废物(如溶剂、杂质)的产生。此外，可减少合成这类化合物所需的时间和成本。在一个实施方案中，“一锅法”合成可包括至少一些反应组分向单个反应室中的同时加入。在一个实施方案中，“一锅法”合成可包括各种试剂向单个反应室中的顺序加入。在一些实施方案中，亚胺的不对称氰化可以一锅法反应进行，其中亚胺底物原位形成，用醛和胺作为底物。例如，在某些情况下，亚胺可通过使羰基化合物在伯胺存在下反应而原位生成。图3示出了根据本发明一个实施方案的α-氨基腈的“一锅法”合成。
虽然本文中描述和说明了本发明的若干实施方案，但本领域技术人员可易于想到多种实现本文中所述功能和/或获得本文中所述结果和/或一种或多种本文中所述优势的其他措施和/或结构，各个这类变体和/或改变均被视为在本发明的范围之内。更一般地说，本领域技术人员应理解本文中所描述的所有参数、尺寸、材料和/或构造是示例性的，实际的参数、尺寸、材料和/或构造将取决于使用本发明的教导的具体应用。本领域技术人员会认识到或能用常规实验方法确定本文所述本发明的具体实施方案的许多等价物。因此，应理解前述实施方案仅是以实例的方式给出的，在附随的权利要求书及其等价物的范围内，本发明可以所具体描述和要求保护的方式之外的方式实施。本发明旨在提供本文中所述的各个特征、系统、物品、材料、成套元件和/或方法。此外，如果两种或更多种这类特征、系统、物品、材料、成套元件和/或方法互不矛盾的话，则这类特征、系统、物品、材料、成套元件和/或方法的组合也包括在本发明的范围之内。
除非明确指出相反，否则本说明书和权利要求书中没有限定数量词应理解为指“至少一个”。
本说明书和权利要求书中用到的表述“和/或”应理解为指这样连结起来的要素之“任一者或二者”，即要素在某些情况下连在一起出现、在某些情况下分开出现。除“和/或”从句明确指出的要素外，其他要素也可任选存在，无论与那些明确指出的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性的实例，当与开放式语言如“包含”一起使用时，“A和/或B”的提及在一个实施方案中可指A而无B(任选包括B之外的要素)；在另一个实施方案中可指B而无A(任选包括A之外的要素)；而在另一个实施方案中可指A和B(任选包括其他要素)；等。
本说明书和权利要求书中用到的“或”应理解为具有与上面定义的“和/或”相同的含义。例如，在分开列表中的项目时，“或”或“和/或”应理解为包括的，即包括许多要素或要素列表中的至少一个但也包括一个以上，并任选包括另外的未列出的项目。仅明确指出相反的术语例如“仅一个”或“正好一个”或当在权利要求书中使用“由......组成”时将指包括许多要素或要素列表中的正好一个要素。一般而言，仅当前面有排他性的术语如“任一”“其中之一”“仅其中之一”或“正好其中之一”时，本文中用到的术语“或”应理解为指排他的或者(即“一个或另一个而非二者”)。权利要求书中用到的“基本由......组成”应具有专利法领域中所用的其通常含义。
本说明书和权利要求书中关于一个或多个要素的列表所用到的表述“至少一个”应理解为指选自要素列表中任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表内明确列出的至少每一个要素，也不排除要素列表中要素的任意组合。在该定义下，除表述“至少一个”所指的要素列表内明确指出的要素外的要素也可任选存在，而无论其与那些明确指出的要素相关还是不相关。因此，作为非限制性的实例，“A和B中的至少一个”(或等价地，“A或B中的至少一个”，或等价地，“A和/或B中的至少一个”在一个实施方案中可指至少一个、任选包括一个以上A而无B存在(并任选包括B之外的要素)；在另一个实施方案中可指至少一个、任选包括一个以上B而无A存在(并任选包括A之外的要素)；而在另一个实施方案中可指至少一个、任选包括一个以上A和至少一个、任选包括一个以上B(并任选包括其他要素)；等。
在权利要求书及上面的说明书中，所有连接词如“包含”“包括”“带有”“有”“含”“涉及”“持有”等均应理解为开放式的，即指包括但不限于。仅连接词“由......组成”和“基本由......组成”应分别为封闭或半封闭式的连接词，如美国专利局专利审查程序手册第2111.03部分中所规定的。
实施例
下面结合实施例更明确地说明本发明。但本发明不限于这些实施例。
实施例1
下面的实施例描述了制备如本文中所述的钛化合物(如催化剂)的一般程序。将Ti(On-Bu)4(0.5mmol)和0.1当量的Na2B4O7·10H2O置于手套箱中的反应小瓶中，并加入3mL干燥的甲苯(10-30ppm的水)。溶液在氮气氛下于室温搅拌18h。然后过滤溶液并加入干燥的甲苯(10-30ppm的水)以形成10mL溶液，该溶液再搅拌24-72h以获得0.05M的部分水解的Ti(On-Bu)4预催化剂的甲苯溶液。
或者，部分水解的Ti-醇盐预催化剂用含200-400ppm的水的甲苯制备。将Ti(On-Bu)4(0.5mmol)置于手套箱中的反应小瓶中，并加入10mL含200-400ppm水的甲苯。溶液于室温搅拌18-72h以得到0.05M的部分水解的Ti(On-Bu)4预催化剂的甲苯溶液。
这两种方法也可在不严格保持惰性的条件下进行，如在手套箱外加入甲苯和搅拌所希望的时间。
最后，通过搅拌0.05M的部分水解的Ti(On-Bu)4的甲苯溶液(200微升)与500微升甲苯中的表1中所示光学活性配体原位制备手性钛催化剂，搅拌时间30分钟。
实施例2
下面的实施例描述了钛化合物在如本文中所述的亚胺的不对称氰化中的使用的一般程序。将根据实施例1中所述的方法制备的手性钛催化剂用在图2中所示的不对称氰化反应中。将该手性钛催化剂(基于亚胺底物，10摩尔％)置于烧瓶中，并加入N-苄基亚苄基胺(0.2mmol)和氰化三甲基甲硅烷(基于亚胺底物，2当量)。所得物质于室温搅拌20小时，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表1中。
实施例3
以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的光学活性配体。结果示于表1中。
实施例4
以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的光学活性配体。结果示于表1中。
实施例5
以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的光学活性配体且反应于室温搅拌47小时。结果示于表1中。
实施例6
以与实施例2中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表1中所示的光学活性配体。结果示于表1中。
表1：用于亚胺的不对称氰化的配体的筛选
Figure G2007800527906D00211
实施例7
在下面的实施例中用醇作为添加剂进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通过搅拌所需量的甲苯中部分水解的Ti(On-Bu)4与实施例4中所示的光学活性配体原位制备，搅拌时间30分钟，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。
然后，按如下一般程序将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(亚胺底物的10摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0.2mmol)、氰化三甲基甲硅烷(亚胺底物的2当量)和作为添加剂的丁醇(亚胺底物的1.0当量)。所得物质于室温搅拌2小时，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表2中。
实施例8
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是反应于室温搅拌4小时。结果示于表2中。
实施例9
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的1.5当量的丁醇且反应于室温搅拌1小时。结果示于表2中。
实施例10
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的0.5当量的丁醇。结果示于表2中。
实施例11
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解剂，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。结果示于表2中。
实施例12
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解剂，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。反应于室温搅拌15分钟。结果示于表2中。
实施例13
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的0.5当量)作为添加剂且反应于室温搅拌15分钟。结果示于表2中。
实施例14
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的0.5当量)作为添加剂且反应于室温搅拌30分钟。结果示于表2中。
实施例15
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的0.5当量)作为添加剂。结果示于表2中。
实施例16
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的1.0当量)作为添加剂。结果示于表2中。
实施例17
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的1.5当量)作为添加剂。结果示于表2中。
实施例18
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的0.5当量)作为添加剂。结果示于表2中。
实施例19
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的0.25当量)作为添加剂且反应于室温搅拌15分钟。结果示于表2中。
实施例20
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用水(亚胺底物的0.25当量)作为添加剂且反应于室温搅拌1小时。结果示于表2中。
实施例21
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解剂，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。使用水(亚胺底物的0.5当量)作为添加剂且反应于室温搅拌15分钟。结果示于表2中。
实施例22
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解剂，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。使用水(亚胺底物的0.5当量)作为添加剂且反应于室温搅拌45分钟。结果示于表2中。
实施例23
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解剂，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。使用水(亚胺底物的0.25当量)作为添加剂且反应于室温搅拌15分钟。结果示于表2中。
实施例24
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解剂，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。使用水(亚胺底物的0.25当量)作为添加剂且反应于室温搅拌30分钟。结果示于表2中。
实施例25
以与实施例7中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用残余水作为水解剂，部分水解过程中的水含量和Ti∶水的mmol比率如表2所示。使用水(亚胺底物的0.25当量)作为添加剂且反应于室温搅拌1小时。结果示于表2中。
表2：添加剂与不同的部分水解的Ti(OnBu)4的影响
  实施例   Ti(OnBu)4的水解剂   甲苯的水含量   部分水解过程中的Ti∶H2O，mmol   添加剂，当量   时间   转化率％   ee％
  7   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   丁醇，1.0   2h   90   84.7
  8   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   丁醇，1.0   4h   ＞99   82.5
  9   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   丁醇，1.5   1h   ＞99   80.3
  10   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   丁醇，0.5   2h   90   83.3
  11   残余水   200ppm   0.5∶0.111   丁醇，1.0   2h   ＞99   87.0
  12   残余水   380ppm   0.5∶0.211   丁醇，1.0   15分钟   ＞99   85.5
  13   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，0.5   15分钟   94   85.6
  14   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，0.5   30分钟   ＞98   85.0
  15   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，0.5   2h   ＞99   85.0
  16   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，1.0   2h   ＞99   77.0
  17   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，1.5   2h   ＞99   61.0
  18   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，0.5   2h   ＞99   85.0
  19   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，0.25   15分钟   85   84.9
  20   无机水合物   30ppm   0.5∶0.516   水，0.25   1h   89   85.0
21 残余水 200ppm 0.5∶0.111 水，0.5   15分钟   83   84.0
  22   残余水   200ppm   0.5∶0.111   水，0.5   45分钟   89   83.0
  23   残余水   200ppm   0.5∶0.111   水，0.25 15分钟   78   84.6
  24   残余水   200ppm   0.5∶0.111   水，0.25   30分钟   84   85.6
25 残余水 200ppm 0.5∶0.111   水，0.25 1h 86 86.0
实施例26
在下面的实施例中用醇作为添加剂进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通过搅拌所需量的甲苯中部分水解的Ti(On-Bu)4与如实施例4中所示的光学活性配体及部分水解过程中，的残余水(200ppm)原位制备，搅拌时间30分钟。
然后按如下一般程序将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(亚胺底物的10摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0.2mmol)、氰化三甲基甲硅烷(亚胺底物的1.5当量)和作为添加剂的丁醇(亚胺底物的1.0当量)。反应混合物于室温搅拌15分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表3中。
实施例27
以与实施例26中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用Ti(OEt)4来制备手性钛催化剂。结果示于表3中。
实施例28
以与实施例26中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用Ti(OiPr)4来制备手性钛催化剂。结果示于表3中。
表3：自不同Ti醇盐单体制得的部分水解的Ti醇盐的影响
  实施例   Ti(OR)4   TMSCN，当量   时间   转化率％   ee％
  26   Ti(OnBu)4   1.5   15分钟   ＞99   87.0
  27   Ti(OEt)4   1.5   15分钟   ＞99   87.0
  28   Ti(OiPr)4   1.5   15分钟   ＞99   87.0
实施例29
在下面的实施例中，不对称氰化反应的进行不严格遵循惰性条件。手性钛催化剂通过搅拌所需量的甲苯中部分水解的Ti(On-Bu)4与如实施例4中所示的光学活性配体及部分水解过程中的残余水(200ppm)原位制备，搅拌时间30分钟。
然后按如下一般程序将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(亚胺底物的10摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0.2mmol)、氰化三甲基甲硅烷(亚胺底物的2.0当量)和作为添加剂的丁醇(亚胺底物的1.0当量)。所得物质于室温搅拌15分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表4中。
实施例30
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的5摩尔％的手性钛催化剂。结果示于表4中。
实施例31
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的2.5摩尔％的手性钛催化剂。结果示于表4中。
实施例32
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的2.5摩尔％的手性钛催化剂且反应于室温搅拌30分钟。结果示于表4中。
实施例33
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的1.0摩尔％的手性钛催化剂。结果示于表4中。
实施例34
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的1.0摩尔％的手性钛催化剂且反应于室温搅拌30分钟。结果示于表4中。
实施例35
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的5.0摩尔％的手性钛催化剂和1.5当量的TMSCN。结果示于表4中。
实施例36
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的5.0摩尔％的手性钛催化剂和1.5当量的TMSCN，且反应于室温搅拌30分钟。结果示于表4中。
实施例37
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的5.0摩尔％的手性钛催化剂和1.0当量的TMSCN，且反应于室温搅拌30分钟。结果示于表4中。
实施例38
以与实施例29中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用为亚胺底物的5.0摩尔％的手性钛催化剂和1.05当量的TMSCN，且反应于室温搅拌1小时。结果示于表4中。
表4：催化剂和TMSCN的浓度对N-苄基亚苄基胺的氰化的影响
  实施例  催化剂，mol％  TMSCN，当量   时间   转化率％   ee％
  29  10.0  2.0   15分钟   ＞99   86.5
  30  5.0  2.0   15分钟   ＞99   86.0
  31  2.5  2.0   15分钟   89   83.0
  32  2.5  2.0   30分钟   95   84.0
  33  1.0  2.0   15分钟   31   42.0
  34  1.0  2.0   30分钟   42   42.0
  35  5.0  1.5   15分钟   99   87.0
  36  5.0  1.5   30分钟   ＞99   86.5
  37  5.0  1.0   30分钟   86   85.0
  38  5.0  1.0   1h   92   85.0
实施例39
在下面的实施例中，按如下一般程序进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通过搅拌所需量的含200ppm水的甲苯中部分水解的Ti(On-Bu)4与如表5中所示的光学活性配体(在含200ppm水的甲苯中)原位制备，搅拌时间30分钟。
然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(亚胺底物的5摩尔％)置于烧瓶中，依次加入N-苄基亚苄基胺(0.2mmol)、氰化三甲基甲硅烷(亚胺底物的1.5当量)和作为添加剂的丁醇(亚胺底物的1.0当量)。所得物质于室温搅拌15-60分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表5中。
实施例40
以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的光学活性配体。结果示于表5中。
实施例41
以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的光学活性配体。结果示于表5中。
实施例42
以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的光学活性配体。结果示于表5中。
实施例43
以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的光学活性配体。结果示于表5中。
实施例44
以与实施例39中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表5中所示的光学活性配体。结果示于表5中。
表5：手性配体对N-苄基亚苄基胺的氰化的影响
Figure G2007800527906D00301
实施例45
在下面的实施例中，按如下一般程序进行不对称氰化反应。手性钛催化剂通过搅拌所需量的含200ppm水的甲苯中部分水解的Ti(On-Bu)4与如实施例4中所示的光学活性配体(在含200ppm水的甲苯中)原位制备，搅拌时间30分钟。
然后将该手性钛催化剂直接用于亚胺的不对称氰化中。将该手性钛催化剂(亚胺底物的5摩尔％)置于烧瓶中，依次加入如表6中所示的亚胺(0.2mmol)、氰化三甲基甲硅烷(亚胺底物的1.5当量)和作为添加剂的丁醇(亚胺底物的1.0当量)。所得物质于室温搅拌15-60分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。结果示于表6中。
实施例46
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例47
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例48
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例49
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例50
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例51
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例52
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例53
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例54
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例55
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例56
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例57
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例58
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例59
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例60
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例61
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例62
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例63
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例64
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例65
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例66
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例67
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例68
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物以便分析。结果示于表6中。
实施例69
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物以便分析。结果示于表6中。
实施例70
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物以便分析。结果示于表6中。
实施例71
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物以便分析。结果示于表6中。
实施例72
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物以便分析。结果示于表6中。
实施例73
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。反应后加入三氟乙酸酐将氨基腈转化为三氟乙酰胺衍生物以便分析。结果示于表6中。
实施例74
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
实施例75
以与实施例45中相同的方式进行不对称氰化反应，不同的是使用如表6中所示的亚胺底物。结果示于表6中。
表6：亚胺的不对称氰化的底物范围
Figure G2007800527906D00361
Figure G2007800527906D00371
Figure G2007800527906D00381
实施例76
在下面的实施例中，按如图3中所示的如下程序进行一锅法不对称氰化反应。手性钛催化剂通过搅拌所需量的含200ppm水的甲苯中部分水解的Ti(On-Bu)4与图3中所示的手性配体(在含200ppm水的甲苯中)原位制备，搅拌时间30分钟。
在单独的烧瓶中搅拌苯甲醛(0.2mmol)和苄胺(0.2mmol)以原位形成亚胺，搅拌时间10-30分钟。然后向烧瓶中加入手性钛催化剂(醛或胺底物的5摩尔％)和氰化三甲基甲硅烷(0.4mmol)。所得物质于室温搅拌15分钟，进行NMR和HPLC分析来确定产物的产率和对映体过量(ee)。获得的产物的产率＞99％，对映体过量为74％。

Claims (11)

1.一种用于不对称合成反应的钛催化剂，所述钛催化剂通过使通过水与钛醇盐接触获得的反应混合物与通式(a)所表示的光学活性配体接触而制备，
Figure A2007800527900002C1
其中，
R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、酰基、烷氧基羰基或芳氧基羰基，其中的每一个均可具有取代基，或者R1、R2、R3和R4中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；和
A＊表示具有不对称碳原子或轴向不对称性的含两个或更多个碳原子的基团。
2.权利要求1的钛催化剂，其中所述通式(a)所表示的光学活性配体由通式(b)表示，
其中，
Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢原子、烷基、芳基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或氨基羰基，其中的每一个均可具有取代基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的两个或更多个可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个为不同的基团；带＊的两个碳原子或其中的至少一个成为不对称中心；表示为(NH)和(OH)的部分不属于A＊，分别表示氨基和羟基，对应于所述通式(a)中与A＊键合的那些基团；
R5、R6、R7和R8独立地为氢原子、卤素原子、烷基、烯基、芳基、芳杂环基、非芳杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、氰基、硝基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其可具有取代基，其中的每一个均可连接在一起形成环。
3.权利要求2的钛催化剂，其中Ra为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或苄基，Rb、Rc和Rd为氢原子。
4.权利要求2或3的钛催化剂，其中所述光学活性配体具有以下结构，
Figure A2007800527900003C1
5.一种亚胺不对称氰化的方法，所述方法包括使亚胺与氰化剂在权利要求1-4中的任一项的钛催化剂的存在下反应。
6.根据权利要求5的亚胺不对称氰化的方法，其中所述方法在含至少一个羟基的添加剂的存在下进行。
7.根据权利要求5或6的亚胺不对称氰化的方法，其中所述亚胺由通式(c)所表示，
Figure A2007800527900003C2
其中，
R9和R10独立地为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基，其中的每一个均可具有取代基，且R9不同于R10；
R9和R10可连接在一起形成环，所述环可具有取代基；
R11为氢原子、烷基、烯基、炔基、芳基、芳杂环基或非芳杂环基、膦酸根、膦酰基、氧化膦、烷氧基羰基、亚硫酰基或硫氧基，其中的每一个均可具有取代基；
R11可与R9或R10相连而通过碳链形成环，所述环可具有取代基。
8.根据权利要求5或6的亚胺不对称氰化的方法，其中所述氰化剂为氰化氢、氰化三烷基甲硅烷、丙酮合氰化氢、氰基甲酸酯、氰化钾-乙酸、氰化钾-乙酸酐或氰化三丁基锡。
9.根据权利要求5或6的亚胺不对称氰化的方法，其中所述氰化剂为氰化三烷基甲硅烷。
10.根据权利要求6的亚胺不对称氰化的方法，其中所述添加剂为醇、二醇、多元醇、酚或水。
11.根据权利要求5、6、7、8和9之一的亚胺不对称氰化的方法，其中所述亚胺通过在伯胺存在下使羰基化合物反应而原位生成。
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