CN101172950A - 二叔丁基二碳酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二叔丁基二碳酸酯的合成方法，以叔丁醇钠为原料，甲苯或庚烷为溶剂，加热搅拌溶解，在40～80℃通入二氧化碳气体，补加助溶剂叔丁醇或四氢呋喃，使溶液粘度降低，降温至0～40℃，加入催化剂N，N，N’，N’－四甲基乙二胺和助催化剂冠醚，滴加溶有双光气的甲苯溶液，反应2～3小时，所得油相液体经酸洗、碱洗水洗后减压蒸馏制得二叔丁基二碳酸酯产品。本发明方法具有生产成本低、反应时间短，产品质量稳定适合于工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明涉及二叔丁基二碳酸酯的合成方法。
背景技术
二叔丁基二碳酸酯(以下简称DIBOC)是一种由叔丁氧基羰酰化而成的重要的氨基保护剂，DIBOC在氨基酸、肽基、蛋白质的化学合成中起着重要的作用，它具有反应活性好，后处理简单的特点，反应副产物叔丁醇和二氧化碳，不会造成新的污染，因此对DIBOC的研究开发显得犹为重要。
文献报道的合成DIBOC的路线主要：
(1)光气法(Chem.Abstracts，1941 35：4351)反应方程式如下：
这条路线，第一中间产物氯甲酸叔丁酯极不稳定(10℃开始分解)，第二收率很低，是最早期的合成路线。
(2)醇钠法这也是目前最主要的合成路线
a、日本专利JP平4-(92)356445公开了一种DIBOC的合成方法，在1升四口烧瓶中，氮气置换，加入1mol(96.1g)叔丁醇钠(t-BuONa)，正己烷600ml，在-10～0℃，搅拌1h，通入26.9g(1.2mol)CO2，保持0～5℃，加1.4g(50mmol)1，4-二偶氮环辛烷(DABCO)和11.4g(114mmol)吡啶(pyridine)，同温下加59.3g(0.6mol)g光气，反应2h；反应后，混合物10℃以下，加入5％H2SO4 400ml，搅拌0.5h；分层得有机层，在10℃以下，加入10％NaOH 80ml，搅拌，分液，有机层用100ml水洗涤；35～40℃浓缩，得DIBOC78.6g，yield 72％。
此方法使用大量正己烷，以及DABCO催化剂，成本高。工业化前景并不理想。
b、日本专利JP 92 103562公开了另一种DIBOC的合成方法，将19.23克(56.4％wt)叔丁醇钠，分散至55ml甲苯中，在40℃，通入CO2 115ml/min，90min之后加0.056g N，N，N，′N′-四甲乙二胺(TMEDA)、3.88g二甲基甲酰胺(DMF)和10.00g甲苯磺酰氯(TosylCloride)，在40-45℃，反应7h；之后，加水50ml，分层，甲苯层DIBOC定量分析9.91g(yield 80.5％)，该甲苯层在常温下3h无分解。
此路线的优点在于减少了反应步骤，降低了反应毒性，但是反应活性降低，反应时间比较长。欧洲专利EP 468404提出用甲基磺酰氯(Mesyl Cloride)代替甲苯磺酰氯(Tosyl Cloride)提高反应活性，该专利称可以提高收率和产品质量，但是甲基磺酰氯(MesylCloride)比重极大，引起特殊的传质搅拌问题，且甲基磺酰氯(MesylCloride)易与+O-Na形成+O-SO2-Me，与DIBOC的沸点极为相近，产品不易分离。
因此从经济性和环保性考虑，为了克服上述缺陷，导致本发明。
发明内容
本发明目的在于提供一个能工业化生产，管理经济，操作容易的DIBOC的醇钠法合成方法。本发明以叔丁醇钠为原料，甲苯或庚烷为溶剂，加入适量的助溶剂叔丁醇或四氢呋喃，通入过量的二氧化碳，时间2-4小时。加入相转移催化剂，降温至0-40℃滴加溶有双光气的甲苯溶液，滴加结束后搅拌2-3小时，洗涤后油相减压蒸馏制得产品DIBOC，得率76-89％。
本发明的合成方法是：
将叔丁醇钠溶于溶剂甲苯或庚烷中，加热到60℃～90℃，搅拌溶解，在40-80℃，通入二氧化碳气体至溶液体相泛白，补加助溶剂叔丁醇或四氢呋喃，使溶液粘度降低；降温至0-40℃，加入催化剂N，N，N，’N’-四甲基乙二胺或三乙烯二胺和助催化剂冠醚，滴加溶有双光气的甲苯溶液，反应2-3小时，滴加结束后，搅拌2-3小时，所得油相液体用酸洗，碱洗，水洗，至洗涤水的PH在6-7，电导率小于100μs，油相减压蒸馏除去溶剂制得二叔丁基二碳酸酯产品。
本发明合成方法的原料配比为：
叔丁醇钠∶甲苯的质量比等于1∶5～20，
叔丁醇钠∶二氧化碳的摩尔比等于1∶1～3，
叔丁醇钠∶双光气的摩尔比等于1∶0.2～1，
催化剂N，N，N’，N’-四甲基二胺或三乙烯二胺的用量等于原料叔丁醇钠用量的0.12～0.40质量％；
助催化剂冠醚的用量等于原料叔丁醇钠用量的0～0.20质量％；
补加助溶剂叔丁醇或四氢呋喃与原料叔丁醇钠用量的的质量比等于1～3∶1。
本发明中催化剂较佳为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
本发明原料配比中叔丁醇钠∶甲苯的质量比较值等于1∶8～10，叔丁醇钠∶双光气的摩尔比较佳为1∶0.20～0.35。
本发明中补加助溶剂叔丁醇与原料叔丁醇钠用量的质量比为1.8～2∶1，补加助溶剂四氢呋喃与原料叔丁醇钠用量的质量比为1～3∶1。
本发明中油相液体用酸洗的酸是3质量％的柠檬酸水溶液，用碱洗的碱为2质量％的无木碳酸钠水溶液。
本发明中经酸洗、碱洗和水洗后的油相液体中加入无水硫酸镁干燥后，再减压蒸馏制得制品。
本发明与现有技术比较有如下优点：
1)本发明的DIBOC合成方法可以进行工业化生产。
2)本发明使用的TMEDA催化剂替代DABCO，成本降低，TMEDA的分子量较小，其盐不易引起乳化，易去除，并价格便宜。助催化剂冠醚加快本发明反应速度和提高反应选择性，提高产品纯度。
3)本发明使用极性助溶剂提高了碳酸盐淤浆的溶解性，利于反应的进行，加快反应速度，缩短反应时间。
4)本发明将所得油相用酸洗涤除去催化剂，碱洗除去未反应的双光气，水洗除去反应生成的盐，使油相电导率降低，PH接近中性，用无水硫酸镁干燥等过程均有利于浓缩过程的稳定，产品容易分离。
具体实施方式：
为了更好地实施本发明的合成方法，特以如下实施例说明。
实施例1
在50g(0.52mol)叔丁醇钠中加入甲苯400g(460ml)，加热至60℃溶解叔丁醇钠，降温至50℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，至溶液体相泛白，约2.5hr；补充叔丁醇100g；加入催化剂N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)0.15g，降温到0-20℃，滴加溶有双光气(Cl3COCOCl)27g(0.136mol)的甲苯溶液80克，滴加2-3小时，结束后继续搅拌2.5小时，加入无水碳酸钠溶液100克碱洗，柠檬酸溶液150克酸洗，100克水洗涤至洗涤水PH等于5-7，减压蒸馏反应液得DIBOC47.51g，收率83.73％。
实施例2
在50g(0.52mol)的叔丁醇钠中加入庚烷400g(238ml)，加热至60℃溶解叔丁醇钠，降温至50℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充甲苯100g(116ml)，叔丁醇90g，加入催化剂三乙烯二胺0.06g，降温到0-20℃，滴加溶有双光气(Cl3COCOCl)25g(0.126mo1)的甲苯溶液80克，搅拌2.5小时，无水碳酸钠碱洗，水洗至洗涤水PH4.63，电导率24.6μs，反应液减压蒸馏得DIBOC43.19g，收率76.12％。
实施例3
在50.3g(0.52mol)叔丁醇钠中加入甲苯400g(460ml)，加热至60℃溶解叔丁醇钠，降温至50℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充四氢呋喃150ml；加入催化剂N，N，N’，N’-四甲基乙二胺0.2g，降温到0-20℃，滴加双光气(Cl3COCOCl)28.9g(0.146mol)的甲苯溶液80g，搅拌2.5小时，水洗至洗涤水PH5.04，电导率77.1μs，反应液减压蒸馏得DIBOC44.66g，收率78.71％。
实施例4
在50.6g(0.527mol)叔丁醇钠中加入甲苯400g(460ml)，加热至60℃溶解叔丁醇钠，降温至50℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充甲苯105g；加入催化剂N，N，N’，N’-四甲基乙二胺0.2g，降温到0-20℃，滴加溶有双光气(Cl3COCOCl)25g(0.126mol)的甲苯溶液80克，搅拌2.5小时，反应液减压蒸馏得DIBOC45.46g，收率80.12％。
实施例5
在51g(0.531mol)的叔丁醇钠中加入甲苯390g(452ml)，加热至75℃溶解叔丁醇钠，降温至50-80℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充四氢呋喃50g，加入催化剂三乙烯二胺0.2g，助催化剂冠醚0.1g；降温到0-20℃，滴加溶有双光气(Cl3COCOCl)30g(0.152mol)的甲苯溶液80克，搅拌2.5小时，用2质量％无水碳酸钠碱洗，水洗至洗涤水PH等于6.48，电导率14.7μs，减压蒸馏得DIBOC44.52g，收率80.12％。
实施例6
在51.0g(0.53mol)叔丁醇钠中加入甲苯400g(460ml)，加热至75℃溶解叔丁醇钠，降温至50℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充甲苯100g；降温到0-20℃，滴加含有双光气(Cl3COCOCl)27g(0.136mol)的甲苯溶液80克，加入催化剂三乙烯二胺0.2g，助催化剂冠醚0.1g；搅拌2.5小时，用2质量％无水碳酸钠碱洗，水洗至洗涤水PH等于4.58，电导率89.6μs，减压蒸馏得DIBOC43.14g，收率76.02％。
实施例7
在50.4g(0.525mol)叔丁醇钠中加入甲苯405g(470ml)，加热至75℃溶解叔丁醇钠，降温至50℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充叔丁醇100g；加入催化剂N，N，N’，N’-四甲基乙二胺0.2g，助催化剂冠醚0.1g；降温到0-20℃，滴加双光气(Cl3COCOCl)28.3g(0.142mol)的甲苯溶液80克，搅拌2.5小时，用2质量％的无水碳酸钠碱洗，水洗至洗涤水PH等于6.23，电导率0.37μs，减压蒸馏得DIBOC45.31g，收率79.85％。
实施例8
在50.3g(0.525mol)叔丁醇钠中加入甲苯400g(460ml)，加热至75℃溶解叔丁醇钠，降温至40℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充甲苯90g；加入催化剂三乙烯二胺0.2g，助催化剂冠醚0.1g；降温到10℃，滴加含有双光气(Cl3COCOCl)27.0g(0.136mol)的甲苯溶液80克，搅拌2.5小时，水洗至洗涤水PH等于5.78，电导率0.13μs，反应液用6克无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得DIBOC49.08g，收率86.5％。
实施例9
在50.4g(0.525mol)叔丁醇钠中加入甲苯400g(460ml)，加热至75℃溶解叔丁醇钠，降温至40℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充四氢呋喃100g；加入催化剂三乙烯二胺0.2g，助催化剂冠醚0.1g；降温到0-10℃，滴加含有双光气(Cl3COCOCl)28.5克(0.144mol)的甲苯溶液80克，搅拌2.5小时，用2质量％的无水碳酸钠碱洗，水洗至洗涤水PH等于6.53，电导率0.23μs，反应液用6克无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得DIBOC44.64g，收率78.67％。
实施例10
在50.4g(0.525mol)叔丁醇钠中加入甲苯405g(470ml)，加热至75℃溶解叔丁醇钠，降温至40℃，通入二氧化碳，流量0.2-0.3L/min，2.5hr；补充四氢呋喃150g；加入催化剂N，N，N’，N’-四甲基乙二胺0.2g，助催化剂冠醚0.1g；降温到0-10℃，滴加含有双光气(Cl3COCOCl)32g(0.162mol)的甲苯溶液80克，搅拌2.5小时，水洗至洗涤水PH等于5.23，电导率0.18μs，反应液用6克无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得DIBOC44.56g，收率78.53％。
Claims (7)
1.一种二叔丁基二碳酸酯的合成方法，以叔丁醇钠为原料，溶于有机溶剂中，通入二氧化碳，在催化剂存在下，加入光气反应，其特征在于：将叔丁醇钠溶于溶剂甲苯或庚烷中，加热至60℃～90℃搅拌溶解，在40～80℃，通入二氧化碳气体至溶液体相泛白，补加助溶剂叔丁醇或四氢呋喃，使溶液粘度降低；降温至10～40℃，加入催化剂N，N，N’，N’-四甲基乙二胺或三乙烯二胺和助催化剂冠醚，滴加溶有双光气的甲苯溶液，反应2～3小时，滴加结束后，搅拌2～3小时，所得油相液体用酸洗、碱洗、水洗至洗涤水的PH在6～7，电导率小于100μs，油相减压蒸馏除去溶剂制得二叔丁基二碳酸酯产品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：其原料配比为：
叔丁醇钠：甲苯的质量比等于1∶5～20，
叔丁醇钠：二氧化碳的摩尔比等于1∶1～3，
叔丁醇钠：双光气的摩尔比等于1∶0.2～1，
催化剂N，N，N′，N′-四甲基二胺或三乙烯二胺的用量等于原料叔丁醇钠用量的0.12～0.40质量％；
助催化剂冠醚的用量等于原料叔丁醇钠用量的0～0.20质量％；
补加助溶剂叔丁醇或四氢呋喃与原料叔丁醇钠用量的的质量比等于1～3∶1。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：叔丁醇钠∶甲苯的质量比等于1∶8～10，叔丁醇钠∶双光气的摩尔比等于1∶0.20～0.35。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于补加助溶剂叔丁醇与原料叔丁醇钠用量的质量比为1.8～2∶1，补加助溶剂四氢呋喃与原料叔丁醇钠用量的质量比为1～3∶1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所得油相液体用酸洗的酸为3质量％的柠檬酸水溶液，用碱洗的碱为2质量％无水碳酸钠水溶液。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：经酸洗、碱洗、水洗后的油相液体中加入无水硫酸镁干燥后，再减压蒸馏制得产品。
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