CN101679513A - 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的重组抗体 - Google Patents

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Abstract

公开了靶向呼吸道合胞病毒(RSV)的新型多克隆抗体，以及与RSV有反应性的新型高亲和力抗体分子。所述多克隆抗体可以包含与RSV蛋白F和RSV蛋白G两者有反应性的抗体分子，且优选的是，所述多克隆抗体靶向这些蛋白质上的多个表位。本发明的抗体分子已经显示出卓越的体外和/或体内功效。还公开了生产本发明抗体的方法以及在RSV感染的治疗或预防中使用它们的方法。

Description

用于治疗呼吸道合胞病毒感染的重组抗体
发明领域
本发明涉及用于预防、治疗或改善与呼吸道合胞病毒感染有关的一种或多种症状的特异性重组单克隆和多克隆抗体组合物。本发明还涉及生成抗RSV重组多克隆抗体(抗RSV rpAb)的多克隆表达细胞系。进一步，本申请描述了包含抗RSV rpAb的诊断组合物和药物组合物，及其在预防、治疗或改善一种或多种与RSV感染有关的症状中的用途。
发明背景
呼吸道合胞病毒(RSV)是婴幼儿下呼吸道疾病的主要起因。具有潜在健康问题(诸如慢性肺病或先天性心脏病)的儿童和早产婴儿在感染RSV后具有最大的罹患严重疾病(诸如细支气管炎和肺炎)的危险。最近，RSV还被公认为某些高风险成年人(诸如免疫受损的成年人，特别是骨髓移植接受者、老年个体和患有慢性肺病的个体)中的重要病原体。
人RSV是副粘病毒(Paramyxoviridae)科肺病毒(Pneumovirus)亚科的成员，以A和B亚型存在。RSV是有包膜的、不分段的、负义RNA病毒。病毒基因组编码至少11种蛋白质，其中3种是包膜相关蛋白，F(融合糖蛋白)、G(受体结合糖蛋白)、和SH(小疏水蛋白)。包膜蛋白存在于病毒表面上，并且在一定程度也存在于受感染细胞表面上。F蛋白促进病毒与细胞膜的融合，由此容许病毒RNA穿透进入细胞质中。F蛋白由2个二硫键连接的亚基即F1和F2组成，其是通过蛋白水解切割无活性的、N-糖基化的574个氨基酸的前体生成的。G蛋白是289-299个氨基酸(取决于病毒株)的II型跨膜糖蛋白。前体形式是32kDa，其在添加了N-和O-两种连接的寡糖后成熟为80-90kDa的蛋白质。RSV G蛋白负责病毒体对靶细胞的附着。在膜结合形式的G蛋白外，还生成截短的可溶形式。已经有提示，这种形式的功能是改变免疫应答的方向，使之背离病毒和受感染细胞。此外，已经有显示，G蛋白与许多促炎效应，诸如趋化因子和细胞因子表达的修饰以及白细胞募集有关。SH蛋白是64-65个氨基酸的蛋白质，以极低量存在于纯化的RSV颗粒的表面上，但是在RSV感染的细胞的表面上丰富表达。SH蛋白的功能尚未确定，但是它可能有助于病毒蛋白转运通过高尔基复合体(Rixon等2004，J.Gen.Virol.85：1153-1165)。认为阻断G和F蛋白的功能在预防RSV感染中是重要的。
在过去几十年里，RSV感染的预防和治疗受到了相当大的关注，并且包括疫苗开发、抗病毒化合物(得到批准用于治疗的利巴韦林(Ribavirin))、反义药物、RNA干扰(RNAi)技术和抗体产品，诸如免疫球蛋白和单克隆抗体(均综述于Maggon和Barik，2004，Rev.Med.Virol.14：149-168)。这些方法中，静脉内免疫球蛋白RSV-IVIG和单克隆抗体帕利珠单抗(Palivizumab)已经获得批准用于在高风险儿童中预防RSV。
然而，已知免疫球蛋白产品诸如RSV-IVIG(RespiGam)具有数个缺点，诸如低比活，导致需要大体积注射，这在由于在先强化治疗导致静脉输入受限制的孩子中是困难的。此外，还有自血清衍生的免疫球蛋白产品传播病毒疾病的风险，以及批次间变化方面的问题。最后，难以获得足够的供体来满足超免疫RSV免疫球蛋白生产的需要，因为仅约8％的正常供体具有足够高的RSV中和性抗体滴度。
已经显示了针对F蛋白或G蛋白的单克隆抗体具有体外中和效果和体内预防效果(例如Beeler和Coelingh 1989.J.Virol.63：2941-50；Garcia-Barreno等1989.J.Virol.63：925-32；Taylor等1984.Immunology 52：137-142；Walsh等1984，Infection and Immunity 43：756-758；US 5,842,307和US 6,818,216)。现今，单克隆抗体帕利珠单抗已经几乎完全取代了RSV-IVIG的使用。中和测定法显示了，帕利珠单抗和RSV-IVIG对RSV亚型B运行得同等好，而对于亚型A，帕利珠单抗运行得更好(Johnson等1997.J.Infect.Dis.176：1215-24)。然而，尽管如像帕利珠单抗和Numax的产品所例示的单克隆抗体具有好的中和和预防效果，但是这些也可能与由于RSV病毒的本质引起的某些缺陷有关。
RSV存在两种不同抗原群或亚型，即A和B。大多数RSV蛋白在两种亚群之间是高度保守的，其中F蛋白显示了91％氨基酸相似性。然而，G蛋白展示出广泛的序列变异性，在A和B亚群之间仅具有53％氨基酸相似性(Sullender2000.Clin.Microbiol.Rev.13：1-15)。除G蛋白之外，大多数蛋白质也显示一些有限的亚群内变异，在氨基酸水平上，A亚群内有高达20％的差异，B亚群内有高达9％的差异。A和B病毒亚型在大多数RSV流行中共传播，不同年份之间相对频率有所不同。如此，必须仔细选择单克隆抗体，以便能够中和两种亚型以及亚型内变异。
在两种RSV亚型和亚型内多样性的难题之外，人RSV与大多数RNA病毒一样，在选择压力下具有发生快速突变的能力。使用单抗在体外选择RSV逃逸突变体已有充分描述(例如Garcia-Barreno等1989.J.Virol.63：925-32)。重要的是，最近发现帕利珠单抗在体外以及在体内也选择逃逸突变体，而且一些分离的突变体在棉鼠中完全抵抗帕利珠单抗预防(Zhao和Sullender，2005，J.Virol.79：3962-8及Zhao等2004.J.Infect.Dis.190：1941-6)。进一步，还可能存在内在抵抗帕利珠单抗的野生型RSV病毒株，如通过作为帕利珠单抗起源的鼠抗体不能中和一种临床分离群所证明的(Beeler和Coelingh 1989.J.Virol.63：2941-50)。此外，在免疫活性棉鼠中进行帕利珠单抗预防后还鉴定出一株表观抗性病毒(Johnson等1997.J.Infect.Dis.176：1215-24)。如此，在某些条件下，使用单一的单特异性抗体对于治疗RSV疾病可能不是足够的或充分的，因为存在逃逸突变体，或者作为治疗的结果随时间产生逃逸突变体。
关于RSV-IVIG和帕利珠单抗效用的进一步考虑是有效治疗所需的剂量。已经显示了，大于30μg/ml的血清浓度是使棉鼠RSV感染模型中肺部RSV复制降低100倍所必需的。对于RSV-IVIG，静脉内施用750mg总蛋白质/kg的月剂量在降低高风险儿童中的RSV住院发生率中是有效的，而对于帕利珠单抗，15mg/kg的月肌肉内剂量证明是有效的。然而，多次静脉内或肌肉内大剂量施用对于患者是不便的，而且妨碍这些产品在预防和治疗大批具有RSV感染危险的成人中的广泛应用。
如此，需要这样一种抗体产品，其不依赖于供体可用性，且免疫特异性结合覆盖了亚型A和B以及任何由于病毒突变而产生的逃逸突变体的一种或多种RSV抗原，高度有效，具有改善的药动学概况(pharmacokinetic profile)，且如此具有总体改善的治疗概况(therapeutic profile)，而且因此所需施用频率更少和/或施用剂量更低。
因此，本发明的一个目的是提供高度有力的备选抗RSV免疫球蛋白产品，其以重组方式生成，并对呼吸道合胞病毒的A和B亚型以及对至少一种主要表面抗原上的多个表位显示反应性，以限制逃逸突变的可能性。
本发明的另一个目的是提供新型人抗RSV抗体分子及其衍生物，其中所述抗体分子或衍生物展现出超过现有单克隆抗RSV抗体及抗体衍生物改善的特征。
发明概述
本发明涉及能够在结合方面与本文中所限定的抗体824或与其Fab片段竞争的抗体。抗体824对重组蛋白的结合较差，但是以非常高的亲和力结合感染RSV的人细胞，导致非常有力的RSV中和。通过提供抗体824，发明人鉴定出这样一种表位，其导致比以前针对任何单一RSV表位所看到的更有效的体外和体内中和。通过提供抗体824，发明人还能够鉴定结合同一表位的别的抗体。这些别的抗体可以是任何起源的，而且包括结合片段以及亲和力成熟抗体。可以在实施例1，g-4节中所描述的细胞竞争测定法(测定相对表位特异性)中鉴定出能够与抗体824竞争的抗体。
在进一步的方面，本发明涉及一种抗RSV抗体，其包含具有如下通式的CDRH3：CAX1X2X3X4X5X6PX7X8X9X10X11W
其中X1至X11独自选自下文所列出的氨基酸组
X1＝R或K；
X2＝D、E、N或Q；
X3＝S、T、G或A；
X4＝S、T、G或A；
X5＝N、Q、D或E；
X6＝W、Y、F或H；
X7＝A、G、V、或S；
X8＝G、A、V、或S；
X9＝Y、F、W或H；
X10＝E或D；且
X11＝D、E、N或Q；
和以如下通式所描述的CDRL3：CX1X2X3X4X5X6PX7TF
其中X1至X7独自选自下文所列出的氨基酸组：
X1＝Q或H；
X2＝Q、E或H；
X3＝F、Y、W或H；
X4＝N、Q或H；
X5＝T、S、G或A；
X6＝Y、F、W或H；且
X7＝F、Y、W或H。
包含这些基于抗体824的CDR序列的抗体导致非常有效的体外和体内病毒中和，因为它们结合同一表位。在进一步的方面，本发明涉及编码这些CDR序列的核酸、编码抗体824的VL和VH序列的核酸、编码此类抗体和CDR的表达载体、及表达这些的细胞。
优选地，所述抗RSV抗体包含SEQ ID NO：232、317、487、和572中所列出的来自抗体824VH和VL对的CDR1和CDR2区，和具有式CAR1D2S3S4N5W6PA7G8Y9E10D11W(SEQ ID NO：402)的CDRH3区，和具有式CQ1Q2F3N4T5Y6PF7TF(SEQ ID NO：657)的CDRL3区。
在进一步的方面，本发明涉及一种抗体组合物，其包含基于上文CDR序列的抗体和一种或多种别的抗RSV抗体。
本发明还涉及一种抗体组合物，其包含包含选自表6中所列出的VH和VL对组的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3区的不同成员，其中所述不同成员是本文表9中抗体组合物2-56之一的不同成员。
在进一步的方面，本发明涉及一种预防、治疗或改善哺乳动物中一种或多种与RSV感染有关的症状的方法，包括施用有效量的依照本发明的抗RSV抗体。
靶向RSV上多个表位的多克隆抗体组合物的使用使逃逸突变体的形成最小化，而且还能提供针对多样的、天然传播的病毒的保护。与血清衍生的RSV-IVIG不同，本发明的多克隆抗体不含结合非RSV抗原的抗体分子。
本发明提供了一种多克隆抗RSV抗体。优选地，所述多克隆抗RSV抗体是从不天然生成抗体的细胞获得的。此类抗体称为重组多克隆抗体(rpAb)。本发明的抗RSV rpAb针对F或G蛋白中的多个表位。具体地，优选针对G和F蛋白两者中的多个表位的抗RSV rpAb。优选的是，抗RSV rpAb覆盖属于保守群的和潜在地还有属于亚型特异群和株特异群的G蛋白表位。此外，具有针对第三种包膜蛋白(小疏水(SH)蛋白)的反应性的抗体是本发明抗RSVrpAb的想要成分。
进一步地，本发明提供了药物组合物，其活性成分是抗RSV多克隆抗体，以及此类组合物用于预防、改善或治疗RSV感染的用途。
本发明进一步提供了用于反映(mirror)感染RSV后引起的体液免疫应答的规程，其是通过从这些经受考验的个体分离初始VH和VL基因对，并生成保持这种初始配对的抗体来进行的。
定义
术语“抗体”描述血清的功能性成分，通常指分子(抗体或免疫球蛋白)集合，或者一个分子(抗体分子或免疫球蛋白分子)。抗体分子能够结合特定抗原决定簇(抗原或抗原表位)或与其起反应，继而可导致对免疫学效应器机制的诱导。单个抗体分子通常被认为是单特异性的，而抗体分子的组合物可以是单克隆的(即由相同抗体分子组成)或多克隆的(即由与相同抗原上的或不同抗原上的相同或不同表位起反应的不同抗体分子组成)。每种抗体分子具有使其能够特异性结合其相应抗原的独特结构，并且所有天然抗体分子均具有相同的总体基础结构，即两条相同轻链和两条相同重链。抗体还被统称为免疫球蛋白。如本文中所使用的，术语抗体以最广义使用，涵盖完整抗体，嵌合的、人源化的、完全人的和单链的抗体，以及抗体的结合片段，诸如Fab、Fv片段或scFv片段，以及多聚体形式，诸如二聚体IgA分子或五价IgM。在一些情况中，本申请使用术语“合成或半合成抗体类似物”，其具体指展现出抗体特征(通过展现出对RSV抗原的特异性结合)的非天然存在分子，而且包括来自天然存在抗体的CDR——这种类似物以例如scFv片段、单抗体(unibody)、双抗体(diabody)等代表，但是也可以是例如如下的看起来天然存在的抗体，其被工程化改造成包含来自本文中所公开的抗RSV抗体分子的CDR(例如通过本领域中已知的嫁接技术(grafing techniques)来实现)——例如，此类抗体类似物可包含掺入另一种动物物种的抗体分子中或掺入来自相同物种的不同抗体同种型或类中的本文中所公开的CDR。
术语“抗RSV重组多克隆抗体”或“抗RSV rpAb”描述重组方式生成的多样抗体分子的组合物，其中单个成员能够结合呼吸道合胞病毒上的至少一个表位，并且其中所述多克隆组合物作为整体能够中和RSV。优选的是，抗RSV rpAb组合物中和RSV亚型A和B两者。甚至更优选的是，抗RSV rpAb进一步包含对G和F蛋白的结合反应性。优选的是，所述组合物是自单一多克隆制备细胞系生成的。
术语“关联VH和VL编码对”描述同一细胞内含有的或自同一细胞衍生的初始VH和VL编码序列对。如此，关联VH和VL对代表最初存在于衍生此细胞的供体中的VH和VL配对。术语“自VH和VL编码对所表达的抗体”指明抗体或抗体片段是自含有该VH和VL编码序列的载体、质粒等生成的。在关联VH和VL编码对以完整抗体或以其稳定片段表达时，它们保留最初由衍生它们的细胞表达的抗体的结合亲和力和特异性。关联对的文库也称为关联对的全集或集合，并且可以被个别地或合并地保存。
术语“重组多克隆抗体的不同成员”表示重组多克隆抗体组合物中的抗体分子个体，包含可变区内的一段或多段，其特征在于与多克隆蛋白的其它各成员相比在氨基酸序列方面的差异。这些段具体定位于CDR1、CDR2和CDR3区中。
术语“表位”一般用于描述在动物(优选哺乳动物，最优选人)中具有抗原或免疫原活性的较大分子的一定比例或者较大分子(例如抗原或抗原位点)的一部分。具有免疫原活性的表位是较大分子中在动物中引发抗体应答的部分。具有抗原活性的表位是较大分子中抗体免疫特异性结合的部分，如通过本领域中公知的任何方法所测定的，例如通过本文中所描述的免疫测定法。抗原性的表位不要求一定是免疫原性的。抗原是抗体或抗体片段免疫特异性结合的物质，例如毒素、病毒、细菌、蛋白质或DNA。抗原或抗原位点通常具有超过一个表位，除非它们非常小，而且通常能够刺激免疫应答。抗体对同一抗原上不同表位的结合可以对它们所结合的抗原的活性具有不同影响，这取决于表位的位置。抗体对抗原的活性位点中的表位的结合可以完全阻断抗原的功能，而另一种抗体在不同表位处的单独结合可以对抗原的活性没有影响或有很少的影响。不过，这些抗体仍可以活化补体，并由此导致对抗原的消除，而且可以在与在同一抗原上的不同表位处结合的一种或多种抗体组合时导致协同效应。在本发明中，表位为其一定比例的较大分子优选是RSV多肽的一定比例。本发明的抗原优选是RSV相关蛋白、多肽、或其片段(抗体或抗体片段免疫特异性结合的)。RSV相关抗原还可以是RSV多肽或其片段(抗体或抗体片段免疫特异性结合的)的类似物或衍生物。
例如涉及DNA、RNA或蛋白序列使用的术语“完全人的”是指98-100％是人的序列。
术语“免疫球蛋白”通常作为血液或血清中找到的抗体的混合物的统称使用，但是也可以用于命名自其它来源衍生的抗体的混合物。
术语“反映体液免疫应答”在关于多克隆抗体使用时指这样的抗体组合物，其中编码各个抗体成员的核酸序列是自如下供体衍生的，所述供体具有升高频率的生成抗RSV特异性抗体的浆细胞。此类供体可以是正从RSV感染中恢复的，已经与RSV感染个体密切接触的，或者接受过RSV疫苗接种的(例如RSV疫苗，参见例如Maggon和Barik，2004，Rev.Med.Virol.14：149-168)。为了反映供体中在感染或考验后所生成的抗体的亲和力和特异性，编码可变重链(VH)和可变轻链(VL)的序列应当以它们被分离时最初存在于供体中的基因对或组合(关联对)保持。为了反映供体中体液免疫应答的多样性，根据筛选规程来选择编码结合RSV的抗体的所有序列。对分离的序列分析可变区，特别是CDR区的多样性，但也可分析VH和VL家族。基于这些分析，选择出代表RSV结合抗体总体多样性的关联对群体。这种多克隆抗体通常具有至少5种、10种、20种、30种、40种、50种、100种、1000种或104种不同成员。
若其施用能被接受者患者所耐受的话，则称该组合物是“药理学可接受的”，——该定义同样适用于作为组合物一部分的赋形剂、媒介物、载体和稀释剂。
术语“多克隆抗体”描述能够结合相同或不同抗原上的数个不同特定抗原决定簇/表位或与其起反应的不同(多样)抗体分子的组合物，其中所述组合物中的每种抗体个体能够与特定表位起反应。通常，多克隆抗体的变异性定位于多克隆抗体的所谓可变区，特别是CDR1、CDR2和CDR3区。在本发明中，多克隆抗体可以从多克隆细胞系一齐(in one pot)生成，或者它可以是不同多克隆抗体的混合物。单克隆抗体的混合物并不同样地被认为是多克隆抗体，因为它们在各个批次中生成，而且不必来自相同细胞系，这会导致例如翻译后修饰差异。然而，若单克隆抗体的混合物提供与本发明的多克隆抗体相同的抗原/表位覆盖，则它会被认为是多克隆抗体的等同物。在陈述多克隆抗体的成员特异性结合抗原/抗原位点/表位或对其具有特异反应性时，这在本文中意味着结合常数低于100nM，优选低于10nM，甚至更优选低于1nM。
术语“重组抗体”用于描述自经如下表达载体转染的细胞或细胞系表达的抗体分子或数种分子，该表达载体包含并非与该细胞天然关联的抗体编码序列。若重组抗体组合物中的抗体分子是多样的或不同的，则根据多克隆抗体的定义适用术语“重组多克隆抗体”或“rpAb”。
术语“重组多克隆细胞系”或“多克隆细胞系”指经变异型核酸序列的全集(例如抗体编码核酸序列的全集)转染的蛋白质表达细胞的混合物/群体，所述变异型核酸序列与所述转染细胞是天然无关联的。优选的是，实施转染以使得共同构成重组多克隆细胞系的细胞个体各携带单一独特感兴趣核酸序列的转录活性拷贝，其编码感兴趣重组多克隆抗体的一个成员。甚至更优选的是，只有独特核酸序列的单个拷贝整合在基因组中的特定位点处。构成重组多克隆细胞系的细胞根据它们保持独特感兴趣核酸序列的整合拷贝的能力进行选择，例如通过抗生素选择来实现。能构成此类多克隆细胞系的细胞可以是例如细菌、真菌、真核细胞，诸如酵母、昆虫细胞、植物细胞或哺乳动物细胞，尤其是永生哺乳动物细胞系，诸如CHO细胞、COS细胞、BHK细胞、骨髓瘤细胞(例如Sp2/0细胞、NS0)、NIH 3T3、YB2/0和永生人细胞，诸如HeLa细胞、HEK 293细胞、或PER.C6。
术语“编码VH和VL对的序列”或“VH和VL编码序列对”指明这样的核酸分子，其中每个分子包含如下序列，其为表达可变重链和可变轻链而编码，使得若合适的启动子和/或IRES区存在且与所述序列可操作连接，则所述可变重链和可变轻链能自所述核酸分子成对表达。所述核酸分子还可以编码重链和/或轻链的部分恒定区或完整恒定区，容许若合适的启动子和/或IRES区存在且与所述序列可操作连接，则Fab片段、全长抗体或其它抗体片段表达。
若所施用的量是有生理学意义的，例如预防或减弱动物或人中的RSV感染，则称重组多克隆抗体以“治疗有效量”施用。
附图简述
图1：(A)来自原型株(prototypic strain)Long(亚型A)和18537(亚型B)的完整G蛋白的氨基酸序列比对。信号/跨膜区用虚线框示。用下划线标出了氨基酸101-133和208-299之间的，如Cane等.1991J.Gen.Virol.72：2091-2096所鉴定出的两个可变域。G蛋白的中心片段已经在大肠杆菌(E.coli)中作为融合蛋白表达，并且用黑线框示。在SEQ ID NO：711(亚型A)和712(亚型B)中列出了这2种氨基酸序列。(B)中心片段的比对，如(A)中所指示的。用括号指示了13个氨基酸的保守区(氨基酸残基164-176)和G蛋白富含半胱氨酸区(GCRR)的位置。用方括号指示了GCRR中的二硫桥(两种亚型相同)。在SEQID NO：713(亚型A)和714(亚型B)中列出了这2种氨基酸序列。
图2：多重交叠-延伸RT-PCR(multiplex overlap extension RT-PCR)(A)和克隆步骤(B)的示意流程。(A)使用两组引物CH+VH 1-8和VK1-6+CK1(分别是对VH和Vκ基因家族特异性的)进行第一PCR步骤。VH或Vκ引物之间的同源区导致交叠PCR产物的生成。在第二步中，在嵌套式PCR中扩增这种产物。引物还包括便于克隆的限制酶识别位点。(B)合并所生成的关联连接的VH和Vκ编码对，并通过使用侧翼的XhoI和NotI限制性位点插入哺乳动物IgG表达载体中(例如图3)。随后，将双向启动子插入位于连接的VH和Vκ编码序列之间的AscI-NheI限制性位点中以便于全长抗体的表达。所使用的PCR引物以水平箭头指示。CH1：重链恒定域1；CL：(轻链)恒定域；LC：轻链；Ab：抗体；P1-P2：双向启动子。
图3：哺乳动物全长抗体表达载体00-VP-530的示意图。该载体包含下列元件：Amp和Amp pro＝氨苄青霉素抗性基因及其启动子。pUC起点＝pUC复制起点。P1＝驱动轻链表达的哺乳动物启动子。P2＝驱动重链表达的哺乳动物启动子。前导IGHV＝基因组人重链前导。VH＝重链可变区编码序列。IgG1＝编码基因组免疫球蛋白同种型G1重链恒定区的序列。家兔B-珠蛋白A＝家兔β-珠蛋白聚腺苷酸序列。κ前导＝编码鼠κ前导的序列。LC＝轻链编码序列的序列。SV40term＝猿病毒40终止子序列。FRT＝Flp识别靶位点。Neo＝新霉素抗性基因。SV40聚A＝猿病毒40聚腺苷酸信号序列。
图4：使用Biacore分析来表征从克隆801获得的抗体(Ab801)的表位特异性。使用三种抗体9c5(2)、133-h(3)和帕利珠单抗(4)(它们分别结合抗原位点F1、C和II)，在蛋白F结合的成对竞争中测试抗体801的结合。参照室例示未受竞争的Ab801对蛋白F的结合(1)。四种抗体的注射时间以箭头指示。响应以相对共振单位(resonance unit)(RU)表示。长双头箭头指示不受竞争的响应的幅度(magnitude)，而短双头箭头指示受9c5抑制的响应的幅度。
图5：显示了来自RSV亚型A和B株的体外中和的结果。对抗F抗体混合物的稀释物测试它们中和RSV Long(小图A)和RSV B1(小图B)株的能力。自克隆810、818、819、825和827获得的抗体混合物抗F(I)以三角形(▲)显示，而自克隆735、800、810、818、819、825、827、863、880、884和894获得的抗体混合物抗F(II)以正方形(■)显示。帕利珠单抗以菱形(◆)显示，而同种型匹配的阴性对照(抗猕猴D)抗体以圆形(●)显示。在490nm处测量吸光度，并与RSV复制相关联。
图6：显示了来自体外RSV融合抑制测定法的结果。对抗体混合物的稀释物测试它们中和RSV B 1株的能力。自克隆810、818、819、825、827、793、796、838、841、856和888获得的抗体混合物抗F(I)G以空心正方形(□)显示，而自克隆735、800、810、818、819、825、827、863、880、884、894、793、796、838、841、856和888获得的抗体混合物抗F(II)G以空心三角形(△)显示。帕利珠单抗以菱形(◆)显示。在490nm处测量吸光度，并与RSV复制相关联。
图7：显示了来自抗G抗体克隆的组合对RSV的体外中和的结果，如在存在活性补体的情况中通过PRNT所测量的。在存在家兔补体的情况中，将各种抗体组合物(表9中所描述的)的稀释物与RSV株Long一起温育，然后容许感染HEp-2细胞。温育后24小时，使用RSV特异性噬斑的免疫检测来检测感染程度。抗RSV rpAb 13以空心三角形(△)显示，抗RSV rpAb 35以三角形(▲)显示，抗RSV rpAb 36以正方形(■)显示，抗RSV rpAb 41以圆形(●)显示，而抗RSV rpAb 45以空心正方形(□)显示。数据以与对照相比的％感染±SD表示。
图8：抗RSV rpAb 33和rpAb 56在小鼠中的药动学概况。用抗RSV rpAb 33和抗RSV rpAb 56(表9的抗体组合物)以15mg/kg的剂量处理BALB/c小鼠。在自第0天(接种前)直至第29天范围内的多个时间点采集血清样品。每个点表示在取样时间在血清中的人IgG1水平均值±标准偏差。
发明详述
靶抗原和多克隆抗体组合物
本发明的多克隆抗体由同一组合物中的大量不同的抗体分子构成。每种分子是基于其结合RSV相关抗原的能力而选择的。本发明的多克隆抗体包含如下的结合反应性，其与构成该多克隆抗体组合物的不同抗体分子的汇集的(compiled)结合反应性相对应。
本发明的抗RSV多克隆抗体优选包含针对G和F蛋白两者的汇集的结合反应性，且甚至更优选针对多个表位的汇集的结合反应性，以使形成逃逸突变体的风险最小化，并实现最高的、可能的中和能力。在F蛋白上已经鉴定出至少5个受到中和性抗体所识别的主抗原位点(Lopez等.1998.J.Virol.72：6922-8)。所有抗原位点已经定位(map)于F1链，并且包括位点I、II、IV、V和VI，其中位点I和II还可分别称为B和A。位点II位于N端区段中的蛋白酶抗性区，而位点IV、V和VI位于蛋白质的富含半胱氨酸区的C端末端。位点I位于此半胱氨酸簇的中部。F蛋白上的另外一个抗原位点是位点C，包括氨基酸位置241和242的表位F2位于其中。另外，有与称为F1的抗原位点(包含称为F1a、F1b和F1c的表位)结合的单克隆抗体。目前，此抗原位点尚未定位于F蛋白上的特定位点，但是其似乎与位点I交叠。这些位点/表位的大部分广泛引起中和性抗体，但是一些对抗原位点I特异性的抗体已经显示是亚型A特异性的。抗体对位点I的结合在病毒中和中还具有边际效应(marginal effect)。帕利珠单抗所识别的表位位于抗原位点II中，如根据选定的逃逸突变在氨基酸位置272中的定位所判断的(Zhao等.2004.J.Infect.Dis.190：1941-6)。此外，已经在G蛋白上鉴定出3类表位：i)保守表位，其存在于所有RSV株中，ii)群特异性表位，其存在于所有属于相同亚型的病毒中，和iii)株特异性或可变表位，其仅存在于属于相同亚型的株的子集中。保守的和群特异性的表位已经定位于G蛋白的中心部分，其含有一簇4个半胱氨酸(氨基酸残基173、176、182和186)和在所有人RSV分离群间序列相同的短氨基酸区段(残基164-176)。半胱氨酸簇由位置173-183和176-182之间的二硫键保持，并构成G蛋白富半胱氨酸区(GCRR)的中心部分，其范围是氨基酸残基171-187，由此GCRR与13个氨基酸的保守区交叠。G糖蛋白表现出在保护性免疫和疾病发病机理两者的诱导中都起作用。例如，小鼠研究已经显示了，G糖蛋白引发(prime for)Th2CD4+T细胞应答，其特征是IL-4、IL-5、IL-13和肺嗜曙红细胞增多(eosinophilia)的产生。数种因子(诸如IL-4和IL-5)促进嗜曙红细胞募集和活化。此外，已经将小鼠中急性感染期间的RSV G蛋白表达与改变的先天免疫应答关联起来，其特征是Th1细胞因子表达降低(例如IL-2和γ干扰素)，趋化因子mRNA表达改变(例如MIP-1α、MIP-1β、MIP-2、IP-10、MCP-1)，及通向被感染的肺的NK细胞传输(trafficking)降低。具体地，已经显示了GCRR在调节先天炎性应答中发挥重要作用，由此潜在地延迟了RSV清除(Polack等.2005.PNAS 102：8996-9001)。GCRR包含位于氨基酸位置182-186处的CX3C基序。已经显示了受RSV感染的小鼠中的呼吸速率降低与CX3C基序有关，因为针对此基序的抗体消除呼吸速率的降低(Tripp等.2003.J.Virol.77：6580-6584和US 2004/0009177(申请号10/420,387))。株特异性表位优选地位于G多肽的可变C末端三分之一(third)，尽管株特异性表位已经定位于G蛋白胞外域(ectodomain)中半胱氨酸簇的可变区N末端(Martinez等.1997.J.Gen.Virol.78：2419-29)。图1显示了来自Long株(亚型A)和18537株(亚型B)的G蛋白的比对，指示了G蛋白的各个区。一般而言，单克隆抗G蛋白抗体对RSV中和具有边际效应。然而，已经有报告，单克隆抗G抗体的混合物在体外以及在体内增强RSV中和(Walsh等.1989.J.Gen.Virol.70：2953-61及Martinez和Melero 1998J.Gen.Virol.79：2215-20)。在抗体结合不同表位时，明显实现了组合单克隆抗G抗体的最大效果，尽管仍然有一部分病毒对中和保有抗性。此外，已经显示了，具有不同表位特异性的两种不同抗F抗体的组合以及一种抗F和一种抗G特异性抗体的组合显示增强的对RSV的体外中和效应(Anderson等.1988.J.Virol.62：4232-4238)。通过混合单克隆抗体所获得的一些优点似乎是由于单克隆抗体的个体特性，诸如拮抗效应，例如通过对活性位点的阻断实现。其它效应似乎是协同，其原因目前尚未了解。
RSV中和机制是复杂的，且未完全了解。在F和G蛋白上单独鉴定的大量不同表位，保守的、亚型特异性的和株特异性的表位，以及逃逸突变体的潜在产生提示，需要广谱的抗体特异性，用来实现所有中和机制，这在RSV感染的预防中可发挥作用。如此，理性地讲，选择能够预防以A和B两个亚型的RSV株以及逃逸突变体和自今天已知的RSV株产生的新株引起的RSV感染的单克隆抗体混合物会是非常困难的。
本发明的一个方面是提供具有可观的多样性和广泛的抗RSV特异性的多克隆抗RSV抗体。本发明的多克隆抗RSV抗体在生产时不依赖于供体可得性，而且批次间变异与对供体衍生的抗RSV免疫球蛋白产品(例如RSV IVIG)所观察到的相比低得多。在本发明的多克隆抗RSV抗体中，所有的抗体成员个体均能够结合RSV相关抗原，并且该多克隆抗体能够中和RSV亚型A和B。优选的是，多克隆抗体的每种不同抗体结合不被多克隆抗体的任何其它成员结合的表位。本发明的多克隆抗RSV抗体会以多价方式结合RSV抗原，这通常导致协同性的中和、巨噬细胞对受感染细胞的吞噬作用改善和针对受感染细胞的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)改善以及补体活化增加。此外，本发明的多克隆抗体不被非结合性蛋白质“稀释”，而RSV IVIG则是如此，其需要750mg总蛋白/kg的剂量才会有效。750mg总蛋白内RSV特异性抗体的百分比是未知的，但是不可能占多于最大1％，很可能更低。。如此，在估计帕利珠单抗的体外效力高于RSV IVIG的体外效力25-30倍时(Johnson等.1997.J.Infect.Dis.176：1215-24)，这被RSV IVIG减少的比活性抵消。如此，若RSV-IVIG中含有的免疫球蛋白分子仅1％是对RSV特异性的，则RSV-IVIG多克隆抗体的活性剂量只有7.5mg/kg，这低于单克隆抗体帕利珠单抗的活性剂量。
由于这些原因，本发明的重组多克隆RSV特异性抗体预期比单克隆抗体显著更有力，因此与有效剂量的帕利珠单抗和RSV IVIG相比施用更小剂量的本发明多克隆抗体会是有可能的。如此，本发明的多克隆抗RSV抗体还被认为适于预防和治疗高风险成年人，特别是骨髓移植接受者、老年个体和患有慢性肺病的个体。本发明多克隆抗RSV抗体的另一个优点是抗体成员个体的浓度显著低于单克隆抗体的浓度(即使所使用的剂量相同)，因此抗体个体被接受治疗的个体的免疫系统识别为外来物的可能性降低，且即使一种抗体个体被患者中的免疫应答消除，也不可能影响多克隆抗RSV抗体的中和能力或者清除速率，因为剩余的抗体成员仍保持完整。
本发明的一个实施方案是这样一种重组多克隆抗RSV抗体，其能够中和RSV亚型A和B，且其中所述多克隆抗体包含不同抗体成员，它们联合起来特异性结合至少一种RSV包膜蛋白上的至少3个不同表位。优选的是，F蛋白被至少三种不同抗体成员特异性结合，而且所述表位优选位于不同抗原位点。
本发明的另一个实施方案是这样一种重组多克隆抗RSV抗体，其能够中和RSV亚型A和B，且其中所述多克隆抗体包含不同抗体成员，它们联合起来提供针对至少两种RSV包膜蛋白的特异性反应性。这两种包膜蛋白可以选自RSV G蛋白、RSV F蛋白和RSV SH蛋白。优选的是，本发明的多克隆抗RSV抗体包含抗G和抗F反应性。优选的是，此类多克隆抗体的抗G和抗F反应性由至少两种不同抗G抗体和至少一种独特的抗F抗体构成。优选的是，至少三种不同抗体结合不同表位，由此覆盖至少三个不同表位，并且抗体在一起能够同样好地中和RSV亚型A和亚型B株。甚至更优选的是，本发明的多克隆抗RSV抗体的抗G和抗F反应性由下文所描述的抗G和抗F反应性的任意组合构成。最优选的是，本发明的多克隆抗RSV抗体由针对下文所提及的所有抗原位点/表位的抗G和抗F反应性构成。为了获得本发明多克隆抗RSV抗体可能的最广泛的特异性，一个或多个，优选所有抗原位点被超过一种独特的抗体所覆盖是想要的。因此，优选的是，相同抗原或抗原位点上的数个表位被本发明多克隆抗体的不同成员结合。
关于本发明的多克隆抗RSV抗体的抗G反应性，优选的是，此反应性针对保守表位。甚至更优选的是，抗G反应性由能够特异性结合G蛋白上的保守表位的第一抗G抗体和能够特异性结合G蛋白富含半胱氨酸区(GCRR)的第二抗G抗体构成。优选的是，多克隆抗RSV抗体包含至少两种不同抗G抗体，其中至少一种第一抗体能够特异性结合G蛋白上的保守表位，且至少一种第二抗体能够特异性结合不同保守表位或识别为亚型A或亚型B的群特异性表位。优选的是，多克隆抗体包含至少三种不同抗G抗体，其中第一抗体能够特异性结合G蛋白上的保守表位，第二抗体能够特异性结合亚型A的G蛋白，而第三抗体能够特异性结合亚型B的G蛋白。G蛋白富含半胱氨酸区(GCRR)与保守表位所处的上游13个氨基酸的区及群特异表位所处的区部分交叠。如此，能够特异性结合保守表位的抗体以及群特异性抗体可结合GCRR，若它们所识别的表位位于GCRR中。优选的是，至少一种以对保守表位或株特异性表位的结合为特征的独特抗体也识别GCRR。从病毒中和的观点看，抗体对GCRR之CX3C基序的结合是特别优选的。然而，结合CX3C基序的抗体可能还结合许多种其它无关的人抗原，诸如Fractalkine和其它人CX3C趋化因子，如此产生不想要的副作用，这意味着测试这类抗体的交叉反应性(例如在实施例中对于某些抗体所例证的)以及稍后在合适的模型系统中测试相同的抗体会是合理的方法。无论如何，在能以某种程度的确定性确立给定药物，诸如本发明的抗体不具有、有很少或者至少可接受的副作用之前，在临床试验中对其进行测试总是必要的。在保守的和群特异性的抗G反应性之外，本发明的多克隆抗RSV抗体中还可以包含别的针对株特异性表位的抗G反应性。针对在最近5年内曾导致RSV感染的病毒株上所存在的最丰富的株特异性表位的株特异性抗G反应性是优选的。在本发明中，株特异性表位理解为仅存在于有限数目RSV株上的表位。添加群特异性和/或株特异性抗G抗体能为本发明的抗RSV抗体提供额外的多样性，而且可以在与具有对G蛋白保守区的反应性的抗体组合时诱导协同作用。优选的是，本发明的抗G抗体直接中和RSV，阻断病毒进入细胞中，预防细胞迁移，抑制炎性应答和/或阻止合胞体形成。
关于本发明的多克隆抗RSV抗体的抗F反应性，这种反应性优选针对抗原位点I、II、IV、V、VI、C或F1中一个或多个上的至少一个表位。在本发明的进一步实施方案中，这些抗原位点/表位中至少2、3、4、5、6个或全部被本发明多克隆抗RSV抗体中的不同抗体覆盖。优选的是，本发明的抗F抗体直接中和RSV和/或阻断病毒进入细胞中和/或阻止合胞体形成。
在本发明的多克隆抗RSV抗体组合物中，其中所述组合物不包含针对F蛋白上所有抗原位点的结合反应性，存在至少一种特异性结合抗原位点II的表位的独特抗F抗体是优选的。甚至更优选的是，位点II特异性抗F抗体与抗体帕利珠单抗结合相同的表位或抗原位点。在位点II特异性抗体之外，一种或多种独特的位点IV特异性抗F抗体是想要的，此类抗体优选与RSVF2-5结合相同的表位。
亚型特异性抗F抗体在本领域中也是已知的。然而，因为F蛋白在两种亚型即A和B之间显示91％氨基酸相似性，所以亚型特异性抗F抗体不如抗G抗体丰富。然而，此类株特异性抗F抗体会有助于获得尽可能广泛的特异性，因此也是本发明多克隆抗RSV抗体的想要成分。
在上文提及的RSV G和F蛋白抗原外，RS病毒表达第三种包膜蛋白，即小疏水(SH)蛋白。已经显示了，针对来自SH蛋白的肽制备的超免疫血清在体外不能中和RSV(Akerlind-Stopner等.1993J.Med.Virol.40：112-120)。然而，因为该蛋白质主要在受感染细胞上表达，所以我们相信，针对SH蛋白的抗体会具有融合抑制方面的效果，而且可能与针对RSV感染的体内保护有关。这得到如下事实的支持，即缺乏SH基因的RSV株在上呼吸道中的复制效率低10倍(Bukreyev等.1997J.Virol.71：8973-82)。
本发明的另一个实施方案是能够中和RSV亚型A和B，且包含抗SH反应性、和抗G或抗F反应性的多克隆抗RSV抗体。SH蛋白中范围为氨基酸41-64/65(亚型A/B)的C端暴露于细胞表面上。因此，针对位于此区域中的表位的抗SH反应性是想要的。SH蛋白的C端在亚型A和B间有所不同，因此在本发明的多克隆抗体中包括针对亚型A和B两者的抗SH反应性是想要的。这种SH反应性可以由至少两种不同的抗SH抗体提供，其中第一抗体能够特异性结合SH亚型A，而第二抗体能够特异性结合SH亚型B。
在本发明的一个实施方案中，多克隆抗RSV抗体包含针对SH亚型A和/或B的特异性反应性以及针对G蛋白的特异性反应性。针对G蛋白的反应性可以由任何上文所提及的反应性构成。
在一个备选的实施方案中，针对SH亚型A和/或B的特异反应性可以与上文中所描述的任何抗F反应性组合以构成多克隆抗RSV抗体。
在本发明的一个优选实施方案中，多克隆抗RSV抗体包含针对所有三种包膜蛋白(F、G和SH)的反应性。
本发明的多克隆抗RSV抗体中所包含的反应性可以构成具有针对表1中汇总的抗原/抗原位点和/或表位的特异性结合反应性的不同抗体的任何可能组合，只要该组合能够中和RSV亚型A和B。优选的是，组合含有针对至少两种RSV包膜蛋白的反应性。
优选地，根据本发明的多克隆抗体的不同抗体成员个体其自身具有中和和/或抗炎性质。然而，没有这些特定性质的抗体也可在RSV清除中发挥作用，例如通过补体激活。
表1：RSV相关抗原、抗原位点和表位的汇总
Figure A20088001504600221
优选的是，本发明的多克隆抗体从非天然表达抗体分子的多克隆细胞系作为单批或少数几批生产(也称为重组多克隆抗体表达)。与混合单克隆抗体相比，生产重组多克隆抗体的优点之一在于同时生产不限数目的不同抗体分子的能力(以与生产单一单克隆抗体相似的成本)。如此，有可能包括具有针对许多种RSV相关抗原的反应性的抗体，而不会显著提高终产物的成本。特别是对于像生物学尚未完全了解的RSV一样复杂的靶物，不显示单独中和RSV或提供针对RSV的保护的抗体个体在与其它抗体组合时可诱导协同作用。如此，在那些上文所述的外，多克隆抗体组合物中包括不同抗体可以是有利的，唯一的标准是抗体个体结合RSV相关抗原(例如通过对受RSV感染的细胞的结合所评估的)。优选的是，上文所述所有多克隆抗RSV抗体组合物是重组多克隆抗RSV抗体(抗RSV rpAb)组合物。
获得结合尚未被证实为相关(relevant)抗原但可能是相关(relevant)抗原的RSV靶抗原的潜在相关(relevant)抗体的一种方法，是产生如下的多克隆抗体组合物，其由受RSV感染的供体的免疫应答产生的抗体个体(完全免疫应答)构成。在获得代表针对RSV的完全免疫应答的抗体之外，可以实施抗体对如下抗原结合的正选择，所述抗原很可能与保护、中和和/或消除RSV感染特别相关(relevance)。而且，如果在供体的完全免疫应答中没有鉴定出针对被认为与保护、中和和/或消除RSV相关的特定抗原、抗原位点或表位的抗体，那么可以通过用该特定抗原对供体进行免疫/疫苗接种来产生这类抗体(选择免疫应答)。一般而言，通过体外中和测定法诸如噬斑减少(plaque reduction)、微量中和或融合抑制测定法(例如Johnson等.1997.J.Infect.Dis.176：1215-24)来评估中和。因此，在与阴性对照相比时，在这些测定法之一中具有显著效果的抗体或抗体组合物被认为是中和性的。一般通过在例如棉鼠模型(例如Johnson等.1997.J.Infect.Dis.176：1215-24)或鼠模型(例如Taylor等.1984.Immunology 52：137-142和Mejias等.2005.Antimicrob.AgentsChemother.49：4700-4707)中的体内考验实验来评估保护作用。体内考验实验可以或是以预防方式实施，其中在病毒考验之前施用抗体，或是作为治疗实施，其中在病毒考验之后施用抗体，或是以两者的组合实施。
本发明的多克隆抗体组合物可由能够结合未必已知或未必是包膜蛋白的RSV抗原的抗体构成(该抗体结合受感染细胞，但不结合所选抗原或抗原位点)，但是其中抗体是从RSV感染后的完全免疫应答中获得的，例如通过从患有RSV感染或从RSV感染中恢复的一个或多个供体获得编码不同抗体的核酸序列。第二，本发明的多克隆抗体中可包括来自同一完全免疫应答的，根据其结合特定抗原、抗原位点和/或表位的能力选择的抗体。第三，本发明的多克隆抗体组合物中可包括如下不同抗体，即用特定RSV相关抗原免疫/疫苗接种一个或多个供体，由此在这些供体中产生“选择”免疫应答，从这些供体获得的VH和VL对编码所述不同抗体。如此，通过在本发明中提到的任何技术衍生的抗体均可组合到单一多克隆抗体中。优选地，编码本发明抗体的核酸是自人供体获得的，而且所生成的抗体是完全人的抗体。
本发明多克隆抗体组合物背后的动机是：如果受RSV感染的供体产生针对抗原的体液免疫应答，那么这些抗体有可能(至少在一定程度上)有助于病毒清除，并由此有资格包括在多克隆抗体产品中。
本发明的另一个方面是产生抗RSV rpAb，其中不同抗体成员的组合物在针对RSV包膜抗原的多样性、亲和力和特异性方面反映了体液免疫应答。优选地，通过保证满足如下的一条或多条，确立了对体液应答的反映：i)编码这类抗RSV rpAb中抗体成员个体的VH和VL区的核酸序列源自于(例如在RSV感染后)产生了针对RSV的体液免疫应答的供体；ii)从供体中分离VH和VL编码序列，使得供体中存在的VH和VL编码序列的最初配对得以维持；iii)选择编码rpAb成员个体的VH和VL对，使得CDR区尽可能多样化；或者iv)选择抗RSV rpAb成员个体的特异性，使得抗体组合物集体与在哺乳动物中引发显著抗体响应的抗原结合。优选地，抗体组合物集体与在来自所述供体的血清样品中产生显著抗体滴度的抗原、抗原位点和/或表位结合。这些抗原、抗原位点和/或表位汇总于上文的表1中，但是也可包括未知的抗原、抗原位点和/或表位以及非包膜抗原，如上文所述。优选地，供体是人，而多克隆抗体是完全人的抗体。
本发明鉴定出一系列VH和VL对，其能表达为具有对RSV相关抗原的结合特应性的全长抗体、Fab片段或其它抗体片段。特定VH和VL对在实施例2的表6中以克隆号标识。含有在表6中标识的VH和VL对的抗体优选地是完全人的抗体。然而，如果想要的话，也可以生成嵌合抗体。
本发明的一种优选的抗RSV重组多克隆抗体由不同的成员构成，所述成员包含自表6中列举的VH和VL对的组中选择的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3区。优选地，CDR区保持表6中指示的配对，并插入至期望的框架中。或者，来自第一克隆之重链的CDR区(CDRH)与来自第二克隆之轻链的CDR区(CDRL)组合(VH和VL对的拼凑(scrambling))。CDR区还可以在轻链或重链内拼凑，例如通过组合来自第一克隆的CDRL1区和来自第二克隆的CDRL2和CDRL3区。这种拼凑优选地在结合相同抗原的克隆间进行。本发明的CDR区还可以(例如通过点突变)进行亲和力成熟。
优选的抗体组合物
本发明人鉴定出特别优选的抗体组合物，其包含超过一种独特的人抗体分子。这些包括在病毒中和测定法(表9)中和在体内(表10-11)有效的抗体组合物。
一种特别优选的抗体组合物是这样一种抗体组合物，其包含本文中所描述的抗体824或自其衍生的抗体和一种或多种别的抗RSV抗体。抗体824自身便是很有效的抗体，并且在与其它抗体，特别是与针对G蛋白的抗体组合时具有非常高的体外和体内效力。
一种或多种别的抗RSV抗体可以选自下组：人抗体、人源化抗体、和嵌合人-小鼠抗体。
优选的是，一种或多种别的抗RSV抗体选自下组：本文表6中列出的抗体分子、或所述抗体分子的特异性结合片段或合成或半合成抗体类似物，所述结合片段或类似物至少包含所述分离的抗体分子的互补决定区(CDR)，除具有克隆824之CDR的抗体外。
一种优选的抗体组合物由不同成员组成，所述不同成员包含选自表6中列出的VH和VL对的组的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3区，其中所述不同成员是本文表9中抗体组合物2-56之一的不同成员。已经显示了这类抗体组合物在体外中和一种或多种RSV株中是有效的。
优选地，抗体组合物能够在病毒中和测定法中中和RSV亚型A，更优选地，组合物还能够在病毒中和测定法中中和RSV亚型B。合适的测定法包括本文中所描述的噬斑减少和微量中和测定法。
特别优选的组合物已经证明了体内功效，并且包含不同成员，其选自本文表9中抗体组合物2、9、13、17、18、28、33、和56之一的不同成员。
在一些实施方案中，在具有本文表9中组合物2-56中每种所描述的不同成员之CDR的抗体之外，抗体组合物不含抗RSV抗体。
分离和选择可变重链和可变轻链编码对
产生抗RSV重组多克隆抗体组合物的方法包括自合适的来源分离编码可变重链(VH)和可变轻链(VL)的序列，由此生成VH和VL编码对的全集(repertoire)。一般而言，用于获得VH和VL编码序列的合适来源是含有淋巴细胞的细胞级分，诸如来自被RSV感染的或从RSV感染恢复的动物或人的，或者来自用RSV株或者自这种株衍生的蛋白质或DNA免疫/疫苗接种的动物或人的血液、脾或骨髓样品。优选地，含淋巴细胞的级分是自人或者具有人免疫球蛋白基因的转基因动物收集的。所收集的含淋巴细胞的细胞级分可以进一步富集，以获得特定的淋巴细胞群体，例如来自B淋巴细胞谱系(linage)的细胞。优选地，使用磁珠细胞分选(MACS)和/或荧光激活细胞分选(FACS)进行富集，利用例如B细胞、浆母细胞(plasma blast)和/或浆细胞的谱系特异性细胞表面标记蛋白。优选地，对含淋巴细胞的细胞级分关于B细胞、浆母细胞和/或浆细胞进行富集。甚至更优选地，从血液分离具有高CD38表达和中等CD19和/或CD45表达的细胞。这些细胞有时称作循环浆细胞、早期浆细胞或浆母细胞。简便起见，在本发明中它们只称作浆细胞，尽管其它术语也可以互换使用。
VH和VL编码序列的分离可以以经典方法进行，其中VH和VL编码序列在载体内随机组合，以生成VH和VL编码序列对的组合库。然而，在本发明中，优选的是反映受RSV感染后在体液免疫应答中产生的抗体的多样性、亲和力和特异性。这涉及保持供体内最初存在的VH和VL配对，由此生成序列对的全集，其中每对编码可变重链(VH)和可变轻链(VL)，其对应于最初存在于由分离出该序列的供体产生的抗体内的VH和VL对。这也称作VH和VL编码序列的关联对，而该抗体称作关联抗体。优选地，本发明的VH和VL编码对，组合的或者关联的，是自人供体获得的，因此序列是完全人的。
有数种不同方法用于产生VH和VL编码序列的关联对，一种方法牵涉自含淋巴细胞的细胞级分分选出的单细胞扩增和分离VH和VL编码序列。VH和VL编码序列可以分别扩增并在第二个步中配对，或者可以在扩增期间配对(Coronella等2000.Nucleic Acids Res.28：E85；Babcook等1996.PNAS 93：7843-7848和WO 2005/042774)。第二种方法牵涉VH和VL编码序列在细胞内扩增和配对(Embleton等1992.Nucleic Acids Res.20：3831-3837；Chapal等1997.BioTechniques 23：518-524)。第三种方法是选择淋巴细胞抗体法(SLAM)，其组合了溶血噬斑测定法与VH和VLcDNA的克隆(Babcook等1996.PNAS 93：7843-7848)。为了获得类似于供体内VH和VL序列对之多样性的VH和VL编码序列对全集，具有尽可能少的VH和VL对拼凑(随机组合)的高通量方法是优选的，例如在WO 2005/042774中所述(在此通过提及而收入)。
在本发明的一个优选实施方案中，根据包括如下步骤的方法生成了VH和VL编码对的全集，其中各成员对反映了负责由RSV感染导致的体液免疫应答的基因对：i)提供来自被RSV感染或从RSV感染恢复的供体的含淋巴细胞的细胞级分；ii)任选地，自所述细胞级分富集B细胞或浆细胞；iii)获得分离的单细胞群体，包括将来自所述细胞级分的细胞单独分配至多个容器内；iv)在多重交叠延伸RT-PCR规程中使用自所述分离的单细胞衍生的模板扩增VH和VL编码对和实现VH和VL编码对的连接；和v)任选地，进行对已连接VH和VL编码对的嵌套式PCR。优选地，将分离的关联VH和VL编码对进行下文所述的筛选规程。
一旦生成VH和VL序列对，便进行筛选规程以鉴定编码具有针对RSV相关抗原的结合反应性的VH和VL对的序列。优选地，RSV相关抗原是RSV包膜蛋白，具体为RSV G蛋白、RSV F蛋白和RSV SH蛋白。如果VH和VL序列对是组合的，那么可在筛选之前应用噬菌体展示规程来富集编码与RSV结合的抗体片段的VH和VL对。
为了反映受到RSV感染后在体液免疫应答中产生的抗体的多样性、亲和力和特异性，本发明开发了用于关联对的筛选规程，以获得可能的最广泛的多样性。出于筛选目的，使用转染入合适宿主细胞中的细菌或哺乳动物筛选载体将关联VH和VL编码对的全集个体表达为抗体片段(例如scFv或Fab)或表达为全长抗体。对Fab/抗体全集筛选对一种或多种RSV株的病毒颗粒的反应性。优选地，使用至少两种株，一个A亚型的，一个B亚型的。A亚型株是例如Long(ATCC VR-26)、A2(ATCC VR-1540)或者更新近的Long样A亚型分离群。B亚型株是例如18537(ATCC VR-1580)、B1(ATCC VR-1400)、9320(ATCC VR-955)或者更新近的18537样分离群。平行地，针对选定抗原(诸如重组G蛋白、重组F蛋白和自RSV抗原衍生的肽)筛选Fab/抗体的全集。抗原肽可以例如选自G蛋白的保守区(氨基酸164-176)和G蛋白的半胱氨酸核心区(A亚型以及B亚型株的氨基酸171-187)，及SH蛋白的胞外区(A亚型的氨基酸42-64和B亚型的42-65)。优选地，将肽生物素化，以便于在筛选期间固定化至珠或板上。或者，也可以使用备选的固定化方法。根据RSV的生物学知识和预期的中和和/或保护效果来选择抗原，能提供能够潜在结合这些抗原的抗体。这种筛选规程可以类似地应用于组合噬菌体展示文库。可以在细菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞或者其它合适的表达系统中表达用于筛选的重组G和/或F蛋白。G和/或F蛋白可以表达为可溶性蛋白(无跨膜区)，或者可将其与第三蛋白融合，以提高稳定性。如果G和/或F蛋白表达成具有融合标签，那么融合配偶(fusion partner)可以在筛选之前切除。优选地，表达代表A亚型和B亚型的G和/或F蛋白，并用于筛选。另外，可以表达株特异性G蛋白并用于筛选。在上文所述的初次筛选之外，还可进行二次筛选，以确保所选序列无一编码假阳性。在二次筛选中，再次针对病毒株和所选抗原二者筛选在第一次筛选中所鉴定出的所有RSV/抗原结合VH和VL对。一般而言，免疫学测定法适于在本发明中进行的筛选。此类测定方法在本领域是公知的，并包括例如ELISPOTS、ELISA、FLISA、膜测定法(例如Western印迹)、滤膜上的阵列(arrays on filters)和FACS。利用自编码VH和VL对的序列产生的多肽，可以不经任何在先富集步骤就进行测定。在VH和VL编码对的全集是关联对的情况中，在筛选之前不需要通过例如噬菌体展示来进行富集。然而，在组合文库的筛选中，免疫测定法优选地与富集方法组合进行或者在其后进行，富集方法诸如噬菌体展示、核糖体展示、细菌表面展示、酵母展示、真核病毒展示、RNA展示或共价展示(综述见FitzGerald，K.，2000.Drug Discov.Today5，253-258)。
编码在筛选中选出的序列的VH和VL对一般进行测序，并分析可变区的多样性。具体地，CDR区的多样性是感兴趣的，而且VH和VL家族呈现(representation)也是感兴趣的。基于这些分析，选择编码如下VH和VL对的序列，所述VH和VL对代表自一个或多个供体分离的RSV结合抗体的总体多样性。优选地，选择在所有CDR区(CDRH1、CDRH2、CDRH3和CDRL1、CDRL2和CDRL3)具有差异的序列。如果存在具有一个或多个相同或非常相似的属于不同VH或VL家族的CDR区的序列，那么同样将其选出。优选地，至少可变重链的CDR3区(CDRH3)在所选序列对之间有差异。潜在地，VH和VL序列对的选择可以只是(solemnly)基于CDRH3区的变异性。在引发和扩增序列期间，在可变区的框架区内(特别是在第一框架区内)可能会发生突变。优选地，对第一框架区内发生的错误进行修正，以确保该序列与供体的序列完全或者至少98％一致，例如使得序列是完全人的。
在保证编码VH和VL对的选定序列的集合的总体多样性高度代表针对RSV感染的体液应答中在基因水平上见到的多样性时，预期由选定VH和VL编码对的集合表达的抗体的总体特异性也代表在被RSV感染的供体内产生的抗体的特异性。通过比较供体血液中针对病毒株以及所选抗原的抗体滴度与自选定VH和VL编码对的集合表达的抗体的特异性，可以获得自选定VH和VL编码对的集合表达的抗体的特异性是否代表被感染的供体产生的抗体的特异性的指示。此外，还可以进一步分析自选定VH和VL编码对的集合表达的抗体的特异性。特异性的程度与可检测到的结合反应性所针对的不同抗原的数目相关。在本发明的一个进一步的实施方案中，通过表位作图(epitopemapping)分析了自选定VH和VL编码对的集合表达的抗体个体的特异性。
表位作图可通过多种方法进行，其未必彼此排斥。对抗体克隆的表位特异性进行作图的一种方法是，评估对从靶抗原的一级结构衍生的不同长度的肽的结合。这些肽可以是线性的或构象的，并可以在多种测定形式中使用，包括ELISA、FLISA和表面等离振子共振(SPR，Biacore)。而且，可以使用可获得的序列和结构数据来合理地选择肽以代表例如靶抗原的胞外区或保守区，或者可以设计一组代表抗原选定部分或整个的交叠肽(Meloen RH，PuijkWC，Schaaper WMM.Epitope mapping by PEPSCAN.于：ImmunologyMethods Manual.Iwan Lefkovits编1997，Academic Press，页982-988)。抗体克隆与一种或多种这类肽的特异反应性一般会是表位特异性的指示。然而，在许多情况中，肽是被针对蛋白质性质的抗原产生的抗体识别的表位的较差模拟物，这是由于缺乏构象，以及与抗体和肽相比抗体与蛋白抗原之间相互作用具有通常更大的埋藏表面积。表位作图的第二种方法，其容许直接在蛋白质抗原上限定特异性，是通过用现有的、良好限定的抗体进行的选择性表位遮蔽(masking)。封闭后，第二探查抗体与抗原的结合降低一般指示共享的或交叠的表位。通过选择性遮蔽进行的表位作图可通过许多免疫测定法进行，其包括但不仅限于ELISA和Biacore，它们在本领域是公知的(例如Ditzel等1997.J.Mol.Biol.267：684-695；Aldaz-Carroll等2005.J.Virol.79：6260-6271)。另外一种用于确定抗病毒抗体之表位特异性的潜在方法是在存在抗体的情况中选择病毒逃逸突变体。对来自这些逃逸突变体的感兴趣基因进行测序一般会揭示抗原中哪些氨基酸对于抗体的识别是重要的，从而构成(部分)表位。
优选地，对本发明抗RSV rpAb中要包含的成员个体进行选择，使得抗体组合物集体的特异性覆盖RSV亚型A和B，以及RSV相关抗原蛋白F和G，优选地还有SH。
来自选定VH和VL编码对的重组多克隆抗体的生产
本发明的多克隆抗体是在一个或少数几个生物反应器或其等同物中自多克隆表达细胞系生产的。遵循这种方法，在工艺过程中可以从反应器将抗RSV rpAb纯化为单一制备物，而不必分离构成抗RSV rpAb的各个成员。如果多克隆抗体在超过一个生物反应器中生产，那么可以在纯化之前合并每个生物反应器的上清液，或者可以通过合并从每个生物反应器各自纯化的上清液而得到的抗体来获得纯化的抗RSV rpAb。
产生重组多克隆抗体的一种方法记载于WO 2004/061104和WO2006/007850(PCT/DK2005/000501)(由此通过提及而收录这些参考文献)。其中描述的方法是基于将抗体编码序列位点特异性整合入各个宿主细胞的基因组中，确保在生产期间VH和VL蛋白链保持它们最初的配对。而且，位点特异性整合使位置效应最小化，因此多克隆细胞系中各个细胞的生长和表达特性预期非常相似。一般而言，该方法包括下列各项：i)具有一个或多个重组酶识别位点的宿主细胞；ii)具有至少一个与宿主细胞的重组酶识别位点相容的重组酶识别位点的表达载体；iii)产生表达载体的集合，即通过将选定VH和VL编码对从筛选载体转移至表达载体，从而能由该载体表达全长抗体或抗体片段(如果筛选载体与表达载体相同，那么不必进行这种转移)；iv)用表达载体集合和编码如下重组酶的载体转染宿主细胞，所述重组酶能够使宿主细胞基因组中的重组酶识别位点与载体中的重组酶识别位点进行组合；v)自经转染的宿主细胞获得/产生多克隆细胞系和vi)自多克隆细胞系表达并收集多克隆抗体。
优选地，使用哺乳动物细胞，诸如CHO细胞、COS细胞、BHK细胞、骨髓瘤细胞(例如Sp2/0或NS0细胞)、成纤维细胞诸如NIH 3T3、和永生化人细胞诸如HeLa细胞、HEK 293细胞、或PER.C6。然而，也可以采用非哺乳动物真核或原核细胞，诸如植物细胞、昆虫细胞、酵母细胞、真菌、大肠杆菌等。合适的宿主细胞在其基因组中包含一个或多个合适的重组酶识别位点。宿主细胞还应当含有选择模式，其与整合位点可操作连接，以便能够选择整合体(即在整合位点具有抗RSV Ab表达载体或表达载体片段的整合拷贝的细胞)。在基因组中的预定位置具有FRT位点的细胞的制备记载于例如US5,677,177。优选地，宿主细胞只有单个整合位点，其位于容许整合体高表达的位点(所谓的热点)。
合适的表达载体包含与宿主细胞的重组酶识别位点匹配的重组识别位点。优选地，重组酶识别位点与合适的选择基因连接，该选择基因不同于用于构建宿主细胞的选择基因。选择基因在本领域是公知的，并包括谷氨酰胺合成酶基因(GS)、二氢叶酸还原酶基因(DHFR)、和新霉素，其中GS或DHFR可用于所插入VH和VL序列的基因扩增。载体还可包含两个不同的重组酶识别位点，从而容许抗体编码序列的重组酶介导的盒式交换(RMCE)，代替载体的完全整合。RMCE记载于Langer等2002.Nucleic Acids Res.30，3067-3077；Schlake和Bode 1994.Biochemistry 33，12746-12751和Belteki等2003.Nat.biotech.21，321-324。合适的重组酶识别位点在本领域是公知的，包括FRT、lox和attP/attB位点。优选地，整合载体是同种型编码载体，其中在自筛选载体转移VH和VL编码对之前载体内存在恒定区(优选包括内含子)(或者如果筛选是在全长抗体上进行的，那么筛选载体内已然存在恒定区)。载体中所存在的恒定区可以是整个重链恒定区(CH1至CH3或至CH4)或编码抗体Fc部分的恒定区(CH2至CH3或至CH4)。在转移之前还可以存在轻链κ或λ恒定区。所存在的恒定区数目的选择，如果有，取决于所用的筛选和转移系统。重链恒定区可以从同种型IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM、IgD和IgE中选择。优选的同种型是IgG1和/或IgG3。进一步，用于位点特异性整合抗RSV抗体编码核酸的表达载体含有指导每条VH和VL链高水平表达的合适启动子或等同序列。图3例示了设计表达载体的一种可能方法，尽管可能有许多其它的设计。
自筛选载体转移选定的VH和VL编码对可通过常规的限制酶切割和连接来进行，从而使每个表达载体分子含有一个VH和VL编码对。优选地，将VH和VL编码对个别地转移，然而如果想要的话，它们也可以集体(in mass)转移。在全部选定VH和VL编码对转移至表达载体时，便获得表达载体的集合或文库。如果想要的话，也可使用备选的转移方式。如果筛选载体与表达载体相同，那么表达载体的文库由筛选期间选定的VH和VL序列对构成，其位于筛选/表达载体内。
用于将核酸序列转染入宿主细胞中的方法在领域中是已知的。为了保证位点特异性整合，还必须向宿主细胞提供合适的重组酶。这优选地通过共转染编码重组酶的质粒来实现。合适的重组酶是例如Flp、Cre或噬菌体ΦC31整合酶，与具有相应重组酶识别位点的宿主细胞/载体系统一起使用。宿主细胞可以大批转染，意味着在一个单一反应中将表达载体的文库转染入细胞系中，由此获得多克隆细胞系。或者，可将表达载体的集合个别地转染入宿主细胞，由此产生个别细胞系的集合(每个细胞系产生具有特定特异性的抗体)。然后对转染后产生的细胞系(个别的或多克隆的)筛选位点特异性整合体，并且使其适合于在悬浮液和无血清培养基中生长，如果它们在转染之前不具有这些特性的话。如果转染是个别进行的，那么对个别细胞系在它们的生长特性和抗体产生方面进行进一步的分析。优选地，选择具有相似增殖速率和抗体表达水平的细胞系用于产生多克隆细胞系。然后通过以预定的比例混合个别细胞系来产生多克隆细胞系。一般而言，从多克隆细胞系建立(laydown)多克隆主细胞库(pMCB)、多克隆研究细胞库(pRCB)和/或多克隆工作细胞库(pWCB)。通过以预定的比例混合个别细胞系来产生多克隆细胞系。将多克隆细胞系分配入安瓿中，由此产生多克隆研究细胞库(pRCB)或主细胞库(pMCB)，通过从研究或主细胞库扩增细胞可产生多克隆工作细胞库(pWCB)。研究细胞库主要用于概念研究的证据，其中该多克隆细胞系包含的抗体个体可以不像主细胞库中的多克隆细胞系那样多。通常，将pMCB进一步扩展，以建立用于生产目的的pWCB。一旦pWCB用完，可以对来自pMCB的一个新安瓿进行扩展，以建立新的pWCB。
本发明的一个实施方案是能够表达本发明重组多克隆抗RSV抗体的多克隆细胞系。
本发明的另一个实施方案是多克隆细胞系，其中每种细胞个体能够表达单一VH和VL编码对，而且多克隆细胞系作为整体能够表达VH和VL编码对的集合，其中每种VH和VL对编码一种抗RSV抗体。优选地，VH和VL编码对的集合是根据本发明的方法产生的关联对。
本发明重组多克隆抗体是如下表达的，即在适当的培养基中将来自pWCB的一安瓿培养一段时间，容许抗体充分表达，且其中多克隆细胞系保持稳定(窗口为大约15天-50天)。可以使用诸如补料分批或灌注等培养方法。自培养液获得重组多克隆抗体，并通过常规的纯化技术进行纯化。IgG的纯化经常使用亲和层析与后续纯化步骤的组合，诸如离子交换层析、疏水相互作用和凝胶过滤。纯化后，通过例如离子交换层析评估多克隆抗体组合物中所有个体成员的存在情况。多克隆抗体组合物的表征详细记载于WO2006/007853(PCT/DK2005/000504)(由此通过提及而收录)。
WO 2004/009618中记载了一种在重组宿主中表达抗体混合物的备选方法。这种方法自单一细胞系产生具有与相同轻链相结合的不同重链的抗体。如果抗RSV rpAb是自组合文库产生的，那么可应用这种方法。
治疗组合物
本发明的另一个方面是药物组合物，其包含作为活性成分的抗RSV rpAb或抗RSV重组多克隆Fab或另一种抗RSV重组多克隆抗体片段。优选地，这种组合物的活性成分是如本发明中所述的抗RSV重组多克隆抗体。这些组合物意图用于预防和/或治疗RSV感染。优选地，给人、家畜或宠物施用药物组合物。
药物组合物进一步包含药学可接受的赋形剂。
可以以单位剂量形式在药学可接受的稀释剂、载体或赋形剂内施用抗RSV rpAb或其多克隆片段。可采用常规的药学实践来提供合适的配制剂或组合物，用以给被RSV感染的患者或者有高风险被RSV感染的患者施用。在一个优选的实施方案中，施用是预防性的。在另一个优选的实施方案中，施用是治疗性的，意味着它是在出现与RSV感染相关的症状之后施用。可采用任何适当的施用路径，例如施用可以是胃肠外、静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、鼻内、气雾剂、栓剂或口服施用。例如，药物配制剂可以是液体溶液或悬浮液的形式；对于口服施用，配制剂可以是片剂、胶囊、口香糖或糊剂的形式；而对于鼻内配制剂，可以是粉剂、滴鼻剂或气雾剂的形式。
本发明的药物组合物用本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冻干、混合、粒化或成型(confectioning)工艺的手段。药物组合物可以根据常规的药物实践配制(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版)，A.R.Gennaro编，2000，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，PA和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编，1988-1999，Marcel Dekker，New York，NY)。
优选地，使用活性成分的溶液或悬浮液，尤其是等张水溶液或悬浮液来制备本发明的药物组合物。在只包含活性成分或者连同载体，例如甘露醇的冻干组合物的情况中，如果可能的话，在使用之前产生这些溶液或悬浮液。药物组合物可以经过灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且以自身已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冻干工艺的受到。所述溶液或悬浮液可以包含提高粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖(dextran)、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
注射组合物以习惯的方式在无菌条件下制备；其还应用于将组合物导入安瓿或管形瓶中并且密封容器。
用于口服施用的药物组合物可通过组合活性成分与固体载体获得，如果想要的话，使所得的混合物粒化，并且如果期望或者必需，在将适当的赋形剂添加入药片、药丸或胶囊中之后对混合物进行加工，所述药片、药丸或胶囊可以用紫胶、糖或两者包被。还有可能将它们掺入塑性载体(plastics carrier)中，容许活性成分以测定量(measured amounts)扩散或被释放。
药物组合物包含大约1％至大约95％，优选大约20％至大约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以呈例如单位剂量形式，诸如安瓿、管形瓶、栓剂、片剂、丸剂或胶囊的形式。可以以治疗或预防有效量(例如预防、消除或减轻病理学疾患的量)给人个体施用配制剂，为疾病或疾患提供治疗。要施用的治疗剂的优选剂量可能取决于如下变量，诸如RSV感染的严重程度、具体患者的总体健康状况、化合物赋形剂的配制剂及其施用路径。
根据本发明的组合物的治疗用途
根据本发明的药物组合物可以用于治疗、改善或预防哺乳动物中的疾病。本药物组合物能治疗或预防的疾患包括预防和治疗被RSV感染的或者有风险变成被RSV感染的患者，特别是可能有高风险被RSV感染的患者。高风险患者是例如婴儿和低龄儿童。特别地，具有潜在问题(诸如慢性肺病或先天心脏病)的儿童和早产婴儿有最大风险在感染RSV后发生严重疾病(诸如细支气管炎和肺炎)。同样，高风险成年人，诸如免疫受损的成年人，特别是骨髓移植接受者、老龄个体和患有慢性肺病的个体，可优选地用根据本发明的药物组合物进行预防或治疗处理。
本发明的一个实施方案是预防、治疗或减轻哺乳动物中一种或多种与RSV感染相关的症状的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的本发明抗RSV重组多克隆抗体。
本发明的另一个实施方案是本发明的抗RSV重组多克隆抗体制备用于治疗、减轻或预防哺乳动物中一种或多种与RSV感染相关的症状的组合物的用途。
有效量可以是每kg体重至多100mg抗体，诸如每kg体重至多90、至多80、至多70、至多60、至多50、至多40、至多30、至多20、至多10、至多9、至多8、至多7、至多6、至多5、至多4、至多3、至多2、至多1、至多0.9、至多0.8、至多0.7、至多0.6、至多0.5、至多0.4、至多0.3、至多0.2和至多0.1mg。
在其它实施方案中，有效量是每kg体重至少0.01mg抗体，诸如至少0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8。
优选地，有效量在每kg体重0.1-50mg抗体之间。更优选地，有效量在每kg体重1和20mg抗体之间。
抗体可以每年施用至少1次，诸如每年1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次、15次、16次、17次、18次、19次、和20次。
特别地，在引起RSV感染的风险增加的年份里可以以规则的时间间隔施用抗体。规则的时间间隔可以是每周一次、每两周一次、每月一次、或每两月一次。
优选地，上文的实施方案中的哺乳动物是人、家畜或宠物。
在进一步的实施方案中，接受预防、治疗或减轻一种或多种与RSV感染相关的症状的方法的哺乳动物优选具有高于40kg的体重。
在受试者是人的实施方案中，优选是患有慢性肺病或先天心脏病的儿童、早产婴儿。在备选的实施方案中，所述人是免疫受损的成年人，具体的是骨髓移植接受者、老龄个体或患有慢性肺病的个体。
诊断用途
本发明的另一个实施方案涉及诊断试剂盒。根据本发明的试剂盒包含根据本发明制备的抗RSV rpAb，其蛋白质可以用可检测标记物来标记或者不进行标记用于无标记物的检测。该试剂盒可用于鉴定被RSV感染的个体。
基于抗体的诊断试剂盒一般包含下列各项：a)捕捉抗体，b)检测抗体，c)阳性对照，和d)阴性对照。根据检测方法，单一试剂可作为捕捉和检测抗体两者使用。基于表面等离振子共振(SPR)的方法是一个例子，其中单一抗体会满足感兴趣抗原的捕获和特异性检测。本发明的抗RSV rpAb可以作为捕捉抗体和检测抗体两者使用。作为捕捉抗体，将未标记的抗RSV rpAb吸附至固体支持物上，例如ELISA板的孔或微珠的表面，用于随后捕获患者样品中的RSV颗粒或抗原。然后使用不同抗体(检测物)来检测所捕获的抗原，所述不同抗体(检测物)或是直接标记的或是使用具有足够特异性的二级偶联抗体或试剂来检测。作为检测抗体，可使用经标记的或未标记的本发明抗RSV rpAb，并且所结合的抗体的量可直接检测(经标记的rpAb)或使用二级抗体或试剂来检测(未标记的rpAb)。
诊断试剂盒的读出可以例如是基于对来自所附着的荧光标记物的荧光的检测或由与检测抗体或二级抗体偶联的酶所催化的添加显色底物的吸光度(酶免疫测定法)。在基于SPR的方法中，所结合抗原的量根据局部折射率的变化实时检测，因为其结合至所吸附的捕捉抗体。不依赖于读出，通过比较信号强度与使用阳性对照所产生的标准曲线，可以确定样品中所存在的抗原的数量。
本发明的抗体分子及其相关方面
应当注意，本文中所公开的新型抗体分子被认为凭其自身(in their ownright)而对技术发展水平有所贡献。因此，本发明还涉及本文中所公开的任一种抗体分子以及这些抗体的片段和类似物，其中所述片段或类似物至少包括本文中所公开的抗体的CDR。
例如，本发明人发现，从人供体分离的一些完全人的抗体分子包含如下的结合位点，所述结合位点在进行抗原结合时显示出与已知现有技术的单克隆抗体相比极大改进的动力学概况。如此，尽管本公开对多克隆抗体组合物给予了大量关注，但是与本文中列出的多克隆抗体的利用相关的全部主题也与本文中所公开的任一种单一抗体分子相关——即，涉及与本发明多克隆抗体组合物有关的配制、剂量、施用等的所有公开内容在加以细节上的必要改动之后(mutatis mutandis)均适用于本文中所公开的个体抗体分子、抗体片段和抗体类似物，优选还包括框架序列。
因此，本发明还涉及自本文表6中列出的抗体分子中选择的分离的人抗RSV抗体分子，或者所述抗体分子的特异性结合片段或合成或半合成抗体类似物，所述结合片段或类似物至少包含所述分离的抗体分子的互补决定区(CDR)。通常，来自天然人抗体可变区的框架区也会包含在这些片段或类似物中，因为抗体的抗原特异性已知取决于框架区和CDR的3D组织。
表述“分离的抗体分子”意欲表示从天然杂质中分离出来并显示相同氨基酸序列(即相同的可变和恒定区)的独特抗体的集合。
通常，所述抗体分子、片段或类似物是自表6中所列抗体衍生的，或者包括重链CDR氨基酸序列和伴随的轻链CDR氨基酸序列，所述重链CDR氨基酸序列包含于SEQ ID No：1-44其中之一内，所述伴随的轻链CDR氨基酸序列具有比从SEQ ID No：1-44中选择的氨基酸序列高88的SEQ ID NO。这意味着所述抗体分子、片段或类似物会包括在上文所讨论的44个克隆中找到的可变区关联对。
如上文所提及的，许多本发明抗体分子显示非常高的亲和力，因此本发明还涉及分离的抗体分子、抗体片段或合成或半合成抗体类似物，其包含与自人抗体衍生的Fab中的CDR相同的CDR，当在Biacore 3000上进行表面等离振子共振分析来测定时(使用以非常低的密度固定化至传感器表面上的重组RSV G蛋白以避免集体运输(mass transport)受到限制)，所述Fab具有至多为500nM的对RSV G蛋白的解离常数KD。所述分离的抗体分子、抗体片段或合成或半合成抗体通常展现出更低的KD，至多为400nM，诸如至多300nM、至多200nM、至多100nM、至多1nM、至多900pM、至多800pM、至多700pM、至多600pM、至多500pM、至多400pM、至多300pM、至多200pM、至多100pM、至多90pM和至多80pM。在实施例中提供关于Biocore测量的详情。
本发明的另一个实施方案涉及分离的抗体分子、抗体片段或合成或半合成抗体，其包含与自人抗体衍生的Fab中的抗原结合位点相同的抗原结合位点，当在Biacore 3000上进行表面等离振子共振分析来测定时(使用以非常低的密度固定化至传感器表面上的重组RSV F蛋白以避免集体运输受到限制)，所述Fab具有至多为500nM的对RSV F蛋白的解离常数KD。此分离的抗体、抗体片段或合成或半合成抗体通常显示至多为400nM的KD，诸如至多300nM、至多200nM、至多100nM、至多1nM、至多900pM、至多800pM、至多700pM、至多600pM、至多500pM、至多400pM、至多300pM、至多200pM、至多100pM、至多90pM、至多80pM、至多70pM、至多60pM、至多50pM、至多40pM、至多30pM、至多25pM、至多20pM、至多15pM、至多10pM、至多9pM、至多8pM、至多7pM、至多6pM和至多5pM。
特别有用的抗体分子或特异性结合片段或合成或半合成抗体类似物包含在克隆No.810、818、819、824、825、827、858或894中产生的人抗体的CDR。
如上文所述，本发明的这些有用抗体分子可以以与本发明多克隆配制剂相同的方式配制并且用于相同的应用。因此，本发明涉及这样的抗体组合物，其包含与药学可接受的载体、赋形剂、媒介物或稀释剂混合的，本部分中所讨论的抗体分子、特异性结合片段或合成或半合成抗体类似物。该组合物可以包含超过一种结合特异性，并且可以例如包含本发明的2种不同的抗体分子和/或本发明的特异性结合片段和/或合成或半合成抗体类似物。组合物甚至可以包含本发明的至少3种不同抗体分子和/或抗体片段和/或合成或半合成抗体类似物、特异性结合片段或合成或半合成抗体类似物，因此可以构成包含4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30种不同抗体分子和/或片段和/或合成或半合成抗体类似物的组合物。
特别感兴趣的组合物包含至少一种结合RSV F蛋白的本发明抗体分子、片段或类似物和至少一种结合RSV G蛋白的本发明抗体、片段或类似物。
还有，本发明的一部分是分离的核酸片段，其编码限定本发明抗体分子的至少一种CDR的氨基酸序列，诸如至少编码由表6所列克隆之一产生的抗体的CDR的核酸片段。核酸片段通常是DNA，但也可以是RNA。
另一个实施方案是分离的核酸片段，其编码在SEQ ID NO 1-44任一项中列出的重链氨基酸序列的CDR序列，或者分离的核酸片段，其编码在SEQ IDNO 89-132任一项中列出的轻链氨基酸序列的CDR序列。本发明优选的核酸片段编码重链氨基酸序列的CDR序列和伴随的轻链CDR氨基酸序列，所述重链氨基酸序列的CDR序列在SEQ ID NO 1-44任一项中列出，所述伴随的轻链CDR氨基酸序列具有比自SEQ ID NO 1-44选择的氨基酸序列高88的SEQ IDNO。这当然意味着，所述核酸片段会编码在上文所讨论的44个克隆中找到的可变区关联对。因此，所述核酸片段可包括在SEQ ID NO：45-88和/或133-176中包含的编码序列。
方便地，将核酸片段导入载体中，其也是本发明的一部分。此类载体可以是能够自主复制的，通常选自下组：质粒、噬菌体、粘粒、微型染色体、和病毒。
在本发明的载体是表达载体的情况中，会优选具有如下的概况(也可参考图3中的例示性载体)：
-沿5’→3’方向且以可操作连接的方式，至少一种用于驱动上文所讨论的第一核酸片段表达的启动子、任选的编码前导肽的核酸序列、所述第一核酸片段、任选的编码抗体恒定区的核酸序列、和任选的编码第一终止子的核酸序列，所述第一核酸片段编码至少一种轻链CDR及任何必需的框架区，和/或
-沿5’→3’方向且以可操作连接的方式，至少一种用于驱动本发明的第二核酸片段表达的启动子、任选的编码前导肽的核酸序列、所述第二核酸片段、任选的编码恒定区的核酸序列、和任选的编码第二终止子的核酸序列，所述第二核酸片段编码至少一种重链CDR及任何必需的框架区，。
如果载体能用于稳定转化宿主细胞，所述宿主细胞能随后加以培养以便获得重组表达产物，那么这种载体是特别有用的。因此，优选的载体是如下的载体，其在引入到宿主细胞内时被整合到宿主细胞基因组中。
因此，本发明还涉及携带在本部分中讨论的本发明载体的转化细胞，并且涉及携带这种载体并且表达在本部分中讨论的本发明核酸片段的稳定细胞系。转化细胞和细胞系均任选地在其表面上分泌或携带其重组表达产物(即本发明的抗体分子、抗体片段或类似物)。
单抗824和类似物
本部分涉及单克隆抗体824(单抗824)及其类似物。抗体824的轻链具有SEQ ID NO 107中列出的氨基酸序列。重链可变区具有SEQ ID NO 19中列出的氨基酸序列。
本发明涉及能够在结合方面与本文中所限定的抗体824或与其Fab片段竞争的抗体。由本文中所限定的克隆824所编码的抗体不以特别高的亲和力或效力结合重组RSV抗原。另一方面，在病毒中和测定法(参见表8)中，抗体824具有特别低的针对数种不同RSV分离群的EC50值。在RSV感染的体内模型(小鼠考验模型，实施例1，k-1)中测试时，单抗824显示显著高于Synagis的病毒负载降低(表11b)。
通过提供抗体824，发明人鉴定出这样的一种表位，其导致比以前针对任何单一RSV表位所看到的更有效的体外和体内中和。通过提供抗体824，发明人还能够鉴定出结合同一表位的其它抗体。这些其它抗体可以是任何起源的，并且包括结合片段以及亲和力成熟抗体。可在实施例1，部分g-4中所述细胞竞争测定法(测定相对表位特异性)中鉴定能够与抗体824竞争的抗体。
能够与抗体824竞争的优选抗体是如下的抗RSV抗体，其包含具有下式的CDRH3：CAX1X2X3X4X5X6PX7X8X9X10X11W
其中X1-X11独自选自下文所列出的氨基酸组
X1＝R或K(即在生理学pH带正电荷的)；
X2＝D、E、N或Q(即相当大的、极性的氨基酸)；
X3＝S、T、G或A(即小的、优选极性的氨基酸)；
X4＝S、T、G或A(即小的、优选极性的氨基酸)；
X5＝N、Q、D或E(即相当大的、极性的氨基酸)；
X6＝W、Y、F或H(即大的、芳香族的氨基酸)；
X7＝A、G、V、或S(即小的氨基酸)；
X8＝G、A、V、或S(即小的氨基酸)；
X9＝Y、F、W或H(即大的、芳香族的氨基酸)；
X10＝E或D(即在生理学pH带负电荷的)；且
X11＝D、E、N或Q(即相当大的、极性的氨基酸)；
和以下式所描述的CDRL3：CX1X2X3X4X5X6PX7TF
其中X1-X7独自选自下文所列出的氨基酸组：
X1＝Q或H(即大的、极性的氨基酸)；
X2＝Q、E或H(即大的、极性的氨基酸)；
X3＝F、Y、W或H(即大的、芳香族的氨基酸)；
X4＝N、Q或H(即相当大的、极性的氨基酸)；
X5＝T、S、G或A(即小的、优选极性的氨基酸)；
X6＝Y、F、W或H(即大的、芳香族的氨基酸)；且
X7＝F、Y、W或H(即大的、芳香族的氨基酸)。
抗体的结合特异性主要由重链和轻链的CDR3区决定。如本领域中所知的，可以在氨基酸序列中进行某些替代而不改变蛋白质3-D结构。如此，预期的是，可以对本文中所限定的抗体824的CDR3序列进行上文所述突变，同时保持抗体824的结合特异性和效力。
在蛋白质中导入氨基酸变化在本领域中是已知的。可以制备与抗体824相比具有改变的CDR3的抗体，并且它们可以在实施例中所描述的病毒中和测定法中进行测试。可以在与抗体824的竞争测定法中证实结合特异性的保持。
优选的是，抗RSV抗体包含SEQ ID NO：232、317、487、和572中列出的来自抗体824VH和VL对的CDR1、和CDR2区，和具有式CAR1D2S3S4N5W6PA7G8Y9E10D11W(SEQ ID NO 402)的CDRH3区，和具有式CQ1Q2F3N4T5Y6PF7TF(SEQ ID NO 657)的CDRL3区。
在优选的实施方案中，CDRH3具有SEQ ID NO：402中列出的氨基酸序列和/或CDRL3具有SEQ ID NO：657中列出的氨基酸序列。
在一个实施方案中，抗体包含抗体824的VH区(SEQ ID NO：19)。单克隆抗体还可以包含抗体824的VL区(SEQ ID NO：107的氨基酸1-107)。
优选的是，抗体包含抗体824的轻链(SEQ ID NO：107)。
抗体可以包含SEQ ID NO：178中所限定的CH。可以使用其它重链恒定区。
优选的是，单克隆抗体能够在病毒中和测定法中中和RSV的亚型A和B。优选地，单克隆抗体的中和效力相当于单抗824的效力。
优选的是，抗体能够在感染RSV的哺乳动物的肺中提供RSV病毒负载的显著降低。优选地，这种降低与由Synagis所提供的降低相比是显著的，且更优选地，所述降低相当于由单抗824所提供的降低。
抗体单抗824和基于单抗824CDR序列的抗体可以与一种或多种别的抗RSV抗体组合以提供多克隆抗体。此类多克隆抗体或抗体混合物可能对逃逸突变体不太敏感。
所述一种或多种别的抗RSV抗体可以选自下组：人抗体、人源化抗体、和嵌合人-小鼠抗体。例如，所述别的抗体可以是帕利珠单抗(Synagis)或MEDI-524(Numax)。
优选的是，所述一种或多种别的抗RSV抗体选自下组：本文表6中列出的抗体分子，或所述抗体分子的特异性结合片段或合成或半合成抗体类似物，所述结合片段或类似物至少包含所述分离的抗体分子的互补决定区(CDR)，具有克隆824CDR的抗体除外。
还提供的是这样的分离的核酸，其包含编码这部分中所限定的至少一种CDR的氨基酸序列的序列。
所述分离的核酸片段可编码SEQ ID NO：19中列出的重链氨基酸序列的CDR序列。所述分离的核酸片段可编码SEQ ID NO：107中列出的轻链氨基酸序列的CDR序列。
优选地，所述分离的核酸片段编码在SEQ ID NO：19中列出的重链氨基酸序列的CDR序列和具有SEQ ID NO：107的伴随轻链CDR氨基酸序列。在另一个优选的实施方案中，所述核酸片段包括SEQ ID NO：63和/或151中所包含的编码序列。
分离的核酸和片段可以插入载体中。
载体可以是能够自主复制的，并可以选自下组：质粒、噬菌体、粘粒、微型染色体、和病毒。
在另一个实施方案中，载体包含：
-沿5’→3’方向且以可操作连接的方式，至少一种用于驱动这部分中所描述的第一核酸片段表达的启动子、任选的编码前导肽的核酸序列、所述第一核酸片段、任选的编码恒定区的核酸序列、和任选的编码第一终止子的核酸序列，所述第一核酸片段编码至少一种自克隆824衍生的轻链CDR及必需的框架区，和/或
-沿5’→3’方向且以可操作连接的方式，至少一种用于驱动这部分中所描述的第二核酸片段表达的启动子、任选的编码前导肽的核酸序列、所述第二核酸片段、任选的编码恒定区的核酸序列、和任选的编码第二终止子的核酸序列，所述第二核酸片段编码至少一种自克隆824衍生的重链CDR及必需的框架区。
载体在导入宿主细胞中时可以在宿主细胞基因组中整合。
还提供的是携带这部分中所述载体的经转化细胞，和这样的稳定细胞系，其携带这部分中所述载体并表达这部分中所述核酸片段，且任选地在其表面上分泌或携带其重组表达产物。
实施例1
本实施例是用于例示本发明的方法的集合。
a.从供体血液分选λ阴性浆母细胞
使用Lymphoprep(Axis Shield)和梯度离心依照制造商的指示从抽自供体的血液中分离外周血单个核细胞(PBMC)。分离的PBMC或者在FCS，10％DMSO中于-150℃冷藏或者直接使用。B细胞级分用抗CD19抗体标记，并使用磁性细胞分选(MACS)自PBMC级分分离。将PBMC(1x106个细胞)与抗-CD19-FITC偶联抗体(BD Pharmingen)一起于4℃温育20分钟。细胞在MACS缓冲液(Miltenyi B iotec)中清洗2次并重悬。将抗-FITC微珠(Miltenyi B iotec)与标记细胞混合，并于4℃温育15分钟。重复清洗规程，之后将细胞-珠悬浮物应用至LS MACS柱(Miltenyi Biotec)。依照制造商的指示将CD19阳性细胞级分从柱中洗脱出来，并或者保存于FCS-10％DMSO中或者直接进行单细胞分选。
通过荧光激活细胞分选(FACS)基于CD19、CD38和CD45细胞表面蛋白的表达概况自CD19+B细胞级分选择浆母细胞。CD19是B细胞标志物，其也在浆细胞前体上表达，而CD38在浆母细胞和浆细胞上高表达。浆母细胞与其余的CD19+细胞相比表观上具有有些降低的CD19和CD45表达，这容许不同群体的分离。在FACS缓冲液(PBS；1％BSA)中清洗细胞，并用抗-CD19-FITC、抗-CD38-APC、抗-λ-PE(BD Pharmingen)染色20分钟。还包括λ-轻链染色，以便容许排除不能充当PCR(参见c部分)模板的细胞。将经染色的细胞在FACS缓冲液中清洗并重悬。
将FACS期间细胞的流速设定为约200事件/秒，细胞浓度为5x105个/ml，以获得高的浆细胞挽救。使用下组闸门(gate)。每个闸门是前一个的子体(daughter)。
闸门1：FSC/SSC闸门。选择具有最高FSC的淋巴细胞群体，由此确保活细胞的分选。
闸门2：SSCh/SSCw。这个闸门确保单细胞分选(双重区分)。
闸门3：代表浆母细胞的事件作为CD38高/CD19中在CD38/CD19散点图(dot plot)中门控(gate)。
闸门4：因为在c部分中所描述的PCR规程仅扩增κ轻链，所以λ阴性事件在λ/CD19散点图中门控。
作为闸门3的备选或添加，浆母细胞还可以在CD45/CD38散点图中作为CD38高和CD45中来鉴定。这会需要用抗-CD45-PerCP对细胞进行染色。
将满足这4个标准的所得群体单细胞分选入含有分选缓冲液的96孔PCR板中(参见c部分)。将该含有细胞的板保存于-80℃。
b.ELISpot
使用ELISpot来评估表达抗RSV抗体的浆母细胞在所获得细胞样品(即PBMC、MACS纯化的CD19+细胞或FACS分选的浆母细胞群体)中的百分比。用25μg/ml灭活RSV Long颗粒(HyTest)的溶液包被具有硝酸纤维素表面的96孔板(Millipore)。如下将孔封闭，即用RPMI、2％奶粉温育，并且于4℃放置约5小时，接着于37℃温育1小时。清洗平板，并且向每个孔添加RPMI培养基中的细胞样品，接着在标准组织培养条件温育24小时。分泌的RSV特异性抗体会结合在抗体生成细胞周围的固定化病毒颗粒。通过在PBS、0.01％Tween20中清洗3次和在PBS中清洗3次来除去细胞。添加HRP偶联的抗-人IgG(H+L)(CalTag)和HRP偶联的抗-人IgA(Serotec)，使之与固定化的抗体于37℃反应1小时。重复清洗规程，并添加显色底物(chromogen substrate)(溶解于N，N-DMF(二甲基甲酰胺)中的3-氨基-9-乙基咔唑)。4分钟后通过添加H2O终止显色。在抗原特异性抗体分泌细胞所处的位点鉴定出红点。
c.关联VH和VL对的连接
对如a部分中所述的那样获得的单细胞进行VH和VL编码序列的连接，以便于VH和VL编码序列的关联配对。该规程使用两步PCR规程，其基于一步多重交叠-延伸RT-PCR继以嵌套式PCR。本实施例中所使用的引物混合物仅扩增κ轻链。然而，如果想要的话，可以向多重引物混合物和嵌套式PCR引物混合物中添加能够扩增λ轻链的引物。若添加λ引物，则应当对a部分中的分选规程进行改编，使得λ阳性细胞不被排除。图2中例示连接关联VH和VL序列的原理。
将a部分中所产生的96孔PCR板融化，并以分选的细胞充当多重-交叠延伸RT-PCR的模板。在单细胞分选之前向每个孔添加的分选缓冲液含有反应缓冲液(OneStep RT-PCR Buffer；Qiagen)、RT-PCR引物(参见表2)和RNA酶抑制剂(RNasin，Promega)。这用OneStep RT-PCR酶混合物(25倍稀释；Qiagen)和dNTP混合物(每种200μM)补充，以便在20μl反应体积中获得给定的终浓度。
将平板于55℃温育30分钟，以容许自每个细胞逆转录RNA。RT后，对板进行如下PCR循环：94℃10min，35×(94℃40sec，60℃40sec，72℃5min)，72℃10min。
在H20BIT热循环仪中进行PCR反应，该H20BIT热循环仪具有用于24个96孔板(ABgene)的壳密封篮(Peel Seal Basket)以便于高通量。循环之后将PCR板保存于-20℃。
表2：RT-PCR多重交叠-延伸引物混合物
  引物名称   终浓度nM 序列 SEQIDNO：
  VH组
  CH-IgG   0.2   GACSGATGGGCCCTTGGTGG   179
  CH-IgA   0.2   GAGTGGCTCCTGGGGGAAGA   180
  VH-1   0.04   TATTCCCATGGCGCGCCCAGRTGCAGCTGGTGCART   181
  VH-2   0.04   TATTCCCATGGCGCGCCSAGGTCCAGCTGGTRCAGT   182
  VH-3   004   TATTCCCATGGCGCGCCCAGRTCACCTTGAAGGAGT   183
  VH-4   0.04   TATTCCCATGGCGCGCCSAGGTGCAGCTGGTGGAG   184
  VH-5   0.04   TATTCCCATGGCGCGCCCAGGTGCAGCTACAGCAGT   185
  VH-6   0.04   TATTCCCATGGCGCGCCCAGSTGCAGCTGCAGGAGT   186
  VH-7   0.04   TATTCCCATGGCGCGCCGARGTGCAGCTGGTGCAGT   187
  VH-8   004   TATTCCCATGGCGCGCCCAGGTACAGCTGCAGCAGTC   188
  LC组
  CK1   0.2   ATATATATGCGGCCGCTTATTAACACTCTCCCCTGTTG   189
  VL-1   0.04   GGCGCGCCATGGGAATAGCTAGCCGACATCCAGWTGACCCAGTCT   190
  VL-2   0.04   GGCGCGCCATGGGAATAGCTAGCCGATGTTGTGATGACTCAGTCT   191
  VL-3   0.04   GGCGCGCCATGGGAATAGCTAGCCGAAATTGTGWTGACRCAGTCT   192
  VL-4   0.04   GGCGCGCCATGGGAATAGCTAGCCGATATTGTGATGACCCACACT   193
  VL-5   004   GGCGCGCCATGGGAATAGCTAGCCGAAACGACACTCACGCAGT   194
  VL-6   0.04   GGCGCGCCATGGGAATAGCTAGCCGAAATTGTGCTGACTCAGTCT   195
W＝A/T，R＝A/G，S＝G/C
对于嵌套式PCR步骤，在每个孔中(20μl反应)以如下混合物准备96孔PCR板，以获得给定的终浓度：1×FastStart缓冲液(Roche)，dNTP混合物(每种200μM)，嵌套式引物混合物(参见表3)，Phusion DNA聚合酶(0.08U；Finnzymes)和FastStart高保真酶混合物(0.8U；Roche)。作为嵌套式PCR的模板，自多重交叠-延伸PCR反应转移1μl。对嵌套式PCR板进行如下PCR循环：35×(95℃30sec，60℃30sec，72℃90sec)，72℃10min。
在1％琼脂糖凝胶上对随机选择的反应进行分析，以验证约1070bp的交叠-延伸片段的存在。
将板保存于-20℃直到进一步处理PCR片段。
表3：嵌套引物组
  引物名称   终浓度nM 序列   SEQIDNO：
  CK2   0.2   ACCGCCTCCACCGGCGGCCGCTTATTAACACTCTCCCCTGTTGAAGCTCTT   196
  PJ 1-2   0.2   GGAGGCGCTCGAGACGGTGACCAGGGTGCC   197
  PJ 3   02   GGAGGCGCTCGAGACGGTGACCATTGTCCC   198
  PJ 4-5   0.2   GGAGGCGCTCGAGACGGTGACCAGGGTTCC   199
  PJ 6   0.2   GGAGGCGCTCGAGACGGTGACCGTGGTCCC   200
d.将关联VH和VL编码对插入筛选载体中
为了鉴定对RSV颗粒或抗原有结合特异性的抗体，将如c部分中所述的那样获得的VH和VL编码序列表达为全长抗体。这涉及将VH和VL编码对的全集插入表达载体中，并转化入宿主细胞中。
采用两步克隆规程产生含有连接的VH和VL编码对的表达载体的全集。统计上，若表达载体的全集含有的重组质粒数目是用于产生筛选全集的关联配对VH和VL PCR产物数目的10倍，则有99％的可能性代表全部的独特基因对。如此，如果在c部分中获得了400种交叠-延伸V基因片段，那么要产生具有至少4000个克隆的全集用于筛选。
简言之，合并来自c部分中嵌套式PCR的连接的VH和VL编码对的全集(不混合来自不同供体的对)。用XhoI和NotI DNA内切核酸酶在导入PCR产物末端中的识别位点处切割PCR片段。通过标准连接规程将切割并纯化的片段连接入经XhoI/NotI消化的哺乳动物IgG表达载体中(图3)。将连接混合物电穿孔入大肠杆菌中，并添加至含有合适抗生素的2×YT平板，并于37℃温育过夜。使用标准的DNA纯化方法(Qiagen)从由平板回收的细胞纯化载体的扩增全集。通过使用AscI和NheI内切核酸酶切割来使质粒准备好用于插入启动子-前导片段。这些酶的限制位点位于VH和VL编码基因对之间。载体纯化后，通过标准连接规程将经AscI-NheI消化的双向哺乳动物启动子-前导片段插入AscI和NheI限制位点中。在大肠杆菌中扩增连接好的载体，并用标准方法纯化质粒。通过常规规程将所产生的筛选载体全集转化入大肠杆菌中。将所获得的菌落合并入384孔主板(master plate)中，并贮存。所排列菌落的数目超过输入PCR产物的数目至少3倍，如此给出95％的存在c部分中所获得的全部独特V基因对的百分比可能性。
e.筛选
将在d部分中所排列的细菌菌落接种入相似384孔平板中的培养基中，并培养过夜。自细胞培养板的每个孔制备用于转染的DNA。转染前一天，用20μl培养基中的CHO Flp-In细胞(Invitrogen)以3000个细胞/孔接种384孔平板。使用Fugene6(Roche)依照制造商的指示用DNA转染细胞。温育2-3天后，收获含全长抗体的上清液，并贮存用于筛选目的。
使用Applied Biosystems 8200FMATTM系统进行筛选，该系统是均相的基于珠的可溶性捕捉FLISA(荧光连接的免疫吸附测定)(Swartzman等1999，Anal.Biochem.271：43-151)。使用许多抗原进行筛选，包括病毒颗粒、重组G蛋白和自RSV抗原衍生的生物素化肽。所述肽是自G蛋白的保守区(氨基酸164-176)和半胱氨酸核心区(氨基酸171-187，Long株和18537株)以及SH蛋白的胞外区(A2株的氨基酸42-64和18537株的42-65)衍生的。通过将300μl 5％w/v珠(6.79μm直径，Spherotech Inc.)与300μl病毒储液(蛋白质浓度：200μg/ml)一起温育来将RSV Long株(HyTest)的灭活病毒颗粒固定化在聚苯乙烯珠上。将可溶性重组G蛋白(18537株序列的氨基酸66-292)类似地直接固定化在聚苯乙烯珠上，而将生物素化肽以饱和浓度捕获在预包被的链霉亲和素聚苯乙烯珠上(6.0-8.0μm直径，Gerlinde Kisker)。将包被混合物温育过夜，并在PBS中清洗2次。将珠在50ml含有1％牛血清清蛋白的PBS(PBS/BSA)和5μl羊抗人IgGAlexa 647偶联物(Molecular Probes)中重悬。将10μl重悬的包被混合物添加至FMAT相容的384孔平板中的20μl含抗体的上清液，并温育约12小时，之后测量各个孔内珠表面处的荧光。如果荧光强度比背景基线高至少6个标准偏差，那么认为该荧光事件为阳性。
从最初的主板重新得到导致初级命中(primary hit)的克隆，并收集在新的平板中。从这些克隆分离DNA，并用于V基因的DNA测序。将序列进行比对，并选择所有的独特克隆。
对选定克隆进行进一步确认。简言之，用1.7μg来自选定克隆的DNA和0.3μg  pAdVAntage质粒(Promega)在2ml Freestyle培养基(Invitrogen)中依照制造商的指示转染2x106个Freestyle 293细胞(Invitrogen)。2天后，通过FLISA和/或ELISA对上清液测试IgG表达和对用于初级筛选的不同抗原以及重组的纯化F蛋白和大肠杆菌生成的G蛋白片段(18537株序列的氨基酸127-203)的反应性。以连续稀释测试抗体上清液，这容许依照抗原反应性对克隆进行分级(ranking)。
f.克隆修复
在使用c部分中所描述的多重PCR方法时，由于高度的同源性，预期有一定程度的V基因家族内或V基因家族间交叉引发(cross-priming)。交叉引发引入在免疫球蛋白框架内非天然存在的氨基酸，具有多种潜在的后果，例如结构变化和免疫原性增加，这都会导致治疗活性降低。
为了消除这些缺点并保证选定的克隆反映天然的体液免疫应答，在称作克隆修复的过程中对这类交叉引发突变进行修正。
在克隆修复规程的第一步中，用含有与感兴趣的克隆所来源的VH基因对应的序列的引物组PCR扩增VH序列，由此修正任何由于交叉引发导入的突变。用XhoI和AscI消化PCR片段，并使用常规的连接规程将其连接回经XhoI/AscI消化的哺乳动物表达载体中(图3)。在大肠杆菌中扩增连接好的载体，并通过标准方法纯化质粒。对VH序列进行测序以确认正确，并用NheI/NotI消化载体以使它准备好用于插入轻链。
在第二步中，用含有与感兴趣的克隆所来源的VL-基因对应的序列的引物组PCR扩增整个轻链，由此修正任何由于交叉引发导入的突变。用NheI/NotI消化PCR片段，并连接入上文所制备的含VH的载体中。在大肠杆菌中扩增连接产物，并通过标准方法纯化质粒。随后，对轻链进行测序以确认正确。
在选定克隆的κ恒定区含有c部分中所描述的基因扩增期间所导入的突变的情况中，将其以无突变恒定区替换。这是在交叠PCR中完成的，其中将修复的VL基因(在无恒定区的情况中扩增)融合至具有正确序列的恒定区(在分开的PCR中获得的)。对整个序列进行扩增，并克隆入上文所述含VH的载体中，对经过修复的轻链进行测序以确认正确。
g.多克隆细胞系的生成
生成重组多克隆抗体的多克隆表达细胞系的生成是一个多步规程，牵涉个别表达细胞系的生成，其每一个从单一VH和VL基因序列表达独特的抗体。如下获得多克隆细胞系：混合个别细胞系，并将混合物分配入安瓿中，由此产生多克隆研究细胞库(pRCB)或者主细胞库(pMCB)，通过从研究或主细胞库扩增细胞可以产生多克隆工作细胞库(pWCB)。一般而言，来自pRCB的多克隆细胞系可直接使用而无需生成pWCB。
下文描述生成多克隆细胞系过程中的各个步骤。
g-1哺乳动物细胞系的转染和选择
使用Flp-In CHO细胞系(Invitrogen)作为起始细胞系。为了获得更同质的细胞系，通过有限稀释对亲本即Flp-In CHO细胞系进行亚克隆，选择数个克隆并扩增。根据生长行为选择一个克隆CHO-Flp-In(019)作为起始细胞系。在含有10％胎牛血清(FCS)的HAM-F12中作为贴壁细胞培养CHO-Flp-In(019)细胞。
在T175烧瓶中使用Fugene6(Roche)将个别质粒制备物(其每一种含有在f部分中获得的选定且修复的VH和VL编码对)与Flp重组酶编码质粒共转染入约19x106个CHO-Flp-In(019)细胞中(关于进一步的详情，参见WO04/061104)。24小时后将细胞用胰蛋白酶处理，并转移至2层(1260cm2)细胞工厂(cell factory)(Nunc)。通过在存在500μg/ml遗传霉素的情况中进行培养来选择重组细胞系，其中遗传霉素在转染后48小时添加。约2周后出现克隆。对克隆计数，将细胞用胰蛋白酶处理，之后作为表达RSV特异性抗体之一的克隆的合并物来培养。
g-2适应无血清悬浮培养
将各个贴壁的抗RSV抗体表达细胞培养物用胰蛋白酶处理，离心并在合适的无血清培养基(Excell302，JRH Biosciences；500μg/ml遗传霉素，抗聚集剂(1∶250)和4mM L-谷氨酰胺)中以1.15x106个细胞/ml转移至分开的摇瓶(250ml)。对生长和细胞形态学跟踪数周。4-6周后，细胞系通常显示出良好而稳定的生长行为，其倍增时间低于30小时，然后将已适应的各个细胞系冷冻保存在多个安瓿中。
使用在i)部分中所描述的方法从上清液中纯化在适应期间所表达的各种抗体。如下文所述，使用纯化的抗体来表征抗原特异性和生物化学特性。
g-3细胞系的表征
在抗体生成和增殖方面表征所有的细胞系个体。这用如下测定法进行。
生成：
在适应期间，通过κ特异性ELISA对各个表达细胞系的重组抗体的生成进行跟踪。用碳酸盐缓冲液，pH 9.6中的山羊抗人Fc纯化抗体(Serotec)将ELISA平板包被过夜。用清洗缓冲液(PBS；0.05％Tween 20)清洗平板6次，并通过在含有2％脱脂奶的清洗缓冲液中温育1小时来进行封闭。添加细胞培养液上清液，并将温育延长1小时。将平板在清洗缓冲液中清洗6次，添加二抗(山羊抗人κHRP，Serotec)，并重复温育。强力清洗之后，用TMB底物对ELISA进行显色，并通过添加H2SO4终止反应。在450nm处读取平板。
进一步地，使用细胞内染色确定总体(general)表达水平，以及确定与重组抗体表达有关的细胞群体的同质性。将5x105个细胞在冷FACS缓冲液(PBS；2％FCS)中清洗，之后通过在CellFix(BD-Biosciences)中温育20分钟来进行固定。沉淀细胞，并在冰冷甲醇中透化10分钟，并在FACS缓冲液中清洗2次。向悬浮液中添加带荧光标签的抗体(山羊F(ab’)2片段，抗人IgG(H+L)-PE，Beckman Coulter)。在冰上20分钟后，用FACS缓冲液中清洗和重悬细胞，接着进行FACS分析。
增殖：
一周2-3次取出细胞悬浮液的等分试样，并通过Vi-Cell XR(细胞生存力分析仪，Beckman Coulter)分析测定细胞数目、细胞大小和生存力。用自Vi-细胞测量推导出的细胞数目计算细胞培养物的倍增时间。
g-4抗体个体的抗原特异性的表征
对个别表达的抗体的抗原和表位特异性进行评估，以容许产生具有良好表征的特异性的抗RSV rpAb。如在e部分中已经描述的，通过FLISA、ELISA和表面等离振子共振(SPR；Biacore)评估抗体对单一RSV抗原(重组G蛋白、重组或纯化的F蛋白)或其肽片段(蛋白G(亚型A和B)的保守区和半胱氨酸核心基序，蛋白F上的已知线性表位，及SH蛋白(亚型A和B)的胞外结构域)的结合特异性，验证了在筛选期间所鉴定出的抗体。在ELISA中通过与良好表征的商业性抗体进行竞争来确定表位特异性，其中一些商业性抗体显示于表4中。在表征本发明的每种抗体个体时不必使用表4中所显示的全部抗体，也可以使用如下的潜在的其它抗体或抗体片段，及关于它们所结合的抗原、抗原位点和/或表位已得到表征。简言之，将用于表位封闭的抗体或抗体片段与固定化抗原(RSV Long颗粒，HyTest)一起温育，其中抗体或抗体片段大大过量，即浓度是给出75％最大结合的浓度的100倍，如凭经验所确定的(Ditzel等，J.Mol.Biol.1997，267：684-695)。清洗后，将抗体克隆个体以各种浓度与经封闭的抗原一起温育，并使用山羊抗人HRP偶联物(Serotec)依照标准ELISA方案检测任何结合的人IgG。通过使用饱和浓度(凭经验确定的)的封闭和探测两种抗体在Biacore中不同抗体克隆之间的成对竞争进一步表征表位特异性。使用通过直接胺偶联(Biacore)固定化的纯化的F或G蛋白作为抗原。在基于ELISA和Biacore的两种表位作图中，将表位封闭后降低的结合与无竞争情况中的结合进行比较。
表4：用于抗F和抗G抗体表位作图的单克隆抗体
  单抗/Fab   抗原   抗原位点   表位(aa)   参考文献
  单抗/Fab   抗原   抗原位点   表位(aa)   参考文献
  131-2a   F   F1   F1a   1，2
  9C5   F   F1   F1a   5
  92-11c   F   F1   F1b   1，2
  102-10b   F   F1   F1c   1，2
  133-1h   F   C   F2   1，2，3
  130-8f   F   C   F2(241/421)   1，2，3，4
  143-6c   F   A/II   F3   1，2，3
  帕利珠单抗   F   A/II   (272)   8
  1153   F   A/II   (262)   3，4
  1142   F   A/II   3
  1200   F   A/II   (272)   2，4
  1214   F   A/II   (276)   3，4
  1237   F   A/II   (276)   3，4
  1129   F   A/II   (275)   3，4
  1121   F   A/II   3
  1112   F   B/I   (389)   3，6
  1269   F   B/I   (389)   3，6
  1243   F   C   (241/421)   3，6
  Fab 19   F   A/II   (266)   7
  RSVF2-5   F   IV   (429)   4
  Mab19   F   IV   (429)   12
  7.936   F   V   (432-447)   13
  9.432   F   VI   (436)   13
  63-10f   G(A)   G11   GCRR(A171-187)   1，2
  130-6d   G(A)   G12   (A174-214)   1，2，9
  131-2g   G(A+B)   G13   (150-173)   1，2，9
  143-5a   G(A+B)   G5a   2
  L9   G(A+B)   A1/B1   保守的(164-176)   14，15
  8C5   G   ND   5
  单抗/Fab   抗原   抗原位点   表位(aa)   参考文献
  1C2   G(A)   ND   GCRR(A172-188)   10，11
  3F4   G(A)   ND   10，11
  4G4   G(A)   ND   GCRR(A172-188)   10，11
“抗原”栏指示被单抗/Fab所结合的RSV相关抗原，并且如果亚型特异性已知，那么这在()中指示。“表位(aa)”栏指示被单抗/Fab识别的表位的名称，进一步在()中指示导致RSV逃逸突变体的氨基酸位置，或者指示对其已显示结合的肽/蛋白质片段。表4中给出的参考文献编号对应于：
1.Anderson等，J.Clin.Microbiol.1986，23：475-480.
2.Anderson等，J.Virol.1988，62：1232-4238.
3.Beeler和Van Wyke Coelingh，J.Virol.1989，63：2941-2950.
4.Crowe等，JID 1998，177：1073-1076.
5.Sominina等，Vestn Ross Akad Med Nauk 1995，9：49-54.
6.Collins等，Fields Virology，p.1313-1351.
7.Crowe等，Virology 1998，252：373-375.
8.Zhao和Sullender，J.Virol.2004，79：3962-3968.
9.Sullender，Virology 1995，209：70-79.
10.Morgan等，J.Gen.Virol.1987，68：2781-2788.
11.McGill等，J.Immunol.Methods 2005，297：143-152.
12.Arbiza等，J.Gen.Virol.1992，73：2225-2234.
13.Lopez等J.Virol.1998，72：6922-6928.
14.Walsh等，J.Gen.Virol.1989，70：2953-2961.
15.Walsh等，J.Gen.Virol.1998，79：479-487.
而且，还通过FACS和/或ELISA在对被不同RSV株(Long、B1、或18537)感染的人喉上皮HEp-2细胞(ATCC CLL-23)的结合方面表征了抗体克隆。类似地分析了对模拟感染的HEp-2细胞的结合。
简言之，对于FACS测定法，在无血清培养基中用RSV Long(ATCC号VR-26)株或RSV B1(ATCC号VR-1400)株以0.1pfu/细胞的比率对HEp-2细胞感染24(Long株)或48小时(B1株)。脱离(detachment)和清洗后，将细胞分配在96孔平板中，并与抗RSV抗体个体的稀释物(4pM-200μM)于37℃温育1小时。在1％甲醛中固定细胞，并通过与山羊F(ab)2抗人IgG-PE偶联物(BeckmanCoulter)于4℃温育30分钟来检测细胞表面结合的抗体。
对于ELISA测定法，在无血清培养基中用RSV Long株或RSV 18537株(ATCC号VR-1580)以0.01pfu/细胞的比率对HEp-2细胞进行感染。温育2小时后，添加含10％胎牛血清的培养基，并将细胞再温育45小时(Long株)或70小时(18537株)。清洗后，将细胞与抗RSV抗体个体的稀释物(0.1μM-0.03nM)于室温一起温育1小时。如下检测细胞表面结合的抗体，即与山羊F(ab)2抗人IgG-HRP偶联物(Jackson ImmunoResearch)于室温一起温育1小时，接着添加TMBPLUS(Kem-En-Tec)。温育10分钟后，通过H2SO4来终止反应，并测量吸光度。这些细胞测定法也可以作为竞争测定法使用以测定相对表位特异性，如上文关于病毒颗粒ELISA和SPR测定法所描述的。
还通过ELISA对选定的鉴定为蛋白G特异性的克隆测试与重组人fractalkine (CX3CL1；R&D systems)的交叉反应性。使用抗人CX3CL1/Fractalkine单克隆抗体(R&D systems)作为阳性对照。
g-5抗体个体的结合动力学表征
在Biacore 3000(Biacore AB，Uppsala，Sweden)上使用表面等离振子共振分析对本发明的抗体进行动力学分析，其使用以非常低的密度固定化至传感器表面上的重组抗原以避免集体运输的限制。所述分析是使用Fab片段实施的，所述Fab片段是使用ImmunoPure Fab制备试剂盒(Pierce)自抗体克隆个体制备的。简言之，使用胺偶联试剂盒(Biacore)依照制造商的指示将总共200共振单位(RU)的重组蛋白F或总共50RU的重组蛋白G偶联至CM5芯片表面。将Fab片段的连续稀释物注射在芯片表面上，以一个优化的浓度开始，其在芯片上用固定化蛋白质测试时不会导致25以上的RU最大值。在BIAevaluation4.1软件(BIAcore)中使用预先确定的1∶1(Langmuir)结合和解离模型对结合速率常数(ka)和解离常数(kd)进行总体评估。
通过对Fab片段进行动力学分析，确保了所获得数据真实反映针对RSV蛋白质的结合亲和力。若使用完整抗体，则数据会反映结合亲合力，其不能容易地转换成关于抗体对抗原的结合特性的确切性质的有意义量度。
g-6抗体个体的生化性质的表征
异质性是抗体和重组蛋白中的一个普遍现象。抗体修饰通常在表达期间发生，例如翻译后修饰，如N-糖基化、蛋白水解片段化、和N-和C-末端异质性，导致大小或电荷异质性。另外，可以在随后的短期或长期保存期间发生修饰，如甲硫氨酸氧化和脱酰胺。因为这些参数对于治疗用抗体需要明确限定，所以在生成多克隆细胞系之前要对它们进行分析。
用于表征纯化的抗体个体的方法(参见i部分)包括SDS-PAGE(还原和非还原条件)、弱阳离子交换层析(IEX)、大小排阻层析(SEC)、和RP-HPLC(还原和非还原条件)。还原和非还原条件下的SDS-PAGE分析和SEC指明，纯化的抗体确实保持完整，只有微少量的断裂和聚集形式。纯化抗体的IEX概况分析产生单峰概况或多峰层析图，指明在这些特定抗体中的电荷异质性。对在IEX分析中产生多个峰和/或在SDS凝胶中产生轻链或重链异常迁移或者产生不常见RP-HPLC概况的抗体制备物进行详细分析，通过N末端测序详细分析完整的N末端，并详细分析由于寡糖序型的差异导致的异质性。另外，使用酶处理和随后的SDS-PAGE分析对选定的抗体分析可变链中额外N-糖基化位点的存在。
g-7用于生产抗RSV重组多克隆抗体的多克隆细胞系的建立
从已建立的表达细胞系的集合选择一个子集，它们要混合，用于产生多克隆细胞系和多克隆研究/主细胞库(pRCB/pMCB)。可以依照要自多克隆细胞系生成的多克隆抗体的用途和细胞系个体的性能来确定选择参数。一般而言，考虑如下的参数：
·细胞系特征；为了优化多克隆细胞系的稳定性，倍增时间为21-30小时且抗体生产率高于1pg/细胞/天的细胞系个体是优选的。
·反应性；仔细考虑抗RSV rpAb应当发挥反应性所针对的抗原/抗原位点和表位。
·蛋白质化学；优选地，具有明确的生化特性的抗体包括在最终的抗RSVrpAb中。
将选定的细胞系个体(其每种表达重组抗RSV抗体)融化并在摇瓶内的无血清培养基中于37℃扩增，以达到每种克隆至少4x108个细胞，群体倍增时间为21-34小时。生存力的范围优选是93％-96％。通过混合来自每种细胞系的2x106个细胞来制备多克隆细胞系。将多克隆细胞系分配入冷冻安瓿中，含有5.6x107个细胞，并冷冻保存。该装有多克隆细胞系的管形瓶的集合被称作多克隆研究/主细胞库(pRCB/pMCB)，从其可以产生多克隆工作细胞库(pWCB)，其是通过扩增来自pRCB/pMCB的一个安瓿以达到足够数目的细胞，从而建立约200个安瓿的多克隆工作细胞库(pWCB)，其细胞密度与pRCB/pMCB的安瓿相同。对来自该细胞库的样品测试支原体和无菌性。
h重组多克隆抗RSV抗体的表达
在5升生物反应器(B.Braun Biotech International，Melsungen，Germany)中生产重组多克隆抗RSV抗体批次。简言之，将来自pRCB或pWCB的管形瓶融化，并在摇瓶(Corning)中扩增。将种株(seed train)中的细胞在含有G418并且含有抗聚集剂的ExCell 302培养基中于37℃，5％CO2培养。向生物反应器接种0.6x106个细胞/ml，其悬浮于31没有G418且没有抗聚集剂的ExCell 302培养基中。每天通过CASY或ViCell计数监测细胞数目/存活细胞。在50小时时，补充2000ml ExCell 302培养基，92小时后，将温度从37℃调低至32℃。164小时后收获细胞培养物上清液，并如i)部分中所述的那样进行纯化。
i  抗RSV抗体个体和多克隆抗RSV抗体的纯化
使用MabSelect SuRe柱(蛋白-A)对如g.g-2和h部分中所述的那样表达的抗体(全部为IgG1同种型)进行亲和纯化。使抗体个体在pH 7.4与固定化蛋白A相互作用，并自柱中洗去杂质蛋白质。随后通过将pH降低至2.7将结合的抗体从柱中洗脱。合并含有抗体的级分(其根据280nm处的吸光度测量来确定)，并使用G-25柱将缓冲液变成5mM醋酸钠、150mM NaCl，pH 5，并贮存于-20℃。
j体外中和测定法
j-1用于体外使用的活RSV的制备
将人喉上皮HEp-2细胞(ATCC CLL-23)以1x107个细胞/瓶接种于175cm2烧瓶中。在3ml无血清培养基中以0.1pfu/细胞的比率用RSV Long(ATCC号VR-26)、RSVA2(Advanced Biotechnologies Inc.，ATCC号VR-1540)、RSV B1(ATCC号VR-1400)或RSV B Wash/18537(Advanced Biotechnologies Inc.，ATCC号VR-1580)株感染细胞。于37℃；5％CO2感染细胞达2小时，之后添加37ml完全MEM培养基。将细胞温育，直至细胞病变效果看得见。通过刮擦使细胞脱离，对培养液和细胞超声处理20秒，等分试样，在液氮中骤冻，并贮存于-80℃。
j-2噬斑减少中和测试(PRNT)
将HEp-2细胞以2x104个细胞/孔接种于96孔培养板中，并于37℃；5％CO2温育过夜。将测试物在无血清MEM中稀释，并容许在没有或者存在补体(来自家兔的补体血清，Sigma)的情况中于37℃与RSV一起预温育30分钟。将该混合物应用于单层HEp-2细胞，并于37℃；5％CO2温育24-72小时。用80％丙酮；20％PBS将细胞固定20分钟。清洗后，在含有1％BSA的PBS中添加生物素化的山羊抗RSV抗体(AbD Serotec)(1∶200)，并在室温温育1小时。清洗后，添加HRP-亲合素，并容许温育30分钟。如下使噬斑显现，即与3-氨基-9-乙基咔唑(AEC)底物一起温育，直至通过显微术可看到噬斑，例如25分钟(RSV Long)或45分钟(RSV B1)。在Bioreader(Bio-Sys GmbH)中对噬斑计数。计算EC50值(诱导噬斑数目减少50％所需的有效浓度)，其可用于效力比较。
j-3融合抑制测定法
基本上如噬斑减少中和测定法那样进行融合抑制测定法，只是在添加测试物之前容许进行RSV感染。在实践中，向HEp-2细胞单层添加无血清培养基中的病毒达1.5小时。除去上清液，并在具有或者没有补体(来自家兔的补体血清，Sigma)的完全MEM培养基中添加测试物。将平板温育过夜，并如上文关于噬斑减少中和测定法所述的那样处理。
j-4微量中和测定法
在j-2和j-3部分中所描述的PRNT和融合抑制测定法之外，还采用基于RSV蛋白检测的微量中和测定法来测定RSV中和和融合抑制。
对于中和测试，将测试物在无血清MEM中稀释，并容许在96孔培养板中在没有或者存在补体(来自家兔的补体血清，Sigma)的情况中与RSV一起在室温预温育30分钟。以1.5x104个细胞/孔添加经胰蛋白酶处理的HEp-2细胞，并于37℃；5％CO2温育2-3天。清洗细胞，并于4℃用80％丙酮；20％PBS固定15分钟，并干燥。然后将平板在室温用含有0.5％明胶的PBS封闭30分钟，并用针对RSV蛋白的鼠单克隆抗体的合并物(NCL-RSV3，Novocastra)(其在含有0.5％明胶和0.5％Tween-20的PBS中以1∶200稀释)在室温染色2小时。清洗后，添加多克隆家兔抗小鼠免疫球蛋白HRP-偶联物(P0260；DakoCytomation)，其在含有0.5％明胶和0.5％Tween-20的PBS中以1∶1000稀释，并在室温温育2小时。对平板进行清洗，并通过添加邻苯二胺来显色。通过添加H2SO4来停止反应，并在ELISA读板仪中在490nm读取平板。
基本上如微量中和测试那样进行融合抑制测定法，只是在向细胞添加病毒，并于37℃；5％CO2温育1.5小时之后添加在完全MEM中稀释的测试物。将平板于37℃；5％CO2温育2-3天，并如上文所述的那样显色。
k.体内保护测定法
k-1小鼠考验模型
在研究的第-1天用02ml抗体制备物对7-8周龄雌性BALB/c小鼠进行腹膜内接种。类似地用0.1ml PBS缓冲液i.p.接种安慰剂处理的小鼠。在研究的第0天，使用吸入的异荧烷(isofluorane)将小鼠麻醉，并鼻内接种50μl10-6-10-7pfu RSV株A2或者细胞溶胞物(模拟接种物)。使动物用30秒钟呼吸接种物，同时保持竖立，直到从麻醉中完全苏醒。
考验后5天，用过量戊巴比妥钠杀死小鼠。死后，通过腋血管放血获得血液，用于制备血清。移出肺，并在2.5ml缓冲液中用无菌沙均浆化。将肺均浆物离心以沉积沙子和细胞碎片，等分上清液，并贮存于-70℃。
在考验模型的长期型式中，如上文所述的那样，在不同时间点即考验后5天、27天和69天杀死各组动物，并制备肺均浆物和血清样品。另外，在相同时间点杀死的各组动物用于支气管肺泡灌洗(BAL)和组织病理学样品。简言之，将导管插入气道，并用1ml盐水灌洗。通过光学显微术测定BAL中存在的细胞总数。用苏木精和伊红对BAL细胞的细胞旋转(cytospin)制备物染色，并使用油浸显微术进行细胞分类计数。灌洗后，将肺固定，用于组织病理学。通过用缓冲的福尔马林使肺膨胀来制备经固定的组织样品，并将经固定的组织包埋于石蜡块中以通过标准方法进行处理和苏木精和伊红染色。通过光学显微术对组织样品检查炎症的迹象。肺病理学得分以3片肺叶之每片的严重性(severity)得分乘以普及性(prevalence)得分的总和测定(表5a)。如此，一只小鼠的最大限度肺病理学得分是36。
表5a：用于小鼠考验研究的肺组织病理学评分系统
Figure A20088001504600571
首先测定病毒负载，即使用逆转录酶(RT-)PCR来对肺样品中的RSVRNA拷贝数定量。使用MagNA纯LC总核酸试剂盒(Roche Diagnostics)自动化提取系统依照制造商的指示从肺均浆物样品中提取RNA。如Whiley等(J.Clinical Microbiol.2002，40：4418-22)所描述的，通过使用LightCycler仪器和试剂(Roche Diagnostics)以及对RSV亚型A的N基因特异性的引物和荧光团标记探针进行的单管实时RT-PCR来实施RSV RNA的检测。类似地分析具有已知RSV RNA拷贝数的样品以推导出标准曲线。
随后，使用定量逆转录酶(RT-)PCR来测定肺样品中的RSV RNA拷贝数。使用RNeasy迷你试剂盒(Qiagen)依照制造商的指示从肺均浆物样品中提取RNA。通过使用SuperScript III白金级一步定量RT-PCR系统(Invitrogen)以及如下文表5b中所示对RSV亚型A的N基因特异性的引物和荧光团标记探针来实施RSV RNA的检测。类似地分析具有已知RSV RNA拷贝数的样品以推导出标准曲线。
表5b：用于定量RT-PCR的RSV亚型A特异性引物和探针
  名称   序列5’-3’
  RSV-A正向   CAA CAAAGA TCAACT TCT GTC ATC
  RSV-A反向   GCA CAT CATAAT TAG GAG TAT CAA T
  RSA探针   6-FAM-CA CCA TCC AAC GGA GCA CAG GAG AT-TAMRA
通过商业性多路免疫测定法在Rules-Based Medicine (Austin，TX)使用他们的啮齿类多分析物概况(profile)(MAP)测定肺组织样品中不同细胞因子和趋化因子的水平。
k-2棉鼠考验模型
在研究的第-1天，用0.5ml抗体制备物或安慰剂(PBS)对6-8周龄雌性棉鼠(Sigmodonhispidus)进行腹膜内接种。24小时后，用异荧烷将动物轻度麻醉，并给予10-6-10-7pfu RSV株A2或者对照媒介物(模拟接种物)的鼻内刺激。施用总体积为100μl的接种物，并均匀分配至两个鼻孔。鼻内考验完成后，使每只动物保持竖立姿势最少30秒，从而容许完全吸入接种物。考验后5天，通过致死的腹膜内注射戊巴比妥杀死动物，并通过心脏穿刺放血。获得血清样品并于-80℃冷冻，在无菌条件下解剖每只动物，取出肺和鼻组织。将组织样品均浆化，并将上清液等分贮存于-80℃。
确定组织样品中的病毒负载，即通过基于Van Elden等(J Clin Microbiol.2003，41(9)：4378-4381)的方法的Taq-Man实时测定法来定量RSV RNA拷贝的数目。简言之，使用RNeasy(Qiagen)方法依照制造商的指示从肺均浆物样品中提取RNA。使用Superscript III白金级一步定量RT-PCR系统(Invitrogen)以及对RSV亚型A的N基因特异性的引物和标记探针将所提取的RNA逆转录成cDNA，随后通过PCR进行扩增。类似地分析具有已知RSV浓度的样品以推导出标准曲线。
k-3小鼠中的药动学研究
在第0天用0.2ml抗体制备物对7-8周龄雌性BALB/c小鼠进行腹膜内接种。在抗体处理后的多个时间点(0小时、4小时、25小时、第3天、第6天、第9天、第13天、第16天、第21天、第24天、和第29天)自眼窝丛采集血清样品。在第1天(25小时)、第6天和第29天通过颈脱位处死小鼠，取出肺组织，并使用Tissuelyzer(Qiagen)在1.5ml缓冲液中均浆化。然后离心肺均浆物以沉降细胞碎片，并将上清液贮存于-70℃。使用人IgG1κELISA来测量血清样品和肺匀浆物中所存在的人抗体水平。
实施例2
在本实施例中，例示了对含有被表达为具有抗RSV特异性的全长抗体的关联VH和VL对的克隆的分离、筛选、选择和储积(bank)。
供体
从雇员和曾在RSV季期间在Hvidovre医院(Denmark)儿科部住院的儿童的父母中招募了总共89位供体。抽取了18ml初始血液样品，对CD19+B细胞进行纯化(实施例1，a部分)，使用ELISpot(实施例1，b部分)筛选是否存在抗RSV抗体，并通过FACS分析测定浆细胞的频率。
在初始血液样品筛选中发现有11位供体呈阳性，从其中10位收集450ml第二血液样品。依照实施例1的a部分对浆母细胞进行单细胞分选。对CD19阳性B细胞的级分进行ELISpot。
鉴定出了4位这样的供体，他们第二次血液捐献中的ELISpot频率是RSV特异性浆细胞(IgG+和IgA+)占总浆细胞群的0.2-0.6％。这些频率被认为高得足以进行关联VH和VL对的全集的连接。
关联VH和VL编码对的分离
通过多重交叠-延伸RT-PCR(实施例1，c部分)从来自5位供体的单细胞分选的浆细胞中分离编码抗体全集的核酸。多重交叠-延伸RT-PCR在重链可变区基因片段(VH)和全长轻链(LC)之间创建物理联系。通过使用两组引物(一组用于VH扩增，一组用于LC扩增)，方案设计成扩增所有VH-基因家族和κ轻链的抗体基因。在逆转录和多重交叠-延伸PCR后，用嵌套式引物组对连接的序列进行第二次PCR扩增。
将每个供体个别地处理，通过多重交叠-延伸RT-PCR产生1480-2450种交叠产物。将从每个供体产生的关联连接VH和VL编码对的集合合并，并插入哺乳动物IgG表达载体(图3)中，如实施例1d)部分中所描述的。将所产生的全集转化入大肠杆菌中，并合并入20块384孔主板中，并贮存。该全集包含每个供体1x106-3.6x106个克隆。
筛选
自CHO细胞获得含有IgG抗体的上清液，所述CHO细胞是用从来自母板的细菌克隆制备的DNA瞬时转染的。如实施例1，e部分中所述的那样对上清液进行筛选。对约600个初级命中物(hit)进行测序和比对。多数落于两个或更多个成员的簇中，但是也有仅仅被分离了一次的克隆，所谓的单元素(singleton)。如实施例1e)部分中所述的那样对来自每个簇的代表性克隆和单元素进行确认研究。许多初级命中物由于不想要的序列特征而不被排除在进一步的表征之外，所述不想要的序列特征诸如不配对的半胱氨酸，非保守突变(其为潜在的PCR错误)，多个密码子的插入和/或缺失，和截短。
总共85个独特的克隆通过了确认。这些被汇总于表6中。每个克隆号指定一个特定的VH和VL对。对每个克隆指示了IGHV和IGKV基因家族，并指定了选定克隆的框架区(FR)。显示了从每个克隆表达的抗体的互补决定区(CDR)的氨基酸序列，其中CDRH1、CDRH2、CDRH3指示重链的CDR 1、2和3区，CDRL1、CDRL2和CDRL3指示轻链的CDR 1、2和3区。
可以从表6中的信息建立完整的可变重链和轻链序列。
下文给出了表6中各栏的进一步详情。
IGHV和IGKV基因家族名称是依照正式HUGO/IMGT命名法(IMGT；Lefranc和Lefranc，2001，The Immunoglobulin FactsBook，Academic Press)指定的。编号和比对是依照Chothia(Al-Lazikani等1997J.Mol.Biol.273：927-48)进行的。克隆809在CDRH1的5’有2个密码子的插入，其可能翻译成延伸的CDR环。克隆831在CDRH1的位置31处有1个密码子的缺失。
“Ag”栏指示被从指定克隆产生的抗体所识别的RSV相关抗原，如通过ELISA、FLISA和/或Biacore所测定的。“+”指示该克隆结合RSV颗粒和/或RSV感染的细胞，但是该抗原尚未鉴定。
“表位”栏指示被从指定克隆产生的抗体所识别的抗原位点或表位(参见表4和下文)。“U”指示未知的表位。UCI和UCII指未知的簇I和II。属于这些簇的抗体具有相似的反应性概况，但是目前尚没有被指定特定的表位。一些抗体识别复杂的表位，诸如A&C。在()中指示的表位仅在ELISA中被鉴定。
Figure A20088001504600621
在称作CDRH1的栏中从上到下的氨基酸序列以相同的顺序在SEQ IDNO：201-285中列出。
在称作CDRH2的栏中从上到下的氨基酸序列以相同的顺序在SEQ IDNO：286-370中列出。
在称作CDRH3的栏中从上到下的氨基酸序列以相同的顺序在SEQ IDNO：371-455中列出。
在称作CDRL1的栏中从上到下的氨基酸序列以相同的顺序在SEQ IDNO：456-540中列出。
在称作CDRL2的栏中从上到下的氨基酸序列以相同的顺序在SEQ IDNO：541-625中列出。
在称作CDRL3的栏中从上到下的氨基酸序列以相同的顺序在SEQ IDNO：626-710中列出。
抗原特异性的表征
在确认期间，通过与病毒颗粒、可溶性G和F蛋白以及G蛋白的片段的结合在一定程度上测定了克隆的抗原特异性。
对于具有抗F反应性的克隆，进一步对从该克隆所表达的抗体个体的特异性进行评估以确定抗原位点，并且如果有可能，确定被克隆个体结合的表位(参见实施例1，g-4部分)。图4例示了利用Biacore分析对自克隆801获得的抗体的表位特异性的表征。分析显示，在将抗体801注射入Biacore室之前通过133-1h或帕利珠单抗(抗原位点分别为C和II)封闭蛋白F时，能检测到高度的抗体801结合。在与没有竞争的情况中801抗体的结合进行比较时，受到竞争的情况中801抗体的结合略微减少。然而该减少是如此之小以致于很可能是由于空间位阻而非直接竞争结合位点所导致。在将抗体801注射入Biacore室之前用9c5抗体(抗原位点F1)封闭蛋白F，显示几乎完全抑制抗体801与F蛋白的结合。因此得出结论，抗体801在F1位点或者非常接近它的位点处结合蛋白F。
对于具有抗G反应性的克隆，进一步对从该克隆所表达的抗体个体的特异性进行评估以确定抗体个体是结合G蛋白的中心域、保守区还是GCRR，并确定表位是保守的还是亚型特异性的。这通过ELISA和/或FLISA使用如下的G蛋白片段进行：
G(B)：来自RSV株18537的残基66-292(在DG44CHO细胞中表达的)G(B)片段：来自RSV株18537的残基127-203(在大肠杆菌中表达的)
GCRRA：来自RSV Long株的残基171-187(合成的，具有选择性形成的半胱氨酸桥的)
GCRR B：来自RSV 18537株的残基171-187(合成的，具有选择性形成的半胱氨酸桥的)
G保守的：残基164-176
通过如实施例1，g-4部分中描述的竞争测定法，还对抗G反应性克隆实施额外的表位分析。
此外，在如实施例1，e部分中所描述的筛选规程中鉴定的克隆之一生成SH特异性抗体。另外，许多克隆结合一种或多种所测试的RSV株，但是抗原尚未确定。
在表6中汇总了与所有已确认克隆的抗原特异性相关的数据。已确认的克隆中没有一个与人喉上皮细胞结合，任何所测试的G特异性克隆(793、816、835、841、853、855、856、和888)也不与人fractalkine(CX3CL1)结合。
结合动力学的表征
通过表面等离振子共振测定了许多抗体克隆对重组RSV抗原的结合亲和性。该分析用通过酶促切割全长抗体制备的Fab片段进行。表7中呈现了KD值在皮摩尔至纳摩尔范围的许多高亲和力抗体克隆的数据。对自商品化的帕利珠单抗(Synagis)衍生的Fab片段进行了相似的分析，作为参考。
表7：选定克隆的动力学结合常数和亲和力
  Fab克隆(抗原)   kon(105M-1s-1)   koff(10-51/s)   t1/2(min)   KD(pM)
735(F) 4.07 9.18 130 226
  810(F)   17.40   34.80   33   200
  818(F)   1.92   2.20   530   115
  817(F)   0.92   7.54   150   820
  819(F)   3.56   4.99   230   140
  825(F)   7.72   15.00   77   195
  858(F)   4.97   0.34   3400   7
  831(F)   3.72   42   28   1130
  796(G)   8.33   40.3   28.67   480
  Fab克隆(抗原)   kon(105M-1s-1)   koff(10-51/s)   t1/2(min)   KD(pM)
  811(G)   4.98   17.1   68   340
  816(G)   20.20   17.80   65   90
  838(G)   2.64   5.06   230   190
  853(G)   17.7   140   8.25   790
  859(G)   3.8   4.63   250   120
  Synagis(F)   2.00   75.70   15   3780
表达抗体个体的克隆的细胞库的产生
选择与表6中克隆nr 735、736、744、793、795、796、799、800、801、804、810、811、812、814、816、817、818、819、824、825、827、828、829、830、831、835、838、841、853、855、856、857、858、859、861、863、868、870、871、880、881、884、885、886、888、894和955对应的47个独特的关联VH和VL编码对的子集，用于产生稳定的表达细胞系个体，其每一种表达来自单一VH和VL基因序列的独特抗体。SEQ ID NO 1-176中显示了44个选定克隆(上文所鉴定的，除去828、885和955)的全序列(DNA和推导的氨基酸)。
所述44个克隆的特征在于产生如下VH序列，它们在SEQ ID NO 1-44中列出。
克隆No.735：
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSNGAIGDYDWSWIRQSPGKGLEWIGN
INYRGNTNYNPSLKSRVTMSLRTSTMQFSLKLSSATAADTAVYYCARDVG
YGGGQYFAMDVWSPGTTVTVSS
克隆No.736：
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AFIRYDGSTQDYVDSVKGRFTISRDNSKNMVYVQMNSLRVEDTAVYYCA
KDMDYYGSRSYSVTYYYGMDVWGQGTTVTVSS
克隆No.744：
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MGWINTSSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAHMELRRLRSDDTAVYYC
AREDGTMGTNSWYGWFDPWGQGTLVTVSS
克隆No.793：
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YINRGGTTIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRAGDTALYYCARG
LILALPTATVELGAFDIWGQGTMVTVSS
克隆No.795：
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克隆No.796：
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克隆No.799：
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克隆No.800：
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RTPYEFWSGYYFDFWGQGTLVTVSS
克隆No.801：
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AVIYYEGSNEYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMDSLRAEDTAVYYCAR
KWLGMDFWGQGTLVTVSS
克隆No.804：
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ATSTDGGSTYYADSLKGTFTISRDNSKNTLYLQMSSLSTEDTAIYYCARRF
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克隆No.810：
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GRIIPVFDTTNYAQKFQGRVTITADRSTNTAIMQLSSLRPQDTAMYYCLRG
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克隆No.811：
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克隆No.812：
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克隆No.814：
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克隆No.816：
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克隆No.817：
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克隆No.818：
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克隆No.819：
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克隆No.824：
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克隆No.825：
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克隆No.827：
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克隆No.829：
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克隆No.830：
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克隆No.831：
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克隆No.835：
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ARDRNVVLLPAAPFGGMDVWGQGTMVTVSS
克隆No.838：
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AVISYDGNKKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQVNSLRVEDTAVYYCAA
QTPYFNESSGLVPDWGQGTLVTVSS
克隆No.841：
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克隆No.853：
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YYFDSSGQFSEMYYFDFWGQGTLVTVSS
克隆No.855：
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克隆No.856：
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克隆No.857：
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克隆No.858：
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克隆No.859：
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克隆No.861：
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克隆No.863：
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克隆No.868：
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克隆No.870：
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克隆No.871：
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克隆No.880：
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克隆No.881：
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克隆No.884：
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克隆No.886：
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克隆No.888：
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克隆No.894：
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这些VH氨基酸序列处于由如下核酸序列所编码的克隆中，所述核酸序列也作为SEQ ID NO 45-88列出：
克隆No.735：
caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctgtccctcacgtgcactgtgtcta
atggcgccatcggcgactacgactggagctggattcgtcagtccccagggaagggactggagtggattgggaaca
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tggcgggcagtatttcgcgatggacgtctggagcccagggaccacggtcaccgtctcgagt
克隆No.736：
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ggattcaccttcagtacctatggcatgcactgggtccgccaggctcccggcaaggggctggaatgggtggcatttat
acggtatgatggaagtactcaagactatgtagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaaga
atatggtgtatgtgcagatgaacagcctgagagttgaggacacggctgtctattactgtgcgaaagacatggattact
atggttcgcggagttattctgtcacctactactacggaatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcg
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克隆No.744：
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gatacaccttcagcggctattatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggatggat
caacactagcagtggtggcacaaactatgcgcagaagtttcagggcagggtcaccatgaccagggacacgtccat
cagcacagcccacatggaactgaggaggctgagatctgacgacacggccgtgtattattgtgcgagagaggacgg
caccatgggtactaatagttggtatggctggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.793：
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gattccccttcggtgactactacatgagctggatccgccaggctccagggaagggactggagtgggttgcatacatt
aatagaggtggcactaccatatactacgcagactctgtgaagggccgattcaccatctccagggacaacgccaaga
actccctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccggggacacggccctctattactgtgcgagagggctaattcta
gcactaccgactgctacggttgagttaggagcttttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctcgagt
克隆No.795：
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gtgcctccatcagcagtggtgattattactggagttggatccgtcagtctccaaggaagggcctggagtggattgggt
acatcttccacagtgggaccacgtactacaacccgtccctcaagagtcgagctgtcatctcactggacacgtccaag
aaccaattctccctgaggctgacgtctgtgactgccgcagacacggccgtctattattgtgccagagatgtcgacgat
tttcccgtttggggtatgaatcgatatcttgccctctggggccggggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.796：
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ggattcagcttcagtcactttggcatgcactgggtccgccaggttccaggcaaggggctggagtgggtggcaattat
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克隆No.799：
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克隆No.800：
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tttggagtggctattactttgacttctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.801：
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克隆No.804：
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gaaacttttttgactactggggccggggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.810：
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克隆No.811：
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克隆No.812：
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gaggctccttcagcagctattctatcagctgggtgcgacaggcccctggacgagggcttgagtgggtgggaatgat
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克隆No.814：
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gcttcaggctcatggactatgctatgcactgggtccgccaggctccaggcaagggactggattgggtggcagttattt
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克隆No.816：
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gattcacctttagtacctacgccatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagtcatt
cgtgctagtggtgatagtgaaatctacgcagactccgtgaggggccggttcaccatctccagagacaattccaagaa
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ggtattgtagtggtgatcactgctacggacactttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.817：
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gattcggcttcaacacccatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtggctgtcaattat
ctcacttgatgggattaagacccactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaaga
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克隆No.818：
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ggttctcactcaacgccggtagagtgggtgtgagttggatccgtcagcccccagggcaggccccggaatggcttgc
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ttcgcaagtggaggctactacttgtactaccttgaccactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.819：
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gtggcgccatcagtggtgctgattactactggagttggatccgccagcccccagggaagggcctggagtgggttgg
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tacggtggtaactcttactcccactcctactactacggtttggacgtctggggccgagggaccacggtcaccgtctcg
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克隆No.824：
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gtggctccatcggaaattactactggggctggatccggcagcccccagggaagggacttgagtggattgggcatat
ctacttcggtggcaacaccaactacaacccttccctccagagtcgagtcaccatttcagtcgacacgtccaggaacc
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克隆No.825：
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gttacacctttaccagtaatggtctcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggtttgagtggctgggatggatc
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ctacgtgccctattctgatgcctttgatttctggggccaggggacaatggtcaccgtctcgagt
克隆No.827：
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ctggaaactttgacaactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.829：
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gttttcactcagtaggaatagaatgagtgtgagctggatccgtcagcccccagggaaggccctggagtggcttgcac
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gatagtagtggttattacctctactactttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.830：
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gttacacctttaccacttacggtgtcagctgggtgcggcaggcccctggacaagggcttgagtggatgggttggatc
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克隆No.831：
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克隆No.835：
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ttgttctacttccagctgctccttttggaggtatggacgtctggggccaagggacaatggtcaccgtctcgagt
克隆No.838：
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagccggggacttccctgagactctcctgtgcagcctctg
gattcaccttcagtacgtttggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttata
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克隆No.841：
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gttacacctttatcagttttggcatcagctgggtgcgacaggcccctggacaaggacttgagtggatgggatggatca
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克隆No.853：
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gatacatctttaccaactactggatcggctgggtgcgccagaggcccgggaaaggcctggagtggatgggggtca
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ttgatagtagtgggcaattctccgagatgtactactttgacttctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.855：
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克隆No.856：
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克隆No.857：
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gattcagctttagcagctatgccatgaactggatccgcctggctccagggaaggggctggagtgggtctcaggtatt
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克隆No.858：
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克隆No.859：
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克隆No.861：
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ggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcatttat
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克隆No.863：
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克隆No.870：
caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccttgtccctcacctgcactgtctcag
gtgactccatcagtaattactactggagttggatccggcagcccccagggaagggactggagtggattggagaaat
atctaacacttggagcaccaattacaacccctccctcaagagtcgagtcaccatatctctagacatgcccaagaacca
gttgtccctgaagctgagctctgtgaccgctgcggacacggccgtatattactgtgcgagagggcttttctatgacagt
ggtggttactacttgttttacttccaacactggggccagggcaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.871：
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagagtctcctgtgcagcgtct
ggattcaccttcagtaactatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagtta
tatggtatgatgacagtaataaacagtatggagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaag
agtacgctgtatctgcaaatggacagactgagagtcgaggacacggctgtgtattattgtgcgagagcctccgagta
tagtatcagctggcgacacaggggggtccttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.880：
cagatcaccttgaaggagtctggtcctacgctggtgagacccacacagaccctcacactgacctgcaccttctctgg
gttctcactcagcactagtaaactgggtgtgggctggatccgtcagcccccaggaaaggccctggagtggcttgca
ctcgttgattgggatgatgataggcgctacaggccatctttgaagagcaggctcaccgtcaccaaggacacctccaa
aaaccaggtggtccttacaatgaccaacatggaccctgtggacacagccacatattactgtgcacacagtgcctact
atactagtagtggttattaccttcaatacttccatcactggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.881：
gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtacagcctggaggctccctgagactctcctgtgaagtctcc
ggattcaccttcaatagttatgaaatgacctgggtccgccaggccccagggaaggggctggagtgggtttcacacat
tggtaatagtggttctatgatatactacgctgactctgtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaa
ctcactatatctgcaaatgaacagcctgagagtcgaggacacggctgtttattactgtgcgaggtcagattactatgat
agtagtggttattatctcctctacttagactcctggggccatggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.884：
caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaggaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcttctg
gacatactttcattaactttgctatgcattgggtgcgccaggcccccggacaggggcttgagtggatgggatacatca
acgctgtcaatggtaacacacagtattcacagaagttccagggcagagtcacctttacgagggacacatccgcgaa
cacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaagacacggctgtgtattactgtgcgagaaacaatgggggc
tctgctatcattttttactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.886：
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctct
ggattcagcttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagtta
tatcaaatgatggaagtaataaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaaga
aaacgatgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctgtgtatttctgtgcgaagacaacagacca
gcggctattagtggactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
克隆No.888：
cagctgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccatcggagaccctgtccctcacctgcactgcctct
ggtggctccatcaacagtagta atttctactggggctggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattg
ggagtatcttttatagtgggaccacctactacaacccgtccctcaagagtcgagtcaccatatccgtagacacgtcca
agaaccagttctccctgaagctgagccctgtgaccgccgcagacacggctgtctatcactgtgcgagacatggcttc
cggtattgtaataatggtgtatgctctataaatctcgatgcttttgatatctggggccaagggacaatggtcaccgtctc
gagt
克隆No.894：
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtcgtccagcctggaaagtccctgagactctcctgtgcagcgtctg
gattcagattcagtgactacggcatgcactgggtccggcaggctccaagcaaggggctggagtgggtggcagttat
ctggcatgacggaagtaatataaggtatgcagactccgtgaggggccgattttccatctccagagacaattccaaga
acacgctgtatttgcaaatgaacagcatgagagccgacgacacggctttttattattgtgcgagagtcccgttccagat
ttggagtggtctttattttgaccactggggccagggaaccctggtcaccgtctcgagt
在相同的克隆中，轻链(即包括恒定区和可变区的轻链)的完整氨基酸序列具有如下氨基酸序列，其也作为SEQ ID NO 89-132列出：
克隆No.735：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVNSHLAWYQQKPGQAPRLLIYNT
FNRVTGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLATEDFGVYYCQQRSNWPPALTFGGG
TKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.736：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTFTCRASQRISNHLNWYQQKPGKAPKLLIFG
ASTLQSGAPSRFSGSGSGTDFTLTITNVQPDDFATYYCQQSYRTPPINFGQG
TRLDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.744：
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYG
ASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYDSSLSTWTFGQ
GTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV
DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ
GLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.793：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSITGYLNWYQQKPGKAPKLLIYAT
STLQSEVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTLTFGGGTKV
EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL
QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP
VTKSFNRGEC
克隆No.795：
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIHG
ASTGATGTPDRFSGSGSGTDFTLTISTLEPEDFAVYYCQQYGRTPYTFGQG
TKLENKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.796：
DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLLRSDGKTFLYWYLQKPGQSPQP
LMYEVSSRFSGVPDRFSGSGSGADFTLNISRVETEDVGIYYCMQGLKIRRT
FGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW
KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT
HQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.799：
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTFSCRASQSVSSWVAWYQQKPGKAPKLLISE
ASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQYHSYSGYTFGQ
GTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV
DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQ
GLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.800：
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTLTCRASQGITDSLAWYQQKPGKAPKVLLYAA
SRLESGVPSRFSGRGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSKSPATFGPGTK
VEIRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA
LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC
克隆No.801：
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLNSNGFNYVDWYLQKPGQSPQL
LIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALETPL
TFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ
WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.804：
EIVLTQSPGTLSLSPGGRATLSCRASQSVSSGYLAWYQQKPGQAPRLLIYG
ASGRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYFGSPYTFGQGT
KLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.810：
NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCRASQGISNYLVWFQQKPGKVPKRLIYA
ASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNISPYTFGQGT
KLETKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.811：
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSETVLYTSKNQSYLAWYQQKARQPP
KLLLYWASTRESGVPARFSGSGSGTDFTLAIS SLQAEDVAVYYCQQFFRSP
FTFGPGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ
WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.812：
EIVLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQSVSSSYIAWYQQKPGQAPRLVIYAA
SRRATGVPDRFSGSGSATDFTLTISRLEPEDLAVYYCQHYGNSLFTFGPGT
KVDVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.814：
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSIGSRLAWYQQQPGKAPKFLIYDA
SSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDLATYYCQQYNRDSPWTFGQG
TKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.816：
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRS SQSLLHSDGRYYVDWYLQKPGQSPHL
LIYLASNRASGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLHTP
WTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK
VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC
EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.817：
EIVMTQSPATLSASPGERATLSCWASQTIGGNLAWYQQKPGQAPRLLIYG
ASTRATGVPARFSGSGSGTEFTLAISSLQSEDFAVYYCQQYKNWYTFGQG
TKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.818：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTIASYVNWYQQKPGRAPSLLIYAA
SNLQSGVPPRFSGSGSGTDFTLTISGLQPDDFATYYCQQSYSYRALTFGGG
TKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.819：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSLAWYQQTPGQAPRLLIYDAS
YRVTGIPARFSGSGSGIDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPGLTFGGGT
KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.824：
AIQLTQSPSSLSASVGDTVTVTCRPSQDISSALAWYQQKPGKPPKLLIYGA
STLDYGVPLRFSGTASGTHFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNTYPFTFGPGTK
VDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA
LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC
克隆No.825：
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKS SQSVLYNSNNKNYLAWYQQKPGQPP
KLLIHLASTREYGVPDRFSGSGSGTDFALIISSLQAEDVAVYYCQQYYQTP
LTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKV
QWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE
VTHQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.827：
DIQMTQSPSSLAASVGDRVTITCRASQFISSYLHWYQQRPGKAPKLLMYA
ASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTNPYTFGQGT
KLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.829：
DIQMTQSPS SLSASVGDRVTITCRASQSIASYLNWYQQKPGKAPKLLIYAA
SSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHSYSTRFTFGPGTK
VDVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.830：
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSVTSELAWYQQKPGKAPNFLIYK
ASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSFPYTFGQGT
KLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.831：
DIQMTQSPSTLSASVGDRLTITCRASQNIYNWLAWYQQKPGKAPKLLIYD
ASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSLSPTFGQGT
KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.835：
DIQLTQSPSFLSASLEDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLLDAA
STLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCQQLNSYPRTFGQGTK
VDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA
LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC
克隆No.838：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVSITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAA
STLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQKYNSAPQTFGQGT
KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRWAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.841：
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPP
KLLVYWASTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLTLSSLQAEDVAVYYCQQFHST
PRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK
VQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYAC
EVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.853：
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYG
ASSRAAGMPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGG
TEVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.855：
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQAISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYA
ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISGLQPEDFATYYCQQADTFPFTFGPGT
KVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.856：
DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRS SQSLLDSNDGNTYLDWYLQKPGQSPQ
LLIYTFSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQRIEFPY
TFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ
WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.857：
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRS SQSLLHRNEYNYLDWYLQKPGQSPQL
LIYWGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLQTPR
TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQ
WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV
THQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.858：
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIFD
ATKLETGVPTRFIGSGSGTDFTVTITSLQPEDVATYYCQHFANLPYTFGQG
TKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.859：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNYLAWYQQKPGKVPKLLVFA
ASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQRYNSAPLTFGGGT
KVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.861：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQIIASYLNWYQQKPGRAPKLLIYAA
SSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPIFTFGPGTK
VNIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNA
LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC
克隆No.863：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRTSQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDAS
NRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSDWLTFGGGTKV
EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL
QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP
VTKSFNRGEC
克隆No.868：
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSIKNNLAWYQVKPGQAPRLLTSGA
SARATGIPGRFSGSGSGTDFTLTISSLQSEDIAVYYCQEYNNWPLLTFGGGT
KVEIQRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.870：
DIQMTQSPPSLSASVGDRVTITCRASQRIASYLNWYQQKPGRAPKLLIFAA
SSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDYATYYCQQSYSTPIYTFGQGT
KLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.871：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIFD
ASNLESEVPSRFSGRGSGTDFTFSISSLQPEDIATYFCQQYDNFPYTFGQGT
KLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.880：
DIQMTQSPSSLAASVGDRVTITCRASQTIASYVNWYQQKPGKAPNLLIYA
ASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYFCQQSYSFPYTFGQGT
KLDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDN
ALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC
克隆No.881：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTIASYVNWYQQKPGKAPKLLIYA
ASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSVPRLTFGGG
TKVDITRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.884：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRS SQTISVFLNWYQQKPGKAPKLLIYAA
SSLHSAVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYCQESFSSSTFGGGTKVE
IKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ
SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV
TKSFNRGEC
克隆No.886：
EIVMTQSPATLSVSPGETATLSCRASQSVSSNLAWYQHKPGQAPRLLIHSA
STRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNMWPPWTFGQG
TKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
克隆No.888：
DIVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSLLRTNGYNYLDWYLQKPGQSPQL
LIYLGSIRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQSLQTSITF
GQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQW
KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT
HQGLSSPVTKSFNRGEC
克隆No.894：
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGNNLAWYQQRPGQAPRLLIYG
ASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYDKWPETFGQG
TKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD
NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC
在这些克隆中编码轻链的核酸片段具有如下核酸序列，它们也作为SEQID NO：133-176提供：
克隆No 735：
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtccttgtctccaggagaaagagccaccctctcctgcagggccag
tcagagtgttaacagccacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctataatacatt
caatagggtcactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagc
cttgcgactgaagattttggcgtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctcccgccctcactttcggcggaggg
accaaagtggagatcaaacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctg
gaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgcc
ctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcac
cctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctc
gcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
克隆No 736：
gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggagacagagtcaccttcacttgccgggccagt
cagaggattagcaaccatttaaattggtatcaacaaaagccagggaaagcccctaaactcctgatctttggtgcatcc
actcttcaaagtggggccccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcactaatgtac
aacctgacgattttgcaacttactactgtcaacagagttacagaactcccccgatcaacttcggccaagggacacgcc
tggacattaagcgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgc
ctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatc
gggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacg
ctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtc
acaaagagcttcaacaggggagagtgt
克隆No 744：
gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccag
tcagagtgttagcagcagctacttagcctggtatcagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgc
atccagcagggccactggcatcccagacaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagc
agactggagcctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatgatagctcactttctacgtggacgttcggccaag
ggaccaaggtggaaatcaaacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaat
ctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacg
ccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagc
accctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgag
ctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt
克隆No 793：
gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggcaagt
cagagcattaccggctatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctatgctacatcc
actttgcaaagtgaggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtcttc
aacctgaagattttgcaacttactactgtcaacagagttataataccctcactttcggcggagggaccaaggtggagat
caaacgaactgtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttg
tgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaac
tcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagca
aagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaaga
gcttcaacaggggagagtgt
克隆No 795：
gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccag
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克隆No 858：
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克隆No 859：
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克隆No 863：
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在所有上文所讨论的44个克隆中，所编码的抗体包含相同的恒定IgG重链，其具有如下氨基酸序列(SEQ ID NO：178)：
SASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV
HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPK
SCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE
DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNG
KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR
WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
编码这种重链的基因组序列具有如下核酸序列(SEQ ID NO：177)：
Figure A20088001504601041
Figure A20088001504601042
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Figure A20088001504601044
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Figure A20088001504601046
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Figure A20088001504601047
Figure A20088001504601048
在该序列中，外显子以双下划线指示。此外，作为将经XhoI消化的PCR产物导入经XhoI消化的表达载体中的结果，产生了起始的编码Ser的核苷酸agt(粗体下划线)，该PCR产物在IgG表达载体中编码可变重链位点。
依据在ELISA和/或FLISA中对各种抗原和肽的结合特异性、表位作图、抗原多样性和序列多样性，对上文所讨论的VH和VL编码对进行选择。若鉴定出错误，则对选定的关联V-基因对进行克隆修复(实施例1，f部分)。将表达构建体个体与Flp重组酶表达质粒共转染入CHO-FlpIn接受细胞系(Invitrogen)，接着是对整合子进行抗生素选择。如实施例1，g-1和g-2部分所述的那样实施转染、选择和适应无血清培养。
将稳定转染的、适应无血清悬浮培养的表达细胞系个体冷冻保存于多个安瓿中，以生成产生抗体个体的细胞系的细胞库。
实施例3
已经用单一抗体克隆和用纯化抗体的组合实施了体外中和实验。下文所描述的所有抗体混合物由本发明的许多抗RSV抗体个体构成，它们使用等量的不同抗体组合成混合物。
单一抗体测试
首先，在存在针对RSV亚型A和B株的补体的情况中在PRNT中测定每种抗体的中和活性，如上文在实施例1，j-2部分中所描述的。表8中显示了许多纯化抗体的EC50值。有趣的是，尽管大多数抗F抗体个别地展现出病毒中和活性，但是对于大多数抗RSV蛋白G抗体不能测定出EC50值。这可以解释为指明这些抗体不能个别地中和病毒。然而，对测定法的随后精修也对具有G反应性的克隆产生EC50值。空白区指示尚未进行分析。ND指示在PRNT中由于中和活性非常低或者缺乏而不能测定EC50值。
表8：纯化抗RSV蛋白F和蛋白G抗体针对RSV亚型A和B的的EC50值
Figure A20088001504601051
*来自新测定的数值
抗F抗体的混合物
将抗RSV蛋白F抗体的混合物中和A和B亚型RSV株的能力与使用帕利珠单抗(也是抗F抗体)获得的中和效果进行比较。使用微量中和测试或PRNT评估中和能力，如实施例1，部分j中所描述的。在最初的实验中，使用微量中和测试将分别含有5种和11种不同抗F抗体的两种抗体混合物(即抗F(I)和抗F(II))与帕利珠单抗进行比较。抗F(I)由自克隆810、818、819、825和827获得的抗体组成。抗体810和819结合抗原位点A/II，抗体818结合位点B/I或F1，抗体825结合与位点A和C交叠的复合表位，而抗体827结合与位点IV交叠的另一个复合表位(参见表6)。抗F(II)由自克隆735、800、810、818、819、825、827、863、880、884和894获得的抗体组成。抗F(II)含有针对一些已定义抗原位点的多种结合物：抗体810、819和863结合A/II，抗体800和818结合F1(或B/I)，抗体827和825结合上文所述的复合表位，而抗体735和894属于未知簇(UC)I，抗体880属于UCII，而884结合另一种目前未知的表位(参见表6)。如图5中所示，抗F(I)和抗F(II)这两种组合物在中和两种亚型的RSV株方面均比帕利珠单抗更有效力。
图5还显示了，5种抗体的组合(抗F(I))表现出比11种抗体的组合(抗F(II))更有效力。抗F(I)混合物含有一些具有迄今为止已经限定的不同表位特异性的最有效力的个别中和的抗体。抗F(II)混合物含有相同的5种高效抗体，但是它还含有针对一些已限定表位的额外结合物，并且所包含的抗体自身也显示广泛的中和活性。如此有可能的是，在抗F(II)组合中高效抗体的活性由于对结合F蛋白上的中和表位的竞争而被稀释。然而，在体内考虑时，因为除了中和效应之外还可能存在其它与每种抗体个体相关的效应，例如升高的吞噬作用、升高的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)、抗炎效应、补体激活和降低的产生逃逸突变体的可能性，所以这种结果不应被认为是指示在体内使用时5种抗体的混合物比11种抗体的混合物更好。
体外测定法和克隆组合都已被改进(refined)，因为已经对此初始实验和在存在补体的情况中具有高度效力的F特异抗体克隆的许多组合进行了鉴定。表9中列出了额外抗F抗体组合物的中和效力，表示为EC50值(诱导噬斑数目减少50％所需的有效浓度)。不考虑组合物中克隆的确切数目，在中和RSV株A亚型方面，大多数所测试的F特异性抗体组合比帕利珠单抗更有效力。
抗G抗体的混合物
使用PRNT来测试抗G抗体混合物中和A亚型RSV株的能力，如实施例1，j-2部分中所描述的。表9中列出所测试的抗G抗体组合物的EC50值。两种抗G抗体的大多数组合物与抗G抗体个体相比，没有展现出显著增加的中和病毒的能力。不考虑浓度，两种或三种抗G抗体的一些组合从未达到100％的病毒中和。然而，在向该组合物添加额外的抗G抗体时，效力增加，这可能指明抗G抗体之间的协同中和效应。图7显示了在组合多种G特异性克隆时效力提高的例子。
抗F和抗G抗体的混合物
将抗RSV蛋白F和蛋白G抗体的混合物中和RSV亚型B株的能力与使用帕利珠单抗所获得的中和效果进行比较。使用如实施例1，j-4部分中所描述的微量中和融合抑制测定法或噬斑减少中和测定法(实施例1，j-2部分)来评估中和能力。
首先，在微量中和融合抑制测定法中测量两种抗体混合物即抗F(I)G和抗F(II)G的中和活性。这些混合物的每一种均含有上文所述组合物抗F(I)和抗F(II)的抗F抗体，以及自克隆793、796、838、841、856和888获得的抗G抗体，其中抗体793、796、838结合G蛋白的保守区，841、856结合RSV亚型A的GCRR，而888结合两种亚型的GCRR(参见表6)。如图6中所示，在中和RSVB1株方面，抗F(I)G和抗F(II)G这两种组合物均比帕利珠单抗更有效力。此外，两种混合物的中和活性大致相等。如此，看起来在抗F抗体与许多蛋白G特异性克隆组合时，先前观察到的两种抗F抗体混合物之间的效力差异缩小。这可以指明，将识别RSV上的广泛抗原和表位的抗体进行组合时，中和活性会总体上增加(generalincrease)。
从那以后，在存在或没有补体的情况中，将抗F和抗G抗体两者的许多不同组合在PRNT中进行测试。表9中呈现了在存在活性补体的情况中由该测定法所获得的EC50值。所有包含抗F和抗G抗体两者的所测试组合物均确实中和RSV A亚型，而且其中大多数比帕利珠单抗更有效力。
表7和表8中所显示的结果还显示，使用本发明的抗体克隆技术可以从人供体重复获得具有天然高亲和力的抗体。
表9：抗RSV抗体组合针对RSV亚型A和B的EC50值。空白区指示分析尚未进行。ND指示由于中和活性非常低或者缺乏中和活性而导致在PRNT中不能确定EC50值。
Figure A20088001504601081
Figure A20088001504601091
Figure A20088001504601101
Figure A20088001504601111
*来自新测定的数值
实施例4
在受RSV感染的小鼠的肺中病毒负载的减少
本发明纯化抗体的组合针对RSV感染的体内保护能力已经在BALB/c小鼠模型中得到证明(Taylor等1984.Immunology 52，137-142；Mejias等2005.Antimicrob.Agents Chemother.49：4700-4707)，如实施例1，k-1部分中所描述的。在表10中，呈现了来自用由等量的本发明不同抗体克隆(如表9中所描述的)组成的三种不同抗RSV rpAb进行的实验的数据，与来自相同实验中未感染的对照动物和用安慰剂(PBS)处理的动物的数据进行比较。每个处理组含有5只小鼠，并在感染后第5天获得样品，其接近于本模型中病毒复制的峰。如表10中所示，在预防给予时，rpAb组合将病毒负载有效降低至少1个数量级。拷贝数以均值±标准偏差给出。对于两个处理组，拷贝数处于或者低于本测定法的检测限度，即3.8log10RNA拷贝/ml。
表10：预防和RSV考验后小鼠肺中的病毒负载
处理组 通过RT-PCR得到的病毒负载(log10RNA拷贝/ml) 新数据
  未感染的 阴性
  PBS 5.14±0.09   4.25
  抗RSV rpAb 18(50mg/kg) ND
  抗RSV rpAb 18(5mg/kg) 4.61±0.22   3.64
  抗RSV rpAb 9(50mg/kg)小F高 ND
  抗RSV rpAb 9(5mg/kg)小F低 4.74±0.38   3.82
  抗RSV rpAb 17(50mg/kg)大F高 4.41±0.14   3.04
  抗RSV rpAb 17(5mg/kg)大F低 4.69±0.05   3.90
随后已经使用不同定量RTPCR设置(set-up)(k-1部分中所描述的)分析了样品。在表11a中，呈现了来自用由等量的不同本发明抗体克隆(表9中所描述的)组成的4种不同抗RSV rpAb和单独的克隆810进行的实验的数据，与来自相同实验的未感染对照动物和用安慰剂(PBS)处理的动物的数据进行比较。每个处理组含有5只小鼠，并且在感染后第5天获得样品，其接近于本模型中病毒复制的峰。如表11a中所示，在以25mg/kg体重预防给予时，rpAb组合将病毒负载有效降低至少1个数量级。拷贝数以均值±标准偏差给出。
表11a：预防和RSV考验后小鼠肺中的病毒负载
处理组(剂量)   通过RT-PCR得到的病毒负载(log10RSV RNA拷贝/ng总RNA)
  未感染的   阴性
  PBS   4.11±0.12
  抗RSV rpAb 18(25mg/kg)   2.74±0.16
  抗RSV rpAb 18(5mg/kg)   3.40±0.09
  抗RSV rpAb 9(25mg/kg)   2.95±0.19
  抗RSV rpAb 9(5mg/kg)   3.56±0.31
  抗RSV rpAb 17(25mg/kg)   2.81±0.29
  抗RSV rpAb 17(5mg/kg)   3.39±0.12
  抗RSV rpAb 13(25mg/kg)   3.02±0.33
  抗RSV rpAb 13(5mg/kg)   3.34±0.26
  克隆810(25mg/kg)   3.03±0.16
  克隆810(5mg/kg)   3.37±0.22
在表11b中，呈现了来自用由等量的不同本发明抗体克隆(表9中所描述的)组成的3种不同抗RSV rpAb和单独的克隆824进行的第二项研究的数据，与来自相同实验的未感染对照动物、用安慰剂(PBS)处理的动物和用帕利珠单抗(Synagis)处理的动物的数据进行比较。每个处理组含有5只小鼠，并且在感染后第5天获得样品。拷贝数以均值±标准偏差给出。
在表11c中，呈现了来自用由等量的不同本发明抗体克隆(表9中所描述的)组成的抗RSV rpAb 33进行的第三项研究的数据，与来自相同实验的未感染对照动物、用安慰剂(PBS)处理的动物和用帕利珠单抗(Synagis)处理的动物的数据进行比较。除最后3组外每个处理组含有5只小鼠，并在感染后第5天获得样品。自以15、5和1.5mg/kg体重用抗RSV rpAb 33处理的每组取出一只小鼠，因为发现它们从未注射过抗体。拷贝数以均值±标准偏差给出。
在所有三项研究中，与用安慰剂处理的对照相比，在用抗体处理的组中RSV RNA拷贝数有统计学显著性降低(p＜0.05；同方差t检验)。在第二项研究中，用本发明抗体处理的组中的病毒负载显著低于以相应剂量用Synagis处理的组中的(表11b)。在第三项研究中，用抗RSV rpAb 33处理的组中的病毒负载显著低于以所有所测试剂量用Synagis处理的组中的(表11c)。
表11b：预防和RSV考验后小鼠肺中的病毒负载
处理组(剂量)   通过RT-PCR得到的病毒负载(log10RSV RNA拷贝/ng总RNA)
  未感染的   阴性
  PBS   4.22±0.20
  Synagis(15mg/kg)   3.68±0.25
  Synagis(3mg/kg)   3.83±0.12
  抗RSV rpAb 28(15mg/kg)   2.96±0.19
  抗RSV rpAb 28(3mg/kg)   3.32±0.23
  抗RSV rpAb 33(15mg/kg)   2.95±0.30
  抗RSV rpAb 33(3mg/kg)   3.66±0.07
  抗RSV rpAb 56(15mg/kg)   2.66±0.18
  抗RSV rpAb 56(3mg/kg)   3.25±0.38
  克隆824(15mg/kg)   2.51±0.28
  克隆824(3mg/kg)   3.09±0.18
表11c：预防和RSV考验后小鼠肺中的病毒负载。星号指示该组仅含有4只动物。
处理组(剂量)   通过RT-PCR所测定的病毒负载(log10RSV RNA拷贝/ng总RNA)
  未感染的   阴性
  PBS   4.13±0.17
  Synagis(45mg/kg)   3.56±0.22
  Synagis(15mg/kg)   3.60±0.27
  Synagis(5mg/kg)   3.77±0.14
  Synagis(1.5mg/kg)   3.86±0.12
  抗RSV rpAb 33(45mg/kg)   2.38±0.18
  抗RSV rpAb 33(15mg/kg)*   2.70±0.18
  抗RSV rpAb 33(5mg/kg)*   3.15±0.24
  抗RSV rpAb 33(1.5mg/kg)*   3.53±0.12
最后，在表11d中，呈现了来自用由等量的构成rpAB 33的不同抗体克隆(表9中所描述的)组成的抗RSV rpAb 33进行的长期研究的数据，与来自相同实验的未感染对照动物和用安慰剂(PBS)处理的动物的数据进行比较。每个处理组含有5只小鼠，并在感染后第5天、第27天和第69天获得样品。拷贝数以均值±标准偏差给出。由于感染后第69天的拷贝数非常低，所以计算每ml肺组织的拷贝数。这种测定法的检测限度为约2log10RNA拷贝/ml肺组织均浆物。
在所有三个时间点，与用安慰剂处理的对照相比，在用抗体处理的组中RSV RNA拷贝数有统计学显著性降低(p＜0.01；同方差t检验)(表11d)。
表11d：预防和RSV考验后小鼠肺中的病毒负载。每个处理组每时间点含有5只动物。
Figure A20088001504601151
来自受RSV感染的小鼠的肺样品中的细胞因子和趋化因子水平
RSV感染和用rpAb 18(表9)进行的抗体预防后，通过商业性多路免疫测定法来分析来自试验性小鼠预防研究的肺样品以测定不同细胞因子和趋化因子的水平，如实施例1，k-1部分中所描述的。还对来自未感染的和未处理的动物的样品进行分析以获得BALB/c小鼠的标准数据。在感染后第5天获得所有样品。数据以均值±标准偏差给出。
该分析显示了(表12)，已经被指明为RSV感染和随后的炎性应答的重要标志物的许多细胞因子和趋化因子(包括干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)-1β、IL-4、IL-6、IL-8(KC/GROα)、IL-10、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1α、正常T细胞活化后所表达和分泌的调节蛋白(Regulated upon activation of normal Tcell expressed and secreted，RANTES，CCL5)和肿瘤坏死因子(TNF)-α)在人和小鼠两者中的水平在用安慰剂处理的动物的肺中是增加的，而用约50mg/kgrpAb处理的动物的肺具有与未感染对照动物大致同等的水平。用其它抗RSVrpAb组合也获得类似的结果。应当注意到的是，小鼠没有明确的IL-8同系物，但是它们具有人GROα(与IL-8类似的功能)的功能性同系物，其称为KC。
炎性应答动力学和抗体预防的剂量-响应效果尚待调查。
表12：细胞因子和趋化因子在来自受RSV感染的小鼠的肺组织中的水平
  组织样品中的水平(pg/ml)   未感染的对照小鼠   用安慰剂处理的小鼠   用抗RSV rpAb处理的小鼠
  IL-1β   270±71   570±100   310±140
  IL-4   7.7±4.7   26±4.6   14±8.5
  IL-6   6.4±2.6   22±12   8.2±3.8
  IL-10   120±17   320±58   170±41
  IFN-γ   20±7.6   420±88   81±72
  KC/GROα(IL-8)   51±38   290±83   94±99
  MIP-1α(CCL3)   39±16   940±170   160±110
  RANTES(CCL5)   60±28   380±32   140±66
  TNF-α   18±6.1   95±10   38±25
在受RSV感染的小鼠中抗体预防对肺病理学和浸润性细胞的影响
对来自长期研究的肺组织组织病理学样品检查炎症迹象，并依照实施例1，k-1部分中所描述的系统进行评分。每个处理组含有5只小鼠，并在感染后第5天、第27天和第69天获得样品。自用抗RSV rpAb 33处理的组取出一只小鼠，并在感染后第5天杀死，因为发现它没有注射过抗体。数据以均值±标准偏差给出。RSV感染后5天，在与未感染的对照小鼠相比时，用安慰剂处理的小鼠中有肺病理学的显著增加(p＜0.005；异方差t检验；表13)。炎症迹象随时间减轻，但是在感染后第69天与未感染的对照小鼠相比仍是显著的(p＜0.0001)。肺病理学的特征为感染后第5天的细支气管周和血管周淋巴细胞积累和肺泡炎(alveolitis)及感染后第27天和第69天的少量血管周和细支气管周淋巴细胞积累表征。相比之下，用抗体处理的小鼠的肺中有很少的或没有淋巴样积累，并且肺类似于未感染的对照小鼠的肺。用安慰剂处理的小鼠中的肺病理学也显著大于用抗体处理的小鼠中的(第5天p＜0.02，第27天p＜0.03，及第69天p＜0.0001)。
表13：预防和RSV考验后的小鼠肺病理学得分。星号指示该组仅含有4只动物。
Figure A20088001504601161
感染后28天和70天受RSV感染的小鼠的肺中的血管周和细支气管周淋巴样积累与BAL中的淋巴细胞数目增加相关。如表14中所示，感染后第5天、第27天和第69天，与对照未感染小鼠相比，来自用安慰剂处理的小鼠的BAL中有炎性细胞数目的显著增加(分别为p＜0.002；p＜0.03；p＜0.03)。在所有时间点，用抗RSV rpAb 33处理的小鼠中的肺炎性应答显著小于用安慰剂处理的小鼠中的，且(分别为第5天p＜0.003；第27天p＜0.03；第69天p＜0.02)。各组与上文所述肺病理学所使用的相同，并且数据以均值±标准偏差给出。
表14：预防和RSV考验后BAL中的白细胞计数。星号指示该组仅含有4只动物。
人rpAb在小鼠中的药动学
在BALB/c小鼠中测定本发明纯化抗体的组合的药动学概况，如实施例1，1部分中所描述的。调查了两种不同抗RSV rpAb 33和抗RSV rpAb 56(参见表9)，它们由等量的不同本发明抗体克隆组成。每个处理组由15只小鼠组成。血清样品和肺均浆物中所测量的人IgG水平对应于特定时间点所存在的抗RSV rpAb的水平。
图8显示了15mg/kg抗体剂量的抗RSV rpAb 33和抗RSV rpAb 56的血清药动学概况。使用这些数据，确定了许多参数，它们被汇总于表15中。所述两种不同抗RSV rpAb组合物具有类似的药动学概况，半衰期(T1/2)为11天。已经使用37.5mg/kg的剂量证实了这些发现。
表15：在小鼠中获得的血清药动学数据
  Cmax(mg/ml)   Tmax(小时)  AUC(0-694)＊ T1/2(天)
 抗RSV rpAb 33   15.4   25  51 11.1
 抗RSV rpAb 56   17.2   25  52 11.0
*曲线下面积(Area Under Curve)在时间＝0小时和时间＝694小时之间。
因为感染期间RSV的主要靶物是肺组织，所以抗RSV rpAb在该组织中的存在对于功效是至关重要的。为了测定抗RSV rpAb 33和抗RSV rpAb 56(依照表9)向肺组织的分配，抗体处理后第1天(25小时)、第6天、和第29天在肺均浆物中测量IgG1水平。在所有所测量的时间点，发现抗RSV rpAb 33和抗RSV rpAb 56在肺组织中的水平与抗体处理后第1天0.006mg/ml左右的最大限度平均IgG1浓度几乎相同。在第6天和第29天，水平已经下降。然而，抗体处理后第29天仍能在肺组织中测量IgG1。这些发现显示，抗RSV rpAb组合物33和抗RSV rpAb组合物56不仅存在于处理后不久的肺组织中，而且能在处理后长达至少29天以可检测水平找到抗体。
序列表
<110>西福根有限公司(Symphogen A/S)
<120>用于治疗呼吸道合胞病毒感染的重组抗体
<130>P115PC01
<160>714
<170>PatentIn vers ion 3.3
<210>1
<211>122
<212>PRT
<213>人(homo sapiens)
<400>1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asn Gly Ala Ile Gly Asp Tyr
            20                  25                  30
Asp Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Asn Ile Asn Tyr Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Leu Arg Thr Ser Thr Met Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Ala Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Val Gly Tyr Gly Gly Gly Gln Tyr Phe Ala Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Ser Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>2
<211>129
<212>PRT
<213>人
<400>2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Gln Asp Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Met Val Tyr
65                  70                  75                  80
Val Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Met Asp Tyr Tyr Gly Ser Arg Ser Tyr Ser Val Thr Tyr
            100                 105                 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
        115                 120                 125
Ser
<210>3
<211>125
<212>PRT
<213>人
<400>3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala His
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                 90                 95
Ala Arg Glu Asp Gly Thr Met Gly Thr Asn Ser Trp Tyr Gly Trp Phe
            100                 105                 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>4
<211>127
<212>PRT
<213>人
<400>4
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Gly Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Tyr Ile Asn Arg Gly Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Leu Ile Leu Ala Leu Pro Thr Ala Thr Val Glu Leu Gly
            100                 105                 110
Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>5
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>5
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Arg Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Phe His Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Ala Val Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Arg Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Asp Val Asp Asp Phe Pro Val Trp Gly Met Asn Arg Tyr
            100                 105                 110
Leu Ala Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>6
<211>124
<212>PRT
<213>人
<400>6
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser His Phe
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Ile Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Val His Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Asp Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Asp Val Ala Thr Asp Leu Ala Ala Tyr Tyr Tyr Phe Asp
           100                 105                 110
Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>7
<211>123
<212>PRT
<213>人
<400>7
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asn Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Arg Asn Thr Val Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ser Val Gln Val Trp Leu His Leu Gly Leu Phe Asp Asn
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>8
<211>122
<212>PRT
<213>人
<400>8
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Leu Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Thr Pro Tyr Glu Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>9
<211>116
<212>PRT
<213>人
<400>9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Tyr Tyr Glu Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Lys Trp Leu Gly Met Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser
        115
<210>10
<211>120
<212>PRT
<213>人
<400>10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Arg Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Tyr Val
        35                  40                  45
Ser Ala Thr Ser Thr Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu
    50                  55                  60
Lys Gly Thr Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Ser Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Arg Phe Trp Gly Phe Gly Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Arg
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>11
<211>122
<212>PRT
<213>人
<400>11
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Asn Tyr
            20                  25                  30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Ile Pro Val Phe Asp Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Ile
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Arg Pro Gln Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Leu Arg Gly Ser Thr Arg Gly Trp Asp Thr Asp Gly Phe Asp Ile Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>12
<211>129
<212>PRT
<213>人
<400>12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Val Val Glu Thr Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Gly Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Ala Val Ile Asn Pro Asn Gly Gly Ser Thr Thr Ser Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Asp Arg Ile Thr Val Thr Arg Asp Thr Ser Thr Thr Thr Val Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Glu Val Asp Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gln Arg Ser Val Thr Gly Gly Phe Asp Ala Trp Leu Leu Ile
            100                 105                 110
Pro Asp Ala Ser Asn Thr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
        115                 120                 125
Ser
<210>13
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Met Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Met Ile Leu Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Thr Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Ile Ile Ser Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val Phe Arg Glu Phe Ser Thr Ser Thr Leu Asp Pro Tyr Tyr
            100                 105                 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>14
<211>125
<212>PRT
<213>人
<400>14
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1               5                   10                  15
Ser Val Arg Leu Ser Cys Val Gly Ser Gly Phe Arg Leu Met Asp Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ala Asn Glu Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Asp Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Lys Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Gly Arg Ser Ser Met Asn Glu Glu Val Ile Met Tyr Phe
            100                 105                 110
Asp Asn Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>15
<211>127
<212>PRT
<213>人
<400>15
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Val Ile Arg Ala Ser Gly Asp Ser Glu Ile Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Asn Ile Gly Gln Arg Arg Tyr Cys Ser Gly Asp His Cys Tyr Gly
            100                 105                 110
His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>16
<211>127
<212>PRT
<213>人
<400>16
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Gly Phe Asn Thr His
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Ser Ile Ile Ser Leu Asp Gly Ile Lys Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp His Ile Gly Gly Thr Asn Ala Tyr Phe Glu Trp Thr Val
            100                 105                 110
Pro Phe Asp Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>17
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>17
Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Val Val Lys Pro Thr Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ala Gly
            20                  25                  30
Arg Val Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Gln Ala Pro Glu
        35                  40                  45
Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Ala Phe Arg Thr Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Thr Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Asn Gln Val
65                  70                  75                  80
Val Leu Thr Leu Ser Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Thr Gln Val Phe Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr
            100                 105                 110
Leu Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>18
<211>129
<212>PRT
<213>人
<400>18
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Ser Gly Ala Ile Ser Gly Ala
            20                  25                  30
Asp Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Val Gly Phe Ile Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Lys Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Gly Gly Asn Ser Tyr Ser His Ser Tyr
            100                 105                 110
Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
        115                 120                 125
Ser
<210>19
<211>119
<212>PRT
<213>人
<400>19
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Gly Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly His Ile Tyr Phe Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Gln
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Ser Ser Asn Trp Pro Ala Gly Tyr Glu Asp Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>20
<211>123
<212>PRT
<213>人
<400>20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
            20                  25                  30
Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Ala Ser Ser Gly Asn Lys Lys Tyr Ala Pro Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ile Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Gly Gly Thr Tyr Val Pro Tyr Ser Asp Ala Phe Asp Phe
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>21
<211>118
<212>PRT
<213>人
<400>21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Val Ser Gly His Thr Phe Thr Ala Leu
            20                  25                  30
Ser Lys His Trp Met Arg Gln Gly Pro Gly Gly Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Phe Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ala Thr Gly Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Thr Val Ala Ala Ala Gly Asn Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>22
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>22
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Ala Thr Gln
1               5                   10                  15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Asn
            20                  25                  30
Arg Met Ser Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Phe Tyr Asn Thr Ser
    50                  55                  60
Leu Gln Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65                  70                  75                  80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Thr Gly Ile Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr
            100                 105                 110
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>23
<211>130
<212>PRT
<213>人
<400>23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Val Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Leu Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Val Gly Gly Ser Ser Ser Glu Val Leu Ser Arg Ala
            100                 105                 110
Lys Asn Tyr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
        115                 120                 125
Ser Ser
    130
<210>24
<211>123
<212>PRT
<213>人
<400>24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Asn Ile Phe Thr Tyr Ala
            20                  25                  30
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly
        35                  40                  45
Trp Ile Asn Val Gly Asn Gly Gln Thr Lys Tyr Ser Gln Arg Phe Gln
    50                  55                  60
Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Thr Thr Ala Tyr Met
65                  70                  75                  80
Glu Leu Ser Thr Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Arg Ala Ser Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val  Ser Ser
        115                 120
<210>25
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ser Ser Val Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
His Gly Arg Val Asn Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Asn Val Val Leu Leu Pro Ala Ala Pro Phe Gly Gly
            100                 105                 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>26
<211>123
<212>PRT
<213>人
<400>26
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Phe
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Val Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ala Gln Thr Pro Tyr Phe Asn Glu Ser Ser Gly Leu Val Pro Asp
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Va l Thr Val  Ser Ser
        115                 120
<210>27
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Phe
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Arg Leu
    50                  55                  60
Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ala Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Thr Arg Asp Glu Ser Met Leu Arg Gly Val Thr Glu Gly Phe Gly Pro
            100                 105                 110
Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>28
<211>128
<212>PRT
<213>人
<400>28
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Gln
1               5                   10                  15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Phe Pro Ala Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Gly Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Pro Lys Tyr Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Gln Phe Ser Glu Met
            100                 105                 110
Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>29
<211>119
<212>PRT
<213>人
<400>29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Val Leu Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Ala Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Leu Leu Arg Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>30
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Val Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Asn Thr Ala Gly Val Asp Met Trp Ser Arg Asp Gly
            100                 105                 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>31
<211>131
<212>PRT
<213>人
<400>31
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Glu Pro Trp Ile Asp Ile Val Val Ala Ser Val Ile Ser Pro
            100                 105                 110
Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr
        115                 120                 125
Val Ser Ser
    130
<210>32
<211>123
<212>PRT
<213>人
<400>32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ser Phe Asp Gly Tyr
            20                  25                  30
Thr Ile Ser Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Arg Val Val Pro Thr Leu Gly Phe Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Val Thr Ala Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Met Asn Leu Gly Ser His Ser Gly Arg Pro Gly Phe Asp Met
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>33
<211>129
<212>PRT
<213>人
<400>33
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ser Ser Phe Ser Lys Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Phe Thr Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Arg Asp Asn Ser Gln Asn Thr Val Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Thr Gly Gly Gly Val Asn Val Thr Ser Trp Ser Asp Val Glu His
            100                 105                 110
Ser Ser Ser Leu Gly Tyr Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
        115                 120                 125
Ser
<210>34
<211>125
<212>PRT
<213>人
<400>34
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Phe Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Lys Asp Glu Val Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr Phe
            100                 105                 110
Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>35
<211>127
<212>PRT
<213>人
<400>35
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ala Ser Thr Val Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Gly Gly Gln Tyr Trp
            100                 105                 110
Phe Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>36
<211>123
<212>PRT
<213>人
<400>36
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Thr Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Asn Tyr Ser Ile Asp Asn Ala
            20                  25                  30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
        35                  40                  45
Ile Gly Ser Ile His His Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu
    50                  55                  60
Lys Ser Arg Ala Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65                  70                  75                  80
Leu Asn Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Thr Ile Leu Thr Phe Gly Glu Pro His Trp Phe Asp Pro
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>37
<211>124
<212>PRT
<213>人
<400>37
Gln Val Gln Leu Gln Glu Se r Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser A sn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Ly s Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Ser Asn Thr Trp Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val ThrIle Ser Leu Asp Met Pro Lys A sn Gln Leu Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gly Leu Phe Tyr A sp Ser Gly Gly TyrTyr Leu Phe Tyr Phe Gln
            100                 105                 110
His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>38
<211>125
<212>PRT
<213>人
<400>38
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Asp Ser Asn Lys Gln Tyr Gly Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asp Arg Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Ser Glu Tyr Ser Ile Ser Trp Arg His Arg Gly Val Leu
            100                 105                 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>39
<211>126
<212>PRT
<213>人
<400>39
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Arg Pro Thr Gln
1               5                   10                  15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Lys Leu Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Leu Ala Leu Val Asp Trp Asp Asp Asp Arg Arg Tyr Arg Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65                  70                  75                  80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala His Ser Ala Tyr Tyr Thr Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Gln Tyr
            100                 105                 110
Phe His His Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>40
<211>125
<212>PRT
<213>人
<400>40
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Val Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Glu Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser His Ile Gly Asn Ser Gly Ser Met Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Me t Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                 85                  90                  95
Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Leu Tyr Leu
             100                 105                 110
Asp Ser Trp Gly His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>41
<211>120
<212>PRT
<213>人
<400>41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Thr Phe Ile Asn Phe
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Asn Ala Val Asn Gly Asn Thr Gln Tyr Ser Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Arg Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Asn Gly Gly Ser Ala Ile Ile Phe Tyr Tyr Trp Gly Gln
           100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                  120
<210>42
<211>122
<212>PRT
<213>人
<400>42
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Met Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Thr Thr Asp Gln Arg Leu Leu Val Asp Trp Phe Asp Pro Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Se r
        115                 120
<210>43
<211>130
<212>PRT
<213>人
<400>43
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1               5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Gly Ser Ile Asn Ser Ser
            20                  25                  30
Asn Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Ser Ile Phe Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Pro Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr His
                85                  90                  95
Cys Ala Arg His Gly Phe Arg Tyr Cys Asn Asn Gly Val Cys Ser Ile
            100                 105                 110
Asn Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
        115                  120                  125
Ser Ser
    130
<210>44
<211>122
<212>PRT
<213>人
<400>44
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Al a Ala Ser Gly Phe Arg Phe Ser A sp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ser Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Ile Arg Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Arg Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Met Arg Ala Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val Pro Phe Gln Ile Trp Ser Gly Leu Tyr Phe Asp His Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>45
<211>366
<212>DNA
<213>人
<400>45
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc     60
acgtgcactg tgtctaatgg cgccatcggc gactacgact ggagctggat tcgtcagtcc    120
ccagggaagg gactggagtg gattgggaac ataaattaca gagggaacac caactacaac    180
ccctccctca agagtcgagt caccatgtcc ctacgcacgt ccacgatgca gttctccctg    240
aagctgagct ctgcgaccgc tgcggacacg gccgtctatt actgtgcgag agatgtaggc    300
tacggtggcg ggcagtattt cgcgatggac gtctggagcc cagggaccac ggtcaccgtc    360
tcgagt                                                               366
<210>46
<211>387
<212>DNA
<213>人
<400>46
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctggggggtc cctgagactc     60
tcctgtacag cgtctggatt caccttcagt acctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120
cccggcaagg ggctggaatg ggtggcattt atacggtatg atggaagtac tcaagactat    180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tatggtgtat    240
gtgcagatga acagcctgag agttgaggac acggctgtct attactgtgc gaaagacatg    300
gattactatg gttcgcggag ttattctgtc acctactact acggaatgga cgtctggggc    360
caagggacca cggtcaccgt ctcgagt                                        387
<210>47
<211>375
<212>DNA
<213>人
<400>47
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc    60
tcctgcaagg cttctggata caccttcagc ggctattata tgcactgggt gcgacaggcc    120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacacta gcagtggtgg cacaaactat    180
gcgcagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcccac    240
atggaactga ggaggctgag atctgacgac acggccgtgt attattgtgc gagagaggac    300
ggcaccatgg gtactaatag ttggtatggc tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg    360
gtcaccgtct cgagt                                                     375
<210>48
<211>381
<212>DNA
<213>人
<400>48
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggggggtc cctgagactc     60
tcctgtgcgg cctctggatt ccccttcggt gactactaca tgagctggat ccgccaggct    120
ccagggaagg gactggagtg ggttgcatac attaatagag gtggcactac catatactac    180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctccctgttt    240
ctgcaaatga acagcctgag agccggggac acggccctct attactgtgc gagagggcta    300
attctagcac taccgactgc tacggttgag ttaggagctt ttgatatctg gggccaaggg    360
acaatggtca ccgtctcgag t                                              381
<210>49
<211>378
<212>DNA
<213>人
<400>49
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc     60
acctgcactg tctctggtgc ctccatcagc agtggtgatt attactggag ttggatccgt    120
cagtctccaa ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct tccacagtgg gaccacgtac    180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagctgtc atctcactgg acacgtccaa gaaccaattc    240
tccctgaggc tgacgtctgt gactgccgca gacacggccg tctattattg tgccagagat    300
gtcgacgatt ttcccgtttg gggtatgaat cgatatcttg ccctctgggg ccggggaacc    360
ctggtcaccg tctcgagt                                                  378
<210>50
<211>372
<212>DNA
<213>人
<400>50
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60
tcctgtgcag cctctggatt cagcttcagt cactttggca tgcactgggt ccgccaggtt    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt atatcatatg atgggaataa tgtacactat    180
gccgactccg taaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt    240
ctgcaaatga acagcctgag agatgacgac acgggtgtgt attactgtgc gaaggacgac    300
gtggcgacag atttggctgc ctactactac ttcgatgtct ggggccgtgg caccctggtc    360
accgtctcga gt                                                        372
<210>51
<211>369
<212>DNA
<213>人
<400>51
caggtgcagc tggtggagtc tgggggcggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgaaactc     60
tcttgtgaag cctctggatt caacttcaat aattatggca tgcactgggt ccgccaggca    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttcatatg acggaagaaa taagtatttt    180
gctgactccg tgaagggccg attcatcatc tccagagacg attccaggaa cacagtgttt    240
ctgcaaatga acagcctgcg agttgaagat acggccgtct attactgtgc gagaggcagc    300
gtacaagtct ggctacattt gggacttttt gacaactggg gccagggaac cctggtcacc    360
gtctcgagt                                                            369
<210>52
<211>366
<212>DNA
<213>人
<400>52
caggtgcagc tggtggagtc tgggggagcc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60
tcctgtgaag tgtctggatt cagtttcagt gactatggca tgaactgggt ccgccagggt    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggcatg acggaagtaa taaaaattat    180
ctagactccg tgaagggccg attcaccgtc tccagagaca attccaagaa cacattgttt    240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtat attactgtgc gaggacgcct    300
tacgagtttt ggagtggcta ttactttgac ttctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc    360
tcgagt                                                               366
<210>53
<211>348
<212>DNA
<213>人
<400>53
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60
tcctgtgcag cgtctggatt ccccttcaat agctatgcca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtg atatattatg aagggagtaa tgaatattat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cactctgtat    240
ttgcaaatgg atagcctgag agccgaggac acggctgtct attactgtgc gaggaagtgg    300
ctggggatgg acttctgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcgagt                 348
<210>54
<211>360
<212>DNA
<213>人
<400>54
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccggc ctggggggtc cctgagactc     60
tcctgttcag cctctggatt caccttcagt aactatgcta tgcactgggt ccgccaggct    120
ccagggaaga gactggaata tgtttcagct actagtactg atggggggag cacatactac    180
gcagactccc taaagggcac attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat    240
cttcaaatga gcagtctcag tactgaggac acggctattt attactgcgc ccgccgattc    300
tggggatttg gaaacttttt tgactactgg ggccggggaa ccctggtcac cgtctcgagt    360
<210>55
<211>366
<212>DNA
<213>人
<400>55
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagt ccgggtcctc ggtgaaggtc     60
tcctgcaggg cttctggagg caccttcggc aattatgcta tcaactgggt gcgacaggcc    120
cctggacaag ggcttgagtg ggtgggaagg atcatccctg tctttgatac aacaaactac    180
gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggaca gatccacaaa cacagccatc    240
atgcaactga gcagtctgcg acctcaggac acggccatgt attattgttt gagaggttcc    300
acccgtggct gggatactga tggttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc    360
tcgagt                                                               366
<210>56
<211>387
<212>DNA
<213>人
<400>56
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgtc gtggagacgc ctggggcctc agtgaaggtc     60
tcctgcaagg catctggata catcttcggc aactactata tccactgggt gcggcaggcc    120
cctggacaag ggcttgagtg gatggcagtt atcaatccca atggtggtag cacaacttcc    180
gcacagaagt tccaagacag aatcaccgtg accagggaca cgtccacgac cactgtctat    240
ttggaggttg acaacctgag atctgaggac acggccacat attattgtgc gagacagaga    300
tctgtaacag ggggctttga cgcgtggctt ttaatcccag atgcttctaa tacctggggc    360
caggggacaa tggtcaccgt ctcgagt                                        387
<210>57
<211>378
<212>DNA
<213>人
<400>57
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag atgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc     60
tcctgcaagg cttctggagg ctccttcagc agctattcta tcagctgggt gcgacaggcc    120
cctggacgag ggcttgagtg ggtgggaatg atcctgccta tctctggtac aacaaactac    180
gcacagacat ttcagggcag agtcatcatt agcgcggaca catccacgag cacagcctac    240
atggagctga ccagcctcac atctgaagac acggccgtgt atttctgtgc gagagtcttt    300
agagaattta gcacctcgac ccttgacccc tactactttg actactgggg ccagggaacc    360
ct ggtcaccg tctcgagt                                                 378
<210>58
<211>375
<212>DNA
<213>人
<400>58
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cgtgagactc     60
tcctgtgtag gctctggctt caggctcatg gactatgcta tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg gactggattg ggtggcagtt atttcatatg atggagccaa tgaatactac    180
gcagagtccg tgaagggccg attcaccgtc tccagagaca attcagacaa cactctgtat    240
ctacaaatga agagcctgag agctgaggac acggctgtgt atttctgtgc gagagcgggc    300
cgttcctcta tgaatgaaga agttattatg tactttgaca actggggcct gggaaccctg    360
gtcaccgtct cgagt                                                     375
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<211>381
<212>DNA
<213>人
<400>59
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc     60
tcctgtgtag cctccggatt cacctttagt acctacgcca tgacctgggt ccgccaggct    120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtc attcgtgcta gtggtgatag tgaaatctac    180
gcagactccg tgaggggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgttt    240
ctgcaaatgg acagcctgag agtcgaggac acggccgtat atttctgtgc gaatataggc    300
cagcgtcggt attgtagtgg tgatcactgc tacggacact ttgactactg gggccaggga    360
accctggtca ccgtctcgag t                                              381
<210>60
<211>381
<212>DNA
<213>人
<400>60
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccaac ctgggaggtc cctgagactc     60
tcctgtgcag cctctggatt cggcttcaac acccatggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg gctgtcaatt atctcacttg atgggattaa gacccactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgttt    240
ctacaattga gtggcctgag acctgaagac acggctgtat attactgtgc gaaagatcat    300
attgggggga cgaacgcata ttttgaatgg acagtcccgt ttgacggctg gggccaggga    360
accctggtca ccgtctcgag t                                              381
<210>61
<211>378
<212>DNA
<213>人
<400>61
caggtcacct tgagggagtc tggtccagcg gtggtgaagc ccacagaaac gctcactctg     60
acctgcgcct tctctgggtt ctcactcaac gccggtagag tgggtgtgag ttggatccgt    120
cagcccccag ggcaggcccc ggaatggctt gcacgcattg attgggatga tgataaagcg    180
ttccgcacat ctctgaagac cagactcagc atctccaagg actcctccaa aaaccaggtg    240
gtccttacac tgagcaacat ggaccctgcg gacacagcca catattactg tgcccggaca    300
caggtcttcg caagtggagg ctactacttg tactaccttg accactgggg ccagggaacc    360
ctggtcaccg tctcgagt                                                  378
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<211>387
<212>DNA
<213>人
<400>62
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc     60
acctgcactg tctctagtgg cgccatcagt ggtgctgatt actactggag ttggatccgc    120
cagcccccag ggaagggcct ggagtgggtt gggttcatct atgacagtgg gagcacctac    180
tacaacccgt ccctcaggag tcgagtgacc atatcaatag acacgtccaa gaagcagttc    240
tccctgaagc tgacctctgt gactgccgca gacacggccg tgtattactg tgccagagat    300
ctaggctacg gtggtaactc ttactcccac tcctactact acggtttgga cgtctggggc    360
cgagggacca cggtcaccgt ctcgagt                                        387
<210>63
<211>357
<212>DNA
<213>人
<400>63
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc     60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcgga aattactact ggggctggat ccggcagccc    120
ccagggaagg gacttgagtg gattgggcat atctacttcg gtggcaacac caactacaac    180
ccttccctcc agagtcgagt caccatttca gtcgacacgt ccaggaacca gttctccctg    240
aagttgaact ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag ggatagcagc    300
aactggcccg caggctatga ggactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagt       357
<210>64
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<212>DNA
<213>人
<400>64
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60
tcctgcaagg tttctggtta cacctttacc agtaatggtc tcagctgggt gcgacaggcc    120
cctggacaag ggtttgagtg gctgggatgg atcagcgcta gtagtggaaa caaaaagtat    180
gccccgaaat tccagggaag agtcaccttg accacagaca tttccacgag cacagcctac    240
atggaactga ggagtctgag atctgacgat acggccgtat attactgtgc gaaagatggg    300
ggcacctacg tgccctattc tgatgccttt gatttctggg gccaggggac aatggtcacc    360
gtctcgagt                                                            369
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<212>DNA
<213>人
<400>65
caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60
tcctgcaggg tttccggaca cactttcact gcattatcca aacactggat gcgacagggt    120
cctggaggag ggcttgagtg gatgggattt tttgatcctg aagatggtga cacaggctac    180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accgaggaca cagccacagg cacagcctac    240
atggagctga gcagcctgac atctgacgac acggccgtat attattgtgc aacagtagcg    300
gcagctggaa actttgacaa ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagt          354
<210>66
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<212>DNA
<213>人
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caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgcg ctggtgaaag ccacacagac cctgacactg     60
acctgcacct tctctgggtt ttcactcagt aggaatagaa tgagtgtgag ctggatccgt    120
cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacgcattg attgggatga tgataaattc    180
tacaacacat ctctgcagac caggctcacc atctccaagg acacctccaa aaaccaggtg    240
gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca cctattactg cgcacggact    300
gggatatatg atagtagtgg ttattacctc tactactttg actactgggg ccagggaacc    360
ctggtcaccg tctcgagt                                                  378
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<212>DNA
<213>人
<400>67
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaaggtgc ctggggcctc agtgaaggtc     60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc acttacggtg tcagctgggt gcggcaggcc    120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggttgg atcagcgctt acaatggtaa cacatactat    180
ctacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac    240
atggagctgc ggggcctgag gtctgacgac acggccatgt attactgtgc gagagatcgt    300
gttgggggca gctcgtccga ggttctatcg cgggccaaaa actacggttt ggacgtctgg    360
ggccaaggga ccacggtcac cgtctcgagt                                     390
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<212>DNA
<213>人
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caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agttaaggtt     60
tcctgcaagg cttctgcaaa catcttcact tatgcaatgc attgggtgcg ccaggccccc    120
ggacaaaggc ttgagtggat gggatggatc aacgttggca atggtcagac aaaatattca    180
cagaggttcc agggcagagt caccattacc agggacacgt ccgcgactac agcctacatg    240
gagctgagca ccctgagatc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag gcgtgcgagc    300
caatatgggg aggtctatgg caactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc    360
gtctcgagt    369
<210>69
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<212>DNA
<213>人
<400>69
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaggc ctggggcctc agtgaaggtc     60
tcctgcaagg cttcaggtta cacctttatc agctatggtt tcagctgggt gcgacaggcc    120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg agcagcgttt acaatggtga cacaaactat    180
gcacagaagt tccacggcag agtcaacatg acgactgaca catcgacgaa cacggcctac    240
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<400>70
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc cggggacttc cctgagactc     60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acgtttggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaaataa gaaatactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaagtga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt attactgtgc ggcccaaact    300
ccatatttca atgagagcag tgggttagtg ccggactggg gccagggcac cctggtcacc    360
gtctcgagt                                                            369
<210>71
<211>378
<212>DNA
<213>人
<400>71
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttatc agttttggca tcagctgggt gcgacaggcc    120
cctggacaag gacttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacagactat    180
gcacagaggc tccaggacag agtcaccatg actagagaca cagccacgag cacagcctac    240
ttggagctga ggagcctgaa atctgacgac acggccgtgt actattgcac tagagacgag    300
tcgatgcttc ggggagttac tgaaggattc ggacccattg actactgggg ccagggaacc    360
ctggtcaccg tctcgagt                                                  378
<210>72
<211>384
<212>DNA
<213>人
<400>72
gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc cggggcagtc tctgaagatc     60
tcctgtaaga cttctggata catctttacc aactactgga tcggctgggt gcgccagagg    120
cccgggaaag gcctggagtg gatgggggtc atctttcctg ctgactctga tgccagatac    180
agcccgtcgt tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcgg tactgcctac    240
ctgcagtgga gtagcctgaa ggcctcggac accgccatat attactgtgc gagaccgaaa    300
tattactttg atagtagtgg gcaattctcc gagatgtact actttgactt ctggggccag    360
ggaaccctgg tcaccgtctc gagt                                           384
<210>73
<211>357
<212>DNA
<213>人
<400>73
caggttcagc tggtgcagtc tggacctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc    60
tcctgcaagg cttctggtta tgtgttgacc aactatgcct tcagctgggt gcggcaggcc    120
cctggacaag ggcttgagtg gctgggatgg atcagcggct ccaatggtaa cacatactat    180
gcagagaagt tccagggccg agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac    240
atggagctga ggagtctgag atctgacgac acggccgttt atttctgtgc gagagatctt    300
ctgcggtcca cttactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagt       357
<210>74
<211>378
<212>DNA
<213>人
<400>74
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc     60
tcctgcaagg cttctggtta caccttttcc aactacggtt tcagctgggt gcgacaggcc    120
cctggacgag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacatactat    180
gcacagaacc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac cacagcctac    240
atggtactga ggagcctgag atctgacgac acggccatgt attactgtgc gagagatgga    300
aatacagcag gggttgatat gtggtcgcgt gatggttttg atatctgggg ccaggggaca    360
atggtcaccg  tctcgagt                                                 378
<210>75
<211>393
<212>DNA
<213>人
<400>75
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggcc cctgaggctc     60
tcctgtgtag cctctggatt cagctttagc agctatgcca tgaactggat ccgcctggct    120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gcggtggtag cacttactac    180
ggagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagagccg    300
tggatcgata tagtagtggc atctgttata tccccctact actacgacgg aatggacgtc    360
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcg agt                                 393
<210>76
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<212>DNA
<213>人
<400>76
caggttcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc     60
tcctgcaagg cctctggagg atccttcgac ggctacacta tcagctggct gcgacaggcc    120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggaagg gtcgtcccta cacttggttt tccaaactac    180
gcacagaagt tccaaggcag agtcaccgtt accgcggaca gatccaccaa cacagcctac    240
ttggaattga gcagactgac atctgaagac acggccgtat attactgtgc gaggatgaat    300
ctcggatcgc atagcgggcg ccccgggttc gacatgtggg gccaaggaac cctggtcacc    360
gtctcgagt                                                            369
<210>77
<211>387
<212>DNA
<213>人
<400>77
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cttgagactc     60
tcctgtgcag tgtctggatc cagcttcagt aaatatggca tacactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcgtatg atggaagtaa aaagtatttc    180
acagactccg tgaagggccg attcaccatc gccagagaca attcccagaa cacggttttt    240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtct attactgtgc gacaggaggg    300
ggtgttaatg tcacctcgtg gtccgacgta gagcactcgt cgtccttagg ctactggggc    360
ctgggaaccc tggtcaccgt ctcgagt                                        387
<210>78
<211>375
<212>DNA
<213>人
<400>78
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctggggggtc cctgagactc     60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcattt atatggaatg atggaagtaa taaatactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgt gaaagatgag    300
gtctatgata gtagtggtta ttacctgtac tactttgact cttggggcca gggaaccctg    360
gtcaccgtct cgagt                                                     375
<210>79
<211>381
<212>DNA
<213>人
<400>79
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc     60
tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagc tcctatacca tgagctgggt ccgccaggct    120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaagt attagtgcta gtactgttct cacatactac    180
gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaaatga gtagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagattac    300
gatttttgga gtggctatcc cgggggacag tactggttct tcgatctctg gggccgtggc    360
accctggtca ccgtctcgag t                                              381
<210>80
<211>369
<212>DNA
<213>人
<400>80
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgacgc cttcggagac cctgtccgtc     60
acttgcactg tctctaatta ttccatcgac aatgcttact actggggctg gatccggcag    120
cccccaggga agggtctgga gtggataggc agtatccatc atagtgggag cgcctactac    180
aattcgtccc tcaagagtcg agccaccata tctatagaca cgtccaagaa ccaattctcg    240
ttgaacctga ggtctgtgac cgccgcagac acggccgtat attactgtgc gcgcgatacc    300
atcctcacgt tcggggagcc ccactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc    360
gtctcgagt                                                            369
<210>81
<211>372
<212>DNA
<213>人
<400>81
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cttgtccctc     60
acctgcactg tctcaggtga ctccatcagt aattactact ggagttggat ccggcagccc    120
ccagggaagg gactggagtg gattggagaa atatctaaca cttggagcac caattacaac    180
ccctccctca agagtcgagt caccatatct ctagacatgc ccaagaacca gttgtccctg    240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtatatt actgtgcgag agggcttttc    300
tatgacagtg gtggttacta cttgttttac ttccaacact ggggccaggg caccctggtc    360
accgtctcga gt                                                        372
<210>82
<211>375
<212>DNA
<213>人
<400>82
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagagtc     60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgacagtaa taaacagtat    180
ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagag tacgctgtat    240
ctgcaaatgg acagactgag agtcgaggac acggctgtgt attattgtgc gagagcctcc    300
gagtatagta tcagctggcg acacaggggg gtccttgact actggggcca gggaaccctg    360
gtcaccgtct cgagt                                                     375
<210>83
<211>378
<212>DNA
<213>人
<400>83
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgagac ccacacagac cctcacactg     60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtaaac tgggtgtggg ctggatccgt    120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcgttg attgggatga tgataggcgc    180
tacaggccat ctttgaagag caggctcacc gtcaccaagg acacctccaa aaaccaggtg    240
gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacagt    300
gcctactata ctagtagtgg ttattacctt caatacttcc atcactgggg cccgggcacc    360
ctggtcaccg tctcgagt                                                  378
<210>84
<211>375
<212>DNA
<213>人
<400>84
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggaggctc cctgagactc     60
tcctgtgaag tctccggatt caccttcaat agttatgaaa tgacctgggt ccgccaggcc    120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcacac attggtaata gtggttctat gatatactac    180
gctgactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactatat    240
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tactatgata gtagtggtta ttatctcctc tacttagact cctggggcca tggaaccctg    360
gtcaccgtct cgagt                                                     375
<210>85
<211>360
<212>DNA
<213>人
<400>85
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaggaagc ctggggcctc agtgaaggtt     60
tcctgcaagg cttctggaca tactttcatt aactttgcta tgcattgggt gcgccaggcc    120
cccggacagg ggcttgagtg gatgggatac atcaacgctg tcaatggtaa cacacagtat    180
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<210>86
<211>366
<212>DNA
<213>人
<400>86
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60
tcctgtgcag cctctggatt cagcttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcaaatg atggaagtaa taaatactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa aacgatgtat    240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt atttctgtgc gaagacaaca    300
gaccagcggc tattagtgga ctggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc    360
tcgagt                                                               366
<210>87
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<212>DNA
<213>人
<400>87
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc catcggagac cctgtccctc     60
acctgcactg cctctggtgg ctccatcaac agtagtaatt tctactgggg ctggatccgc    120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct tttatagtgg gaccacctac    180
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ggcttccggt attgtaataa tggtgtatgc tctataaatc tcgatgcttt tgatatctgg    360
ggccaaggga caatggtcac cgtctcgagt                                     390
<210>88
<211>366
<212>DNA
<213>人
<400>88
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtcgtccagc ctggaaagtc cctgagactc     60
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ccaagcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atctggcatg acggaagtaa tataaggtat    180
gcagactccg tgaggggccg attttccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ttgcaaatga acagcatgag agccgacgac acggcttttt attattgtgc gagagtcccg    300
ttccagattt ggagtggtct ttattttgac cactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc    360
tcgagt                                                             366
<210>89
<211>216
<212>PRT
<213>人
<400>89
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser His
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asn Thr Phe Asn Arg Val Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Ala Thr
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                85                  90                  95
Ala Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
            100                 105                 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
        115                 120                 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
    130                 135                 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145                 150                 155                 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
                165                 170                 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
            180                 185                 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
        195                 200                 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
     210                 215
<210>90
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Asn His
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Pro
65                  70                  75                  80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Thr Pro Pro
                85                  90                   95
Ile Asn Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>91
<211>217
<212>PRT
<213>人
<400>91
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Leu
                85                  90                  95
Ser Thr Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
            100                 105                 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
        115                 120                 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
    130                 135                 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145                 150                 155                 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
                165                 170                 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
            180                 185                 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
        195                 200                 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>92
<211>213
<212>PRT
<213>人
<400>92
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Leu Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
            100                 105                 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
        115                 120                 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130                 135                 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145                 150                 155                 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
                165                 170                 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
             180                 185                 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
        195                 200                 205
Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>93
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>93
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile His Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Thr Pro
                85                  90                  95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Asn Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>94
<211>219
<212>PRT
<213>人
<400>94
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
             20                  25                  30
Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Pro Leu Met Tyr Glu Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Asn Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Leu Lys Ile Arg Arg Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
            180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
        195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>95
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Ser Glu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ser Gly
                85                  90                  95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>96
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>96
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asp Ser
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Leu
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Ser Pro Ala
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
   130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>97
<211>219
<212>PRT
<213>人
<400>97
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Phe Asn Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Glu Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
            180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
        195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>98
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>98
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Gly Ser Pro
                85                  90                  95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>99
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>99
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ala Met Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ile Ser Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Thr Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>100
<211>220
<212>PRT
<213>人
<400>100
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Glu Thr Val Leu Tyr Thr
            20                  25                  30
Ser Lys Asn Gln Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Arg Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Phe Phe Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
        115                 120                 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
    130                 135                 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145                 150                 155                 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                165                 170                 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
            180                 185                 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
        195                 200                 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215                 220
<210>101
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>101
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val
        35                  40                  45
Ile Tyr Ala Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Leu
                85                  90                  95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Val Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>102
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>102
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Arg
             20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Asp Ser Pro
                85                  90                  95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
         115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>103
<211>219
<212>PRT
<213>人
<400>103
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Arg Tyr Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Leu His Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
            180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
        195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg G ly Glu Cys
    210                 215
<210>104
<211>213
<212>PRT
<213>人
<400>104
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Trp Ala Ser Gln Thr Ile Gly Gly Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ala Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Tyr Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
            100                 105                 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
        115                 120                 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
    130                 135                 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145                 150                 155                 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
                165                 170                 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
             180                 185                 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
        195                 200                 205
Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>105
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>105
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Ser Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Tyr Arg Ala
                85                  90                  95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>106
<211>216
<212>PRT
<213>人
<400>106
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Tyr Arg Val Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Ile Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
                85                  90                  95
Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
            100                 105                 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
        115                 120                 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
    130                 135                 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145                 150                 155                 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
                165                 170                 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
            180                 185                 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
        195                 200                 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>107
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>107
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Thr Val Thr Val Thr Cys Arg Pro Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala
             20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Asp Tyr Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Thr Ala Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Thr Tyr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>108
<211>220
<212>PRT
<213>人
<400>108
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Asn
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile His Leu Ala Ser Thr Arg Glu Tyr Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Ile
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu A sp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
        115                 120                 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
    130                 135                 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145                 150                 155                 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                165                 170                 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
            180                 185                 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
        195                 200                 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215                 220
<210>109
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>109
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Asn Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly G l u Cys
    210
<210>110
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>110
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Tyr Ser Thr Arg Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Val Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn A1a Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>111
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>111
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Glu
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>112
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>112
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1              5                   10                  15
Asp Arg Leu Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Asn Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Ser Pro
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>113
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>113
Asp Ile Cln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Leu Glu
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
        35                  40                  45
Asp Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>114
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>114
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gln
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>115
<211>220
<212>PRT
<213>人
<400>115
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Val Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Leu Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Phe His Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
        115                 120                 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
    130                 135                 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145                 150                 155                 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                165                 170                 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
            180                 185                 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
        195                 200                 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215                 220
<210>116
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>116
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ala Gly Met Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro
                85                  90                  95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>117
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>117
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Asn Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Thr Phe Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>118
<211>220
<212>PRT
<213>人
<400>118
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
            20                  25                  30
Asn Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Thr Phe Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65                  70                  75                  80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln
                85                  90                  95
Arg Ile Glu Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
        115                 120                 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
    130                 135                 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145                 150                 155                 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
                165                 170                 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
            180                 185                 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
        195                 200                 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215                 220
<210>119
<211>219
<212>PRT
<213>人
<400>119
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg
            20                  25                  30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
        180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
    195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>120
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>120
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Asp Ala Thr Lys Leu Glu Thr Gly Val Pro Thr Arg Phe Ile Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Val Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Ala Asn Leu Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
    195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>121
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>121
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Val
        35                  40                  45
Phe Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>122
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>122
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ala Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
                85                  90                  95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asn Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>123
<211>213
<212>PRT
<213>人
<400>123
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
            100                 105                 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
        115                 120                 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
    130                 135                 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145                 150                 155                 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
                165                 170                 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
            180                 185                 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
        195                 200                 205
Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>124
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>124
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Lys Asn Asn
           20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Val Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Thr
        35                  40                  45
Ser Gly Ala Ser Ala Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Gln Arg Thr Val Ala
             100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>125
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>125
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ala Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
                85                  90                  95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>126
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>126
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1                   5               10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
                20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser Glu Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Ser Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
           100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>127
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>128
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr
            20                  25                  30
Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
    35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Val Pro Arg
                85                  90                  95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Thr Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>129
<211>213
<212>PRT
<213>人
<400>129
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile Ser Val Phe
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Phe Ser Ser Ser Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
            100                 105                 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
        115                 120                 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
    130                 135                 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145                 150                 155                 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
                165                 170                 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
            180                 185                 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
        195                 200                 205
Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>130
<211>215
<212>PRT
<213>人
<400>130
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Thr Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
His Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Met Trp Pro Pro
                85                  90                  95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
            100                 105                 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
        115                 120                 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
    130                 135                 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145                 150                 155                 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
                165                 170                 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
            180                 185                 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
        195                 200                 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>131
<211>219
<212>PRT
<213>人
<400>131
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Ala Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Thr
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Ser Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
            180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
        195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>132
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>132
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Asn Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Lys Trp Pro Glu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>133
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<212>DNA
<213>人
<400>133
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtccttgt ctccaggaga aagagccacc     60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac agccacttag cctggtacca acagaaacct    120
ggccaggctc ccaggctcct catctataat acattcaata gggtcactgg catcccagcc    180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag ccttgcgact    240
gaagattttg gcgtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctcccgc cctcactttc    300
ggcggaggga ccaaagtgga gatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc    360
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac    420
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac    480
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ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat    600
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<212>DNA
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc     60
ttcacttgcc gggccagtca gaggattagc aaccatttaa attggtatca acaaaagcca    120
gggaaagccc ctaaactcct gatctttggt gcatccactc ttcaaagtgg ggccccatca    180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcactaa tgtacaacct    240
gacgattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagaa ctcccccgat caacttcggc    300
caagggacac gcctggacat taagcgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg    360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg    540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag    600
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<212>DNA
<213>人
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gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc     60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta tcagcagaaa    120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca    180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag    240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatgata gctcactttc tacgtggacg    300
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ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat    420
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<210>136
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<212>DNA
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattacc ggctatttaa attggtatca gcagaaacca    120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct acatccactt tgcaaagtga ggtcccatca    180
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gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttataata ccctcacttt cggcggaggg    300
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agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg    540
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<211>645
<212>DNA
<213>人
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gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc     60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta tcagcagaaa    120
cctggccagg ctcccaggct cctcatacat ggcgcatcca ccggggccac tggcacccca    180
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ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
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ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt                    645
<210>138
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<212>DNA
<213>人
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gatattgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc     60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg cgaagtgatg gaaagacgtt tttgtattgg    120
tatctgcaga agccaggcca gtctccccaa cccctaatgt atgaggtgtc cagccggttc    180
tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcagggg cagatttcac actgaacatc    240
agccgggtgg agactgagga tgttgggatc tattactgca tgcaaggttt gaaaattcgt    300
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ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg    420
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa    480
tcgggtaact cccaggagag tgtcacagag caggacagca aggacagcac ctacagcctc    540
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gtcacccatc agggcctgag ctcgcccgtc acaaagagct tcaacagggg agagtgt       657
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<211>645
<212>DNA
<213>人
<400>139
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ttctcttgcc gggccagtca gagtgttagt agttgggtgg cctggtatca gcagaaacca    120
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<212>DNA
<213>人
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gccatccagt tgacccagtc tccatcgtcc ctgtctgcat ctgtaggcga cagagtcacc     60
ctcacttgcc gggcgagtca gggcattacc gattctttag cctggtatca gcagaaacca    120
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc    600
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<211>657
<212>DNA
<213>人
<400>141
gatattgtga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc     60
atctcctgca ggtctagtca gagcctccta aatagtaatg gattcaacta tgtggattgg    120
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ctgaataact tctatcccag agaggccaaa gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa    480
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<212>DNA
<213>人
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gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccaggggg aagagccacc     60
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gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag    240
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acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag    600
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<213>人
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<212>DNA
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cctgaagatc ttgcagtgta ttactgtcag cactatggta actcactatt cactttcggc    300
cctgggacca aggtggatgt caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg    360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg    540
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<210>165
<211>642
<212>DNA
<213>人
<400>165
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60
atcacttgcc gggcgagtca gggcattagg aattatttag cctggtatca gcagaaacca    120
gggaaagttc ctaagctcct ggtctttgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct    180
cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240
gaggatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataacagtg ccccgctcac tttcggcgga    300
gggacgaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca    360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat    420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag    480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg    540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc    600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                       642
<210>166
<211>645
<212>DNA
<213>人
<400>166
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60
atcacttgcc gggcaagtca gatcattgcc agctatttaa attggtatca gcagaaacca    120
ggcagagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct    240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccccatatt cactttcggc    300
cctgggacca aggtgaatat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg    360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg    540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag    600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt                    645
<210>167
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<212>DNA
<213>人
<400>167
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc     60
ctctcctgca ggaccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct    120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcttccaata gggccactgg catcccagcc    180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct    240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagtgact ggctcacttt cggcggaggg    300
accaaggtgg agatcaaacg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct    360
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc    420
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag    480
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg    540
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg    600
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt                           639
<210>168
<211>645
<212>DNA
<213>人
<400>168
gaaattgtaa tgacacagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc     60
ctctcctgca gggccagtca gagtattaaa aacaacttgg cctggtacca ggtgaaacct    120
ggccaggctc ccaggctcct cacctctggt gcatccgcca gggccactgg aattccaggc    180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggactgac ttcactctca ccatcagcag cctccagtct    240
gaagatattg cagtttatta ctgtcaggag tataataatt ggcccctgct cactttcggc    300
ggagggacca aggtggagat ccaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg    360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg    540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag    600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt                    645
<210>169
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<212>DNA
<213>人
<400>169
gacatccaga tgacccagtc tcctccctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc     60
atcacttgcc gggcaagtca gaggattgcc agctatttaa attggtatca gcagaaacca    120
gggagagccc ctaagctcct gatctttgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagtag tctgcaacct    240
gaagattatg cgacttacta ctgtcaacag agttacagta ctcccatcta cacttttggc    300
caggggacca agctggagat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg    360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    480
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acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag    600
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<212>DNA
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60
atcacttgcc aggcgagtca gggcattagc aactatttaa attggtatca acagaaacca    120
gggaaagccc ctaagctcct gatcttcgat gcatccaatt tggaatcaga ggtcccatca    180
aggttcagtg gacgtggatc tgggacagat tttactttct ccatcagcag cctgcagcct    240
gaagatattg caacatattt ctgtcaacag tatgataatt tcccgtacac ttttggccag    300
gggaccaagc tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca    360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat    420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag    480
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ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc    600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                       642
<210>171
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<212>DNA
<213>人
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gggaaagccc ctaatctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct    240
gaagattttg catcttactt ctgtcaacag agttacagtt tcccgtacac ttttggccag    300
gggaccaagc tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca    360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat    420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag    480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg    540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc    600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                       642
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<212>DNA
<213>人
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atcacttgcc gggcaagtca gaccattgcc agctatgtaa attggtatca gcagaaacca    120
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gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtg tccctcggct cactttcggc    300
ggagggacca aggtggacat cacacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg    360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    480
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acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag    600
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<212>DNA
<213>人
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc     60
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gaagattctg caacttacta ctgtcaagag agtttcagta gctcaacttt cggcggaggg    300
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agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg    600
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<212>DNA
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<400>174
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ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca acataaacct    120
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ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg    540
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<212>DNA
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ctctcctgca gggctagtca gagtgttggc aacaacttag cctggtacca gcagagacct    120
ggccaggctc ccagactcct catctatggt gcgtccacca gggccactgg tatcccagcc    180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct    240
gaggattttg cagtttatta ctgtcagcag tatgataagt ggcctgagac gttcggccag    300
gggaccaagg tggacatcaa gcgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca    360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat    420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag    480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg    540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc    600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt                       642
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<211>1602
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(298)
<220>
<221>CDS
<222>(690)..(734)
<220>
<221>CDS
<222>(853)..(1182)
<220>
<221>CDS
<222>(1280)..(1599)
<400>177
agt gcc tcc acc aag ggc cca tcg gtc ttc ccc ctg gca ccc tcc tcc    48
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
1               5                   10                  15
aag agc acc tct ggg ggc aca gcg gcc ctg ggc tgc ctg gtc aag gac    96
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
            20                  25                  30
tac ttc ccc gaa ccg gtg acg gtg tcg tgg aac tca ggc gcc ctg acc    144
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
        35                  40                  45
agc ggc gtg cac acc ttc ccg gct gtc cta cag tcc tca gga ctc tac    192
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
    50                 55                 60
tcc ctc agc agc gtg gtg acc gtg ccc tcc agc agc ttg ggc acc cag    240
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
65                  70                  75                  80
acc tac atc tgc aac gtg aat cac aag ccc agc aac acc aag gtg gac    288
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
                85                  90                  95
aag aga gtt g gtgagaggcc agcacaggga gggagggtgt ctgctggaag          338
Lys Arg Val
ccaggctcag cgctcctgcc tggacgcatc ccggctatgc agtcccagtc cagggcagca  398
aggcaggccc cgtctgcctc ttcacccgga ggcctctgcc cgccccactc atgctcaggg    458
agagggtctt ctggcttttt ccccaggctc tgggcaggca caggctaggt gcccctaacc    518
caggccctgc acacaaaggg gcaggtgctg ggctcagacc tgccaagagc catatccggg    578
aggaccctgc ccctgaccta agcccacccc aaaggccaaa ctctccactc cctcagctcg    638
gacaccttct ctcctcccag attccagtaa ctcccaatct tctctctgca g ag ccc      694
                                                         Glu Pro
aaa tct tgt gac aaa act cac aca tgc cca ccg tgc cca g gtaagccagc     744
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
            105                 110
ccaggcctcg ccctccagct caaggcggga caggtgccct agagtagcct gcatccaggg    804
acaggcccca gccgggtgct gacacgtcca cctccatctc ttcctcag ca cct gaa      860
    Ala Pro Glu
ctc ctg ggg gga ccg tca gtc ttc ctc ttc ccc cca aaa ccc aag gac      908
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
        120                 125                 130
acc ctc atg atc tcc cgg acc cct gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac      956
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
    135                 140                 145
gtg agc cac gaa gac cct gag gtc aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc     1004
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
150                 155                 160                 165
gtg gag gtg cat aat gcc aag aca aag ccg cgg gag gag cag tac aac     1052
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
                170                 175                 180
agc acg tac cgt gtg gtc agc gtc ctc acc gtc ctg cac cag gac tgg     1100
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
            185                190                  195
ctg aat ggc aag gag tac aag tgc aag gtc tcc aac aaa gcc ctc cca     1148
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
        200                 205                 210
gcc ccc atc gag aaa acc atc  tcc aaa gcc aaa g gtgggacccg           1192
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
    215                 220
tggggtgcga gggccacatg gacagaggcc ggctcggccc accctctgcc ctgagagtga   1252
ccgctgtacc aacctctgtc cctacag gg  cag ccc cga gaa cca cag gtg tac   1305
                              Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
                                                  230
acc ctg ccc cca tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc agc ctg     1353
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
    235                 240                 245
acc tgc ctg gtc aaa ggc ttc tat ccc agc gac atc gcc gtg gag tgg     1401
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
250                 255                 260                 265
gag agc aat ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg     1449
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
                270                 275                 280
ctg gac tcc gac ggc tcc ttc ttc ctc tat agc aag ctc acc gtg gac     1497
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
            285                 290                 295
aag agc agg tgg cag cag ggg aac gtc ttc tca tgc tcc gtg atg cat    1545
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
        300                 305                 310
gag gct ctg cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tcc ccg    1593
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
    315                 320                 325
ggt aaa tga                                                        1602
Gly Lys
    330
<210>178
<211>331
<212>PRT
<213>人
<400>178
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
1               5                   10                  15
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
            20                  25                  30
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
        35                  40                  45
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
    50                  55                  60
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
                85                  90                  95
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
            100                 105                 110
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
        115                 120                 125
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
    130                 135                 140
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
145                 150                 155                 160
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
                165                 170                 175
Gl u Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
             180                 185                 190
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
        195                 200                  205
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
    210                 215                 220
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
225                 230                 235                 240
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
                245                 250                 255
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
            260                 265                 270
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
        275                 280                 285
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
    290                 295                 300
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
305                 310                 315                 320
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                325                 330
<210>179
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(4)..(4)
<223>n是G或C
<400>179
gacngatggg cccttggtgg    20
<210>180
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>180
gagtggctcc tgggggaaga    20
<210>181
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(21)..(21)
<223>n是a或g
<220>
<221>misc_feature
<222>(35)..(35)
<223>n是a或g
<400>181
tattcccatg gcgcgcccag ntgcagctgg tgcant    36
<210>182
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(18)..(18)
<223>n是g或c
<220>
<221>misc_featu re
<222>(32)..(32)
<223>n是a或g
<400>182
tattcccatg gcgcgccnag gtccagctgg tncagt    36
<210>183
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_featu re
<222>(21)..(21)
<223>n是a或g
<400>183
tattcccatg gcgcgcccag ntcaccttga aggagt    36
<210>184
<211>35
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(18)..(18)
<223>n是g或c
<400>184
tattcccatg gcgcgccnag gtgcagctgg tggag     35
<210>185
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>185
tattcccatg gcgcgcccag gtgcagctac agcagt     36
<210>186
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(21)..(21)
<223>n是g或c
<400>186
tattcccatg gcgcgcccag ntgcagctgc aggagt    36
<210>187
<211>36
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_featu re
<222>(20)..(20)
<223>n是a或g
<400>187
tattcccatg gcgcgccgan gtgcagctgg tgcagt    36
<210>188
<211>37
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>188
tattcccatg gcgcgcccag gtacagctgc agcagtc   37
<210>189
<211>38
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>189
atatatatgc ggccgcttat taacactctc ccctgttg   38
<210>190
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(34)..(34)
<223>n是a或t
<400>190
ggcgcgccat gggaatagct agccgacatc cagntgaccc agtct    45
<210>191
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>191
ggcgcgccat gggaatagct agccgatgtt gtgatgactc agtct    45
<210>192
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<220>
<221>misc_featu re
<222>(34)..(34)
<223>n是a或t
<220>
<221>misc_featu re
<222>(39)..(39)
<223>n是a或g
<400>192
ggcgcgccat gggaatagct agccgaaatt gtgntgacnc agtct    45
<210>193
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>193
ggcgcgccat gggaatagct agccgatatt gtgatgaccc acact    45
<210>194
<211>43
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>194
ggcgcgccat gggaatagct agccgaaacg acactcacgc agt              43
<210>195
<211>45
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>195
ggcgcgccat gggaatagct agccgaaatt gtgctgactc agtct           45
<210>196
<211>51
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>196
accgcctcca ccggcggccg cttattaaca ctctcccctg ttgaagctct t    51
<210>197
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>197
ggaggcgctc gagacggtga ccagggtgcc                            30
<210>198
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA 引物
<400>198
ggaggcgctc gagacggtga ccattgtccc                            30
<210>199
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>199
ggaggcgctc gagacggtga ccagggttcc                            30
<210>200
<211>30
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的DNA引物
<400>200
ggaggcgctc gagacggtga ccgtggtccc    30
<210>201
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>201
Asp Tyr Asp Trp Ser
1               5
<210>202
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>202
Thr Tyr Gly Met His
1               5
<210>203
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>203
Thr Tyr Ala Leu Thr
1               5
<210>204
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>204
G1y Tyr Tyr Met His
1               5
<210>205
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>205
Asp Tyr Tyr Met Ser
1               5
<210>206
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>206
Asn Tyr Gly Leu Asn
1               5
<210>207
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>207
Ser Gly Asp Tyr Tyr Trp Ser
1               5
<210>208
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>208
His Phe Gly Met His
1               5
<210>209
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>209
Arg Phe Gly Ile Ser
1               5
<210>210
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>210
Ser Tyr Val Met Asn
1               5
<210>211
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>211
Asn Tyr Gly Met His
1               5
<210>212
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>212
Asp Tyr Gly Met Asn
1               5
<210>213
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>213
Ser Tyr Ala Met His
1               5
<210>214
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>214
Ser Tyr Glu Met Asn
1               5
<210>215
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>215
Ser Gly Asp Tyr Phe Trp Ser
1               5
<210>216
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>216
Asn Tyr Ala Met His
1               5
<210>217
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>217
Gly Asp Phe Trp Ser
1               5
<210>218
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>218
Ser Tyr Trp Ile Gly
1               5
<210>219
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>219
Thr Thr Arg Met Ser Val Ser
1               5
<210>220
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>220
Phe Val Ser Thr Trp Ile Gly
1               5
<210>221
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>221
Asn Tyr Ala Ile Asn
1               5
<210>222
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>222
Asn Tyr Tyr Ile His
1               5
<210>223
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>223
Ser Tyr Ser Ile Ser
1               5
<210>224
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>224
Ser Tyr Trp Ile Gly
1               5
<210>225
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>225
Asp Tyr Ala Met His
1               5
<210>226
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>226
Thr Tyr Ala Met Thr
1               5
<210>227
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>227
Thr His Gly Met His
1               5
<210>228
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>228
Ala Gly Arg Val Gly Val Ser
1               5
<210>229
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>229
Gly Ala Asp Tyr Tyr Trp Ser
1               5
<210>230
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>230
Asn Ser Trp Ile Gly
1               5
<210>231
<211>6
<212>PRT
<213>人
<400>231
Ser Gly His Phe Trp Gly
1               5
<210>232
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>232
Asn Tyr Tyr Trp Gly
1               5
<210>233
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>233
Ser Asn Gly Leu Ser
1               5
<210>234
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>234
Ala Leu Ser Lys His
1               5
<210>235
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>235
Thr Asn Gly Leu His
1               5
<210>236
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>236
Arg Asn Arg Met Ser Val Ser
1               5
<210>237
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>237
Thr Tyr Gly Val Ser
1               5
<210>238
<211>4
<212>PRT
<213>人
<400>238
Tyr Ala Met His
1
<210>239
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>239
Tyr Ile Gly Met His
1               5
<210>240
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>240
Thr Tyr Gly Leu Asn
1               5
<210>241
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>241
Ser Tyr Gly Phe Ser
1               5
<210>242
<211>6
<212>PRT
<213>人
<400>242
Ser Gly His Tyr Trp Gly
1               5
<210>243
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>243
Thr Phe Gly Met His
1               5
<210>244
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>244
Ser Tyr Gly Leu His
1               5
<210>245
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>245
Ser Phe Gly Ile Ser
1               5
<210>246
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>246
Arg Tyr Gly Ile Ser
1               5
<210>247
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>247
Asn Ser Gly Val Ser
1               5
<210>248
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>248
Ser Tyr Gly Ile Ser
1               5
<210>249
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>249
Ser Gly Gly Tyr Ser Trp Ser
1               5
<210>250
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>250
Ser Asp Lys Asn Tyr Trp Ser
1               5
<210>251
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>251
Gly Se rThr Met His
1               5
<210>252
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>252
Thr Tyr Thr Leu His
1               5
<210>253
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>253
Ser Leu Gly Phe Ser
1               5
<210>254
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>254
Gly Tyr Thr Ile His
1               5
<210>255
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>255
Asn Tyr Trp Ile Gly
1               5
<210>256
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>256
Asn Tyr Ala Phe Ser
1               5
<210>257
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>257
Asn Tyr Gly Phe Ser
1               5
<210>258
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>258
Ser Tyr Ala Met Asn
1               5
<210>259
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>259
Gly Tyr Thr Ile Ser
1               5
<210>260
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>260
Lys Tyr Gly Ile His
1               5
<210>261
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>261
Ser Tyr Gly Met His
1               5
<210>262
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>262
Ser Tyr Thr Met Ser
1               5
<210>263
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>263
Thr Tyr Gly Ile Ser
1               5
<210>264
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>264
Arg Tyr Thr Ile His
1               5
<210>265
<211>6
<212>PRT
<213>人
<400>265
Asn Ala Tyr Tyr Trp Gly
1               5
<210>266
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>266
Tyr Tyr Ala Met His
1               5
<210>267
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>267
Asn Tyr Tyr Trp Ser
1               5
<210>268
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>268
Asn Tyr Gly Met His
1               5
<210>269
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>269
His Tyr Gly Met His
1               5
<210>270
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>270
Ala Tyr Ala Met Ser
1               5
<210>271
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>271
Thr Ser Lys  Leu Gly Val Gly
1               5
<210>272
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>272
Ser Tyr Glu Met Thr
1               5
<210>273
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>273
Asn Phe Ala Met His
1               5
<210>274
<211>6
<212>PRT
<213>人
<400>274
Ser Asn Tyr Tyr Trp Gly
1               5
<210>275
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>275
Ser Tyr Gly Met His
1               5
<210>276
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>276
Thr Ser Arg Met Ser Val Ser
1               5
<210>277
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>277
Ser Ser Asn Phe Tyr Trp Gly
1               5
<210>278
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>278
Thr Tyr Gly Ile Ser
1               5
<210>279
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>279
Lys Phe Tyr Ile His
1               5
<210>280
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>280
Ser Tyr Thr Met His
1               5
<210>281
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>281
Asn Ala Trp Met Ser
1               5
<210>282
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>282
Ile Tyr Gly Met His
1               5
<210>283
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>283
Asp Tyr Gly Met His
1               5
<210>284
<211>6
<212>PRT
<213>人
<400>284
Ser Glu Tyr Tyr Trp Gly
1               5
<210>285
<211>5
<212>PRT
<213>人
<400>285
Asp Tyr Cys Met His
1               5
<210>286
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>286
Asn Ile Asn Tyr Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>287
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>287
Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Thr Gln Asp Tyr Val Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>288
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>288
Arg Ile Thr Pro Met Phe Asp Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>289
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>289
Trp Ile Asn Thr Ser Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>290
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>290
Tyr Ile Asn Arg Gly Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>291
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>291
Trp Ile Asn Ala Tyr Asn Asp Asn Thr Tyr Tyr Ser Pro Ser Leu Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>292
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>292
Tyr Ile Phe His Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>293
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>293
Ile Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Val His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>294
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>294
Trp Ile Ser Ala Asp Asn Gly A sn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Phe Gln
1               5                   10                  15
A sp
<210>295
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>295
Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asp Pro Ala Tyr Ala Gln Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Gly
<210>296
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>296
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>297
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>297
Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Lys Asn Tyr Leu Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>298
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>298
Val Ile Tyr Tyr Glu Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>299
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>299
Tyr Ile Gly Thr Gly Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>300
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>300
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Ala Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>301
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>301
Ala Thr Ser Thr Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>302
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>302
Tyr Ile Tyr Tyr Arg Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>303
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>303
Ile Val Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Thr Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>304
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>304
Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr
1               5                   10                  15
<210>305
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>305
Ile Ile Asn Pro Ala Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>306
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>306
Arg Ile Ile Pro Val Phe Asp Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>307
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>307
Val Ile Asn Pro Asn Gly Gly Ser Thr Thr Ser Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                  10                  15
A sp
<210>308
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>308
Met Ile Leu Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Th r Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>309
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>309
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Asn Ser Pro Ser Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>310
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>310
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ala Asn Glu Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>311
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>311
Val Ile Arg Ala Ser Gly Asp Ser Glu Ile Tyr Ala Asp Ser Val Arg
1               5                   10                  15
Gly
<210>312
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>312
Ile Ile Ser Leu Asp Gly Ile Lys Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>313
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>313
Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Ala Phe Arg Thr Ser Leu Lys Thr
1               5                   10                  15
<210>314
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>314
Phe Ile Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Arg Ser
1               5                   10                  15
<210>315
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>315
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Thr Thr Thr Tyr Thr Pro Ser Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>316
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>316
Ser Ile Phe His Ser Gly Thr Thr Phe His Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>317
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>317
His Ile Tyr Phe Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Gln Ser
1               5                   10                  15
<210>318
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>318
Trp Ile Ser Ala Ser Ser Gly Asn Lys Lys Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>319
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>319
Phe Phe Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>320
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>320
Leu Ile Asn Ala Gly Asn Gly Asp Thr Arg Phe Ser Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>321
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>321
Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Phe Tyr Asn Thr Ser Leu Gln Thr
1               5                   10                  15
<210>322
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>322
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Leu Gln Lys Leu Gln
1               5                  10                  15
Gly
<210>323
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>323
Trp Ile Asn Val Gly Asn Gly Gln Thr Lys Tyr Ser Gln Arg Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>324
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>324
Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Gln Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>325
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>325
Trp Val Ser Ala His Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe His
1               5                   10                  15
Asp
<210>326
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>326
Trp Ser Ser Val Tyr Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe His
1               5                   10                  15
Gly
<210>327
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>327
Ser Ile Tyr Asp Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Thr Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>328
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>328
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>329
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>329
Glu Ile Ser Tyr Asp Gly Gly Ser Lys Phe Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>330
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>330
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Gln Arg Leu Gln
1               5                   10                  15
Asp
<210>331
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>331
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Leu Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>332
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>332
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Arg Gln Ser Leu Gln
1               5                   10                  15
A sp
<210>333
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>333
Trp Ile Gly Thr Asp Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>334
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>334
Tyr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>335
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>335
Arg Leu Tyr Pro Ser Gly Asn Thr Asp Tyr His Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>336
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>336
Arg Ile Arg Ser Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Glu Tyr Ala Ala Ser
1               5                   10                  15
Val Lys Gly
<210>337
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>337
Leu Ile Asn Ala Ala Asn Gly His Thr Lys Tyr Ser Gln Arg Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>338
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>338
Trp Thr Ser Ala His Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Glu Phe Gln
1               5                   10                  15
Asp
<210>339
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>339
Arg Leu Val Pro Ser Leu Asn Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>340
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>340
Val Ile Phe Pro Ala Asp Ser Asp Ala Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>341
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>341
Trp Ile Ser Gly Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Glu Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>342
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>342
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Asn Leu Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>343
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>343
Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>344
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>344
Arg Val Val Pro Thr Leu Gly Phe Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>345
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>345
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Phe Thr Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>346
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>346
Phe Ile Trp Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>347
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>347
Ser Ile Ser Ala Ser Thr Val Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>348
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>348
Trp Ile Ser Ala Asp Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>349
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>349
Arg Val Val Pro Ser Leu Gly Ile Pro Asn Tyr Ala Pro Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>350
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>350
Ser Ile His His Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>351
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>351
Val Ile Ser Tyr Gly Glu Thr Asn Lys Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>352
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>352
Glu Ile Ser Asn Thr Trp Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>353
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>353
Val Ile Trp Tyr Asp Asp Ser Asn Lys Gln Tyr Gly Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>354
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>354
Val Ile Ser His Asp Gly Asn Ile Lys Tyr Ser Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>355
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>355
Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1                5                   10                  15
Gly
<210>356
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>356
Leu Val Asp Trp Asp Asp Asp Arg Arg Tyr Arg Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>357
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>357
His Ile Gly Asn Ser Gly Ser Met Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>358
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>358
Tyr Ile Asn Ala Val Asn Gly Asn Thr Gln Tyr Ser Gln Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>359
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>359
Ser Met His His Ser Gly Ser Ser Tyr Tyr Ly s Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>360
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>360
Val Ile Ser Asn Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>361
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>361
Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr
1               5                   10                  15
<210>362
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>362
Ser Ile Phe Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>363
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>363
Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Gln Arg Leu Gln
1               5                   10                  15
Gly
<210>364
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>364
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Thr Phe Gln
1               5                   10                  15
Asp
<210>365
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>365
Val Val Ser Tyr Asp Gly Asn His Asn Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>366
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>366
Leu Ile Lys Ser His Phe Glu Gly Gly Ala Thr A sp Tyr Ala Ala Pro
1               5                   10                  15
Val Lys Gly
<210>367
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>367
Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ala Lys Lys Phe Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1               5                   10                  15
Gly
<210>368
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>368
Val Ile Trp His Asp Gly Ser Asn Ile Arg Tyr Ala Asp Ser Val Arg
1               5                   10                  15
Gly
<210>369
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>369
Ser Val His His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1               5                   10                  15
<210>370
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>370
Ile Leu Asn Pro Asp Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Glu Lys Phe Gln
1               5                   10                  15
Asp
<210>371
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>371
Cys Ala Arg Asp Val Gly Tyr Gly Gly Gly Gln Tyr Phe Ala Met Asp
1               5                   10                  15
Val Trp
<210>372
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>372
Cys Ala Lys Asp Met Asp Tyr Tyr Gly Ser Arg Ser Tyr Ser Val Thr
1               5                   10                  15
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
            20
<210>373
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>373
Cys Ala Arg Arg Gly Ala Val Ala Leu Val Pro Ala Ala Glu Asp Pro
1               5                   10                  15
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
            20
<210>374
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>374
Cys Ala Arg Glu Asp Gly Thr Met Gly Thr Asn Ser Trp Tyr Gly Trp
1               5                   10                  15
Phe Asp Pro Trp
            20
<210>375
<211>22
<212>PRT
<213>人
<400>375
Cys Ala Arg Gly Leu Ile Leu Ala Leu Pro Thr Ala Thr Val Glu Leu
1               5                   10                  15
Gly Ala Phe Asp Ile Trp
            20
<210>376
<211>26
<212>PRT
<213>人
<400>376
Cys Ala Arg Ser Tyr Arg Ser Gln Thr Asp Ile Leu Thr Gly Arg Tyr
1               5                   10                  15
Lys Gly Pro Gly Asp Val Phe Asp Asn Trp
            20                  25
<210>377
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>377
Cys Ala Arg Asp Val Asp Asp Phe Pro Val Trp Gly Met Asn Arg Tyr
1               5                   10                  15
Leu Ala Leu Trp
            20
<210>378
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>378
Cys Ala Lys Asp Asp Val Ala Thr Asp Leu Ala Ala Tyr Tyr Tyr Phe
1               5                   10                  15
Asp Val Trp
<210>379
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>379
Cys Val Arg Gly Gly Val Val Thr Asn Arg Val Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1               5                   10                  15
Met Asp Val Trp
            20
<210>380
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>380
Cys Ala Trp Phe Gly Glu Phe Gly Leu Phe Asp Tyr Trp
1               5                   10
<210>381
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>381
Cys Ala Arg Gly Ser Val Gln Val Trp Leu His Leu Gly Leu Phe Asp
1               5                   10                  15
Asn Trp
<210>382
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>382
Cys Ala Arg Thr Pro Tyr Glu Phe Trp Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Phe
1               5                   10                  15
Trp
<210>383
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>383
Cys Ala Arg Lys Trp Leu Gly Met Asp Phe Trp
1               5                   10
<210>384
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>384
Cys Ala Arg Ala Arg Pro Gly Tyr Lys Val Asp Phe Trp
1               5                   10
<210>385
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>385
Cys Ala Arg Gly Gly Thr Leu Tyr Thr Thr Gly Gly Glu Met His Ile
1               5                   10                  15
Trp
<210>386
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>386
Cys Ala Arg Arg Phe Trp Gly Phe Gly Asn Phe Phe Asp Tyr Trp
1               5                   10                  15
<210>387
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>387
Cys Ala Arg Glu Gly His His Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Tyr Ser Phe
1               5                   10                  15
Phe Asp Tyr Trp
            20
<210>388
<211>22
<212>PRT
<213>人
<400>388
Cys Val Arg Arg Gly Gly Phe Cys Thr Ala Thr Gly Cys Tyr Ala Gly
1               5                   10                  15
His Trp Phe Asp Pro Trp
            20
<210>389
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>389
Cys Ala Arg Ile Val Phe His Thr Ser Gly Gly Tyr Tyr Asn Pro Tyr
1               5                   10                  15
Met Asp Val Trp
            20
<210>390
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>390
Cys Ala Arg Arg Ala Tyr Asp Ser Gly Trp His Phe Glu His Trp
1               5                   10                  15
<210>391
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>391
Cys Leu Arg Gly Ser Thr Arg Gly Trp Asp Thr Asp Gly Phe Asp Ile
1               5                   10                  15
Tro
<210>392
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>392
Cys Ala Arg Gln Arg Ser Val Thr Gly Gly Phe Asp Ala Trp Leu Leu
1               5                   10                  15
Ile Pro Asp Ala Ser Asn Thr Trp
            20
<210>393
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>393
Cys Ala Arg Val Phe Arg Glu Phe Ser Thr Ser Thr Leu Asp Pro Tyr
1               5                   10                  15
Tyr Phe Asp Tyr Trp
            20
<210>394
<21>22
<212>PRT
<213>人
<400>394
Cys Val Arg Gln Gly Gly Tyr Tyr Asp Arg Asn Gly Tyr His Glu Lys
1               5                   10                  15
Tyr Ala Phe Asp Ile Trp
            20
<210>395
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>395
Cys Ala Arg Ala Gly Arg Ser Ser Met Asn Glu Glu Val Ile Met Tyr
1               5                   10                  15
Phe Asp Asn Trp
            20
<210>396
<211>22
<212>PRT
<213>人
<400>396
Cys Ala Asn Ile Gly Gln Arg Arg Tyr Cys Ser Gly Asp His Cys Tyr
1               5                   10                  15
Gly His Phe Asp Tyr Trp
            20
<210>397
<211>22
<212>PRT
<213>人
<400>397
Cys Ala Lys Asp His Ile Gly Gly Thr Asn Ala Tyr Phe Glu Trp Thr
1               5                   10                  15
Val Pro Phe Asp Gly Trp
            20
<210>398
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>398
Cys Ala Arg Thr Gln Val Phe Ala Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr
1               5                   10                  15
Leu Asp His Trp
            20
<210>399
<211>23
<212>PRT
<213>人
<400>399
Cys Ala Arg Asp Leu Gly Tyr Gly Gly Asn Ser Tyr Ser His Ser Tyr
1               5                   10                  15
Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
            20
<210>400
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>400
Cys Ala Arg Gln Gly Arg Gly Phe Gly Leu Trp
1               5                   10
<210>401
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>401
Cys Ala Arg Val His Gly Gly Gly Phe Asp His Trp
1               5                   10
<210>402
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>402
Cys Ala Arg Asp Ser Ser Asn Trp Pro Ala Gly Tyr Glu Asp Trp
1               5                   10                  15
<210>403
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>403
Cys Ala Lys Asp Gly Gly Thr Tyr Val Pro Tyr Ser Asp Ala Phe Asp
1               5                   10                  15
Phe Trp
<210>404
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>404
Cys Ala Thr Val Ala Ala Ala Gly Asn Phe Asp Asn Trp
1               5                   10
<210>405
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>405
Cys Ala Arg Ile Ala Ile Thr Met Val Arg Asn Pro Phe Asp Ile Trp
1               5                   10                  15
<210>406
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>406
Cys Ala Arg Thr Gly Ile Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr
1               5                   10                  15
Phe Asp Tyr Trp
            20
<210>407
<211>25
<212>PRT
<213>人
<400>407
Cys Ala Arg Asp Arg Val Gly Gly Ser Ser Ser Glu Val Leu Ser Arg
1               5                   10                  15
Ala Lys Asn Tyr Gly Leu Asp Val Trp
            20                  25
<210>408
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>408
Cys Ala Arg Arg Ala Ser Gln Tyr Gly Glu Val Tyr Gly Asn Tyr Phe
1               5                   10                  15
Asp Tyr Trp
<210>409
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>409
Cys Ala Lys Asp Asp Phe Gly Asn Ser Asn Gly Val Phe Phe Met Ser
1               5                   10                  15
Arg Val Ala Phe Trp
            20
<210>410
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>410
Cys Val Arg Gly Phe Asn Glu Gln Gln Leu Val Pro Gly Leu Ser Phe
1               5                   10                  15
Trp Phe Asp Tyr Trp
            20
<210>411
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>411
Cys Ala Arg Asp Arg Asn Val Val Leu Leu Pro Ala Ala Pro Phe Gly
1               5                   10                  15
Gly Met Asp Val Trp
            20
<210>412
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>412
Cys Ala Arg Gly Ser Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp
1               5                   10
<210>413
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>413
Cys Ala Ala Gln Thr Pro Tyr Phe Asn Glu Ser Ser Gly Leu Val Pro
1               5                   10                  15
Asp Trp
<210>414
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>414
Cys Ala Arg Asp Leu Gly Asp Gly Tyr Thr Ala Trp Gly Trp Phe Asp
1                5                   10                  15
Pro Trp
<210>415
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>415
Cys Thr Arg Asp Glu Ser Met Leu Arg Gly Val Thr Glu Gly Phe Gly
1               5                   10                  15
Pro Ile Asp Tyr Trp
            20
<210>416
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>416
Cys Val Ile Ser Phe Asp Ser Thr Ile Ala Ala Ala Glu Tyr Phe Asp
1               5                   10                  15
Tyr Trp
<210>417
<211>22
<212>PRT
<213>人
<400>417
Cys Ala Arg Glu Gly His Tyr Ser Gly Ser Ser Ser Tyr Gln Arg Asp
1               5                   10                  15
Asp Ala Phe Asp Ile Trp
            20
<210>418
<211>23
<212>PRT
<213>人
<400>418
Cys Ala Arg Gly Gly Thr Ile Glu Ala Thr Pro Glu Arg Glu Tyr Tyr
1               5                   10                  15
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
            20
<210>419
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>419
Cys Ala Ser Arg Ser Phe Tyr Gly Asp Tyr Val Tyr Trp
1               5                   10
<210>420
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>420
Cys Ala Lys Glu Gly Ser Gly Trp Tyr Phe Glu Ser Trp
1               5                   10
<210>421
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>421
Cys Thr Arg His Val Gly Glu Met Ser Thr Ile Trp Trp Tyr Phe Asp
1               5                   10                  15
Leu Trp
<210>422
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>422
Cys Ala Lys Ser Gly Ser His Tyr Gly Glu Val Tyr Gly Ala Tyr Phe
1               5                   10                  15
Asp Tyr Trp
<210>423
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>423
Cys Ala Arg Asp Arg Gly Pro Gly Tyr Ser Asp Ser Ser Phe Tyr Val
1               5                   10                  15
Phe Asp Tyr Trp
            20
<210>424
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>424
Cys Thr Arg Ala Pro Arg Gly Ser Thr Ala Ser His Leu Leu Phe Asp
1               5                   10                  15
Tyr Trp
<210>425
<211>23
<212>PRT
<213>人
<400>425
Cys Ala Arg Pro Lys Tyr Tyr Phe Asp Ser Ser Gly Gln Phe Ser Glu
1               5                   10                  15
Met Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp
            20
<210>426
<211>14
<212>PRT
<213>人
<400>426
Cys Ala Arg Asp Leu Leu Arg Ser Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp
1               5                   10
<210>427
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>427
Cys Ala Arg Asp Gly Asn Thr Ala Gly Val Asp Met Trp Ser Arg Asp
1               5                   10                  15
Gly Phe Asp Ile Trp
            20
<210>428
<211>26
<212>PRT
<213>人
<400>428
Cys Ala Lys Glu Pro Trp Ile Asp Ile Val Val Ala Ser Val Ile Ser
1               5                   10                  15
Pro Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val Trp
            20                  25
<210>429
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>429
Cys Ala Arg Met Asn Leu Gly Ser His Ser Gly Arg Pro Gly Phe Asp
1               5                   10                  15
Met Trp
<210>430
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>430
Cys Ala Thr Gly Gly Gly Val Asn Val Thr Ser Trp Ser Asp Val Glu
1               5                   10                  15
His Ser Ser Ser Leu Gly Tyr Trp
            20
<210>431
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>431
Cys Val Lys Asp Glu Val Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Tyr Tyr
1               5                   10                  15
Phe Asp Ser Trp
            20
<210>432
<211>22
<212>PRT
<213>人
<400>432
Cys Ala Lys Asp Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Gly Gly Gln Tyr
1               5                   10                  15
Trp Phe Phe Asp Leu Trp
            20
<210>433
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>433
Cys Val Arg Gly Gly Thr Tyr Ser Ser Asp Val Glu Tyr Tyr Tyr Tyr
1               5                   10                  15
Gly Met Asp Val Trp
            20
<210>434
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>434
Cys Ala Arg Leu Thr Leu Gly Ser Tyr Thr Gly Arg Pro Gly Phe Asp
1               5                   10                  15
Ser Trp
<210>435
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>435
Cys Ala Arg Asp Thr Ile Leu Thr Phe Gly Glu Pro His Trp Phe Asp
1               5                   10                  15
Pro Trp
<210>436
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>436
Cys Ala Arg Asp Leu Arg Tyr Leu Thr Tyr Tyr Ser Gly Ser Gly Asp
1               5                   10                  15
Asp Ser Trp
<210>437
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>437
Cys Ala Arg Gly Leu Phe Tyr Asp Ser Gly Gly Tyr Tyr Leu Phe Tyr
1               5                   10                  15
Phe Gln His Trp
            20
<210>438
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>438
Cys Ala Arg Ala Ser Glu Tyr Ser Ile Ser Trp Arg His Arg Gly Val
1               5                   10                  15
Leu Asp Tyr Trp
            20
<210>439
<211>19
<212>PRT
<213>人
<400>439
Cys His Gly Glu Gly Tyr Ser Thr Ser Trp Leu Gly Thr Ala Ala Leu
1               5                   10                  15
Asp Tyr Trp
<210>440
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>440
Cys Ala Lys Thr Arg Gly Tyr Ser Tyr Thr Trp Gly A sp Ala Phe Asp
1               5                   10                  15
Leu Trp
<210>441
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>441
Cys Ala His Ser Ala Tyr Tyr Thr Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Gln Tyr
1               5                   10                  15
Phe His His Trp
            20
<210>442
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>442
Cys Ala Arg Ser Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu Leu Tyr
1               5                   10                  15
Leu Asp Ser Trp
            20
<210>443
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>443
Cys Ala Arg Asn Asn Gly Gly Ser Ala Ile Ile Phe Tyr Tyr Trp
1               5                   10                  15
<210>444
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>444
Cys Ala Arg Asp Leu Val Val Val Thr Asp Ile Ser Ile Lys Asn Tyr
1               5                   10                  15
Phe Asp Pro Trp
            20
<210>445
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>445
Cys Ala Lys Thr Thr Asp Gln Arg Leu Leu Val Asp Trp Phe Asp Pro
1               5                   10                  15
Trp
<210>446
<211>20
<212>PRT
<213>人
<400>446
Cys Ala Arg Thr Leu Val Tyr Ala Pro Asp Ser Tyr Tyr Leu Tyr Tyr
1               5                   10                  15
Phe Asp Tyr Trp
            20
<210>447
<211>24
<212>PRT
<213>人
<400>447
Cys Ala Arg His Gly Phe Arg Tyr Cys Asn Asn Gly Val Cys Ser Ile
1               5                   10                  15
Asn Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp
            20
<210>448
<211>21
<212>PRT
<213>人
<400>448
Cys Ala Arg Asp Leu Arg Met Leu Pro Gly Gly Leu Pro Thr Arg Arg
1               5                   10                  15
Gly Met Asp Val Trp
            20
<210>449
<211>25
<212>PRT
<213>人
<400>449
Cys Ala Arg Gly Ile Arg Glu Gly Gly Val Ser Val Glu Asp Trp Met
1               5                   10                  15
Leu Val Tyr Ser Trp Phe Asp Pro Trp
            20                  25
<210>450
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>450
Cys Val Arg Ala Pro Gly Ser Met Gly Leu Asp Val Trp
1                5                   10
<210>451
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>451
Cys Ala Pro Leu Gly Gly Pro Thr Pro Phe Asp Tyr Trp
1               5                   10
<210>452
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>452
Cys Ala Thr Ala Ser Thr Tyr Phe Tyr Asp Ser Arg Asp Tyr Trp
1               5                   10                  15
<210>453
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>453
Cys Ala Arg Val Pro Phe Gln Ile Trp Ser Gly Leu Tyr Phe Asp His
1               5                   10                  15
Trp
<210>454
<211>18
<212>PRT
<213>人
<400>454
Cys Ala Arg Asp Arg Val Ala Leu Gly Val His Tyr Trp Tyr Phe Asp
1               5                   10                  15
Ile Trp
<210>455
<211>23
<212>PRT
<213>人
<400>455
Cys Ala Ile Leu Ile Ala Arg Ala Tyr Cys Gly Leu Ala Asp Gly Gln
1               5                   10                  15
Glu Gly Asp Phe Asp Thr Trp
            20
<210>456
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>456
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Ser His Leu Ala
1               5                   10
<210>457
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>457
Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Asn His Leu Asn
1               5                   10
<210>458
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>458
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Asn Tyr Leu Asp
1               5                   10                  15
<210>459
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>459
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>460
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>460
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>461
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>461
Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>462
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>462
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1                5                   10
<210>463
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>463
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Asp Gly Lys Thr Phe Leu Tyr
1                5                   10                  15
<210>464
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>464
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>465
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>465
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>466
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>466
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Trp Val Ala
1               5                   10
<210>467
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>467
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asp Ser Leu Ala
1               5                   10
<210>468
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>468
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asn Gly Phe Asn Tyr Val Asp
1                5                   10                  15
<210>469
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>469
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>470
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>470
Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Ser Tyr Leu Val
1               5                   10
<210>471
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>471
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>472
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>472
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Thr Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>473
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>473
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Leu Ala
1510
<210>474
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>474
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Leu Ser
1510
<210>475
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>475
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Lys Leu Ala
1510
<210>476
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>476
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Val
1510
<210>477
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>477
Arg Ser Ser Glu Thr Val Leu Tyr Thr Ser Lys Asn Gln Ser Tyr Leu
151015
Ala
<210>478
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>478
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Ile Ala
1510
<210>479
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>479
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>480
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>480
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Arg Leu Ala
1               5                   10
<210>481
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>481
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Arg Tyr Tyr Val Asp
1               5                   10                  15
<210>482
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>482
Trp Ala Ser Gln Thr Ile Gly Gly Asn Leu Ala
1               5                   10
<210>483
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>483
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn
1               5                   10
<210>484
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>484
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Leu Ala
1               5                   10
<210>485
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>485
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Tyr Tyr Leu Ser
1               5                   10
<210>486
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>486
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asp Ser Leu Asn
1               5                   10
<210>487
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>487
Arg Pro Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala Leu Ala
1               5                   10
<210>488
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>488
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1               5                   10                  15
Ala
<210>489
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>489
Arg Ala Ser Gln Phe Ile Ser Ser Tyr Leu His
1               5                   10
<210>490
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>490
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>491
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>491
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>492
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>492
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Glu Leu Ala
1               5                   10
<210>493
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>493
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>494
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>494
Arg Ala Asn Gln Asp Ile Asp Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>495
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>495
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Lys Arg Leu Ala
1               5                   10
<210>496
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>496
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>497
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>497
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Thr Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>498
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>498
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>499
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>499
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Gly Arg Ser Leu Ala
1               5                   10
<210>500
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>500
Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1               5                   10                  15
Ala
<210>501
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>501
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Asn Ser Leu Ala
1               5                   10
<210>502
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>502
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>503
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>503
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>504
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>504
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>505
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>505
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ala Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>506
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>506
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>507
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>507
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>508
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>508
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asn Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1               5                   10                  15
<210>509
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>509
Gln Ala Ser Gln Asp Val Ser Tyr Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>510
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>510
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>511
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>511
Arg Ala Ser Gln Ala Ile Ser Asn Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>512
<211>17
<212>PRT
<213>人
<400>512
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asn Asp Gly Asn Thr Tyr Leu
1               5                   10                  15
Asp
<210>513
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>513
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp
1               5                   10                  15
<210>514
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>514
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>515
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>515
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>516
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>516
Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ala Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>517
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>517
Arg Thr Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>518
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>518
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ile Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>519
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>519
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>520
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>520
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Lys Asn Asn Leu Ala
1               5                   10
<210>521
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>521
Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Asp Asn Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>522
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>522
Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ala Ser Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>523
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>523
Gln Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1               5                   10
<210>524
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>524
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Phe Leu Ala
1               5                   10
<210>525
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>525
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Leu Ala
1               5                   10
<210>526
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>526
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn
1               5                   10
<210>527
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>527
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn
1               5                   10
<210>528
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>528
Arg Ser Ser Gln Thr Ile Ser Val Phe Leu Asn
1               5                   10
<210>529
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>529
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Lys Tyr Leu Ala
1               5                   10
<210>530
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>530
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1               5                   10
<210>531
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>531
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ala Ser Tyr Val Asn
1               5                   10
<210>532
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>532
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Thr Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1               5                   10                  15
<210>533
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>533
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>534
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>534
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Arg Thr Phe Ile Asn
1               5                   10
<210>535
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>535
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Arg Asn Gly Tyr Asn His Leu Asp
1               5                   10                  15
<210>536
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>536
Arg Ala Gly Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1               5                   10
<210>537
<211>16
<212>PRT
<213>人
<400>537
Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1               5                   10                  15
<210>538
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>538
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Asn Asn Leu Ala
1               5                   10
<210>539
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>539
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser His Leu Ala
1               5                   10
<210>540
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>540
Arg Ala Ser Arg Ser Ile Thr Ser Trp Leu Ala
1               5                   10
<210>541
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>541
Asn Thr Phe Asn Arg Val Thr
1               5
<210>542
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>542
Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>543
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>543
Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser
1               5
<210>544
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>544
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1               5
<210>545
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>545
Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>546
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>546
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>547
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>547
Gly Ala Ser Thr Gly Ala Thr
1               5
<210>548
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>548
Glu Val Ser Ser Arg Phe Ser
1               5
<210>549
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>549
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>550
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>550
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210>551
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>551
Glu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210>552
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>552
Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser
1                5
<210>553
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>553
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1               5
<210>554
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>554
Val Ala Ser Ile Leu Glu Ser
1                5
<210>555
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>555
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1                5
<210>556
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>556
Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr
1                5
<210>557
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>557
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1                5
<210>558
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>558
Gly Ala Ser His Arg Ala Thr
1                5
<210>559
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>559
Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1                5
<210>560
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>560
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1               5
<210>561
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>561
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1                5
<210>562
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>562
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1                5
<210>563
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>563
Ala Ala Ser Arg Arg Ala Thr
1                5
<210>564
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>564
Lys Ser Ser Ile Leu Glu Ser
1                5
<210>565
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>565
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1                5
<210>566
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>566
Leu Ala Ser Asn Arg Ala Ser
1                5
<210>567
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>567
Gly Ala Ser ThrArg Ala Thr
1                5
<210>568
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>568
Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1                5
<210>569
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>569
Asp Ala Ser Tyr Arg Val Thr
1                5
<210>570
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>570
Asp Val Ser Asn Leu Glu Arg
1                5
<210>571
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>571
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1                5
<210>572
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>572
Gly Ala Ser Thr Leu Asp Tyr
1                5
<210>573
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>573
Leu Ala Ser Thr Arg Glu Tyr
1                5
<210>574
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>574
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1                5
<210>575
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>575
Lys Glu Ser Asn Leu Glu Ser
1                5
<210>576
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>576
Ala Ala Ser Ser Leu His Ser
1                5
<210>577
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>577
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1                5
<210>578
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>578
Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1                5
<210>579
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>579
Gly Ala Ser Lys Leu Gln Thr
1                5
<210>580
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>580
Gly Ala Ser Ser Leu Gln His
1                5
<210>581
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>581
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1                5
<210>582
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>582
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1                5
<210>583
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>583
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>584
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>584
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1               5
<210>585
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>585
Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser
1               5
<210>586
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>586
Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1               5
<210>587
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>587
Thr Thr Ser Thr Leu Arg Ser
1               5
<210>588
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>588
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>589
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>589
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1               5
<210>590
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>590
Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1               5
<210>591
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>591
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210>592
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>592
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1               5
<210>593
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>593
Gln Ile Ser Lys Arg Phe Ser
1               5
<210>594
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>594
Asp Thr Ser Asn Leu Val Thr
1               5
<210>595
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>595
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ala
1               5
<210>596
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>596
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210>597
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>597
Thr Phe Ser Tyr Arg Ala Ser
1               5
<210>598
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>598
Trp Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1               5
<210>599
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>599
Asp Ala Thr Lys Leu Glu Thr
1               5
<210>600
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>600
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>601
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>601
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210>602
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>602
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1               5
<210>603
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>603
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Thr
1               5
<210>604
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>604
Asp Ala Thr Asp Leu Glu Thr
1               5
<210>605
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>605
Gly Ala Ser Ala Arg Ala Thr
1               5
<210>606
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>606
Gly Ala Ser Ser Arg Pro Thr
1               5
<210>607
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>607
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210>608
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>608
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210>609
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>609
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>610
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>610
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1               5
<210>611
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>611
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210>612
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>612
Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1               5
<210>613
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>613
Ala Ala Ser Ser Leu Hi s Ser
1               5
<210>614
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>614
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1               5
<210>615
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>615
Ser Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1               5
<210>616
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>616
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser
1               5
<210>617
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>617
Leu Gly Ser I le Arg Ala Ser
1               5
<210>618
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>618
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1               5
<210>619
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>619
Ala Ala Ser Lys Leu Glu Ser
1               5
<210>620
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>620
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1               5
<210>621
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>621
Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1               5
<210>622
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>622
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>623
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>623
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1               5
<210>624
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>624
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1               5
<210>625
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>625
Lys Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1               5
<210>626
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>626
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Ala Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>627
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>627
Cys Gln Gln Ser Tyr Arg Thr Pro Pro Ile Asn Phe
1               5                   10
<210>628
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>628
Cys Met Gln Ser Leu Gln Thr Pro Thr Phe
1               5                   10
<210>629
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>629
Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Thr Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>630
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>630
Cys Gln Gln Ser Tyr Asn Thr Leu Thr Phe
1                5                  10
<210>631
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>631
Cys Gln Gln Thr Asn Ser Phe Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>632
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>632
Cys Gln Gln Tyr Gly ArgThr Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>633
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>633
Cys Met Gln Gly Leu Lys  Ile Arg Arg Thr Phe
1               5                   10
<210>634
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>634
Cys Gln Gln Val Asp Thr Tyr Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>635
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>635
Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Leu Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>636
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>636
Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>637
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>637
Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Ser Pro Ala Thr Phe
1               5                   10
<210>638
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>638
Cys Met Gln Ala Leu Glu Thr Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>639
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>639
Cys Gln Gln Ser Lys Ser Phe Pro Pro Thr Phe
1               5                   10
<210>640
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>640
Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Gly Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>641
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>641
Cys Gln Gln Tyr Phe Gly Ser Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>642
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>642
Cys Gln Gln Ser Ala Asn Ser Pro His Thr Phe
1               5                   10
<210>643
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>643
Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>644
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>644
Cys Gln His Ser Tyr Asn Thr Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>645
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>645
Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>646
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>646
Cys Leu Gln His Asn Ile Ser Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>647
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>647
Cys Gln Gln Phe Phe Arg Ser Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>648
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>648
Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Leu Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>649
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>649
Cys Gln His Tyr Asn Ser Tyr Ser Gly Thr Phe
1               5                   10
<210>650
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>650
Cys Gln Gln Tyr Asn Arg Asp Ser Pro Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>651
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>651
Cys Met Gln Gly Leu His Thr Pro Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>652
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>652
Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>653
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>653
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Tyr Arg Ala Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>654
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>654
Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Gly Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>655
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>655
Cys Gln Gln Tyr Asp Phe Leu Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>656
<211>13
<212>PRT
<213>人
<400>656
Cys Gln His Tyr Val Asn Leu Pro Pro Ser Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>657
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>657
Cys Gln Gln Phe Asn Thr Tyr Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>658
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>658
Cys Gln Gln Tyr Tyr Gln Thr Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>659
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>659
Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Asn Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>660
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>660
Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Asp Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>661
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>661
Cys Gln His Ser Tyr Ser Thr Arg Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>662
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>662
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>663
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>663
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Ser Pro Thr Phe
1               5                   10
<210>664
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>664
Cys Gln Gln Ala Lys Ser Phe Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>665
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>665
Cys Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>666
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>666
Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Arg Thr Phe
1               5                   10
<210>667
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>667
Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Phe Pro Arg Thr Phe
1               5                   10
<210>668
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>668
Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Gln Thr Phe
1               5                   10
<210>669
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>669
Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>670
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>670
Cys Gln Gln Phe His Ser Thr Pro Arg Thr Phe
1               5                   10
<210>671
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>671
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Phe Ser Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>672
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>672
Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>673
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>673
Cys Gln Gln Leu Asn Thr Tyr Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>674
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>674
Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>675
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>675
Cys Gln Gln Tyr Arg Ser Tyr Ser Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>676
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>676
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>677
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>677
Cys Gln Gln Tyr Asn Ile Tyr Ser Pro Thr Phe
1               5                   10
<210>678
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>678
Cys Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>679
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>679
Cys Leu Gln Tyr His Tyr Leu Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>680
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>680
Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>681
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>681
Cys Gln Gln Ala Asp Thr Phe Pro Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>682
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>682
Cys Met Gln Arg Ile Glu Phe Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>683
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>683
Cys Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe
1               5                   10
<210>684
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>684
Cys Gln His Phe Ala Asn Leu Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>685
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>685
Cys Gln Arg Tyr Asn Ser Ala Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>686
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>686
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Phe Thr Phe
1               5                   10
<210>687
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>687
Cys Gln Gln Arg Ser Asp Trp Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>688
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>688
Cys Gln Gln Leu Asn Ile Tyr Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>689
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>689
Cys Gln His Phe Ala Asn Leu Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>690
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>690
Cys Gln Glu Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>691
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>691
Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Thr Pro Ile Thr Phe
1               5                   10
<210>692
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>692
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>693
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>693
Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>694
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>694
Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>695
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>695
Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Gln Thr Phe
1               5                   10
<210>696
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>696
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>697
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>697
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Val Pro Arg Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>698
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>698
Cys Gln Glu Ser Phe Ser Ser Ser Thr Phe
1               5                   10
<210>699
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>699
Cys Gln His Arg Arg Ser Trp Pro Thr Phe
1               5                   10
<210>700
<211>12
<212>PRT
<213>人
<400>700
Cys Gln Gln Tyr Asn Met Trp Pro Pro Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>701
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>701
Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>702
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>702
Cys Met Gln Ser Leu Gln Thr Ser Ile Thr Phe
1               5                   10
<210>703
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>703
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>704
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>704
Cys Gln Gln Gly His Ser Thr Pro Tyr Thr Phe
1               5                   10
<210>705
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>705
Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe
1               5                   10
<210>706
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>706
Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Trp Thr Phe
1               5                   10
<210>707
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>707
Cys Leu Gln Ala Thr Gln Phe Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>708
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>708
Cys Gln Gln Tyr Asp Lys Trp Pro Glu Thr Phe
1               5                   10
<210>709
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>709
Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Leu Pro Thr Phe
1               5                   10
<210>710
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>710
Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe
1               5                   10
<210>711
<211>298
<212>PRT
<213>呼吸道合胞病毒
<400>711
Met Ser Lys Asn Lys Asp Gln Arg Thr Ala Lys Thr Leu Glu Lys Thr
1               5                   10                  15
Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Leu Phe Ile Ser Ser Gly Leu Tyr Lys
            20                  25                  30
Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Thr Leu Ser Ile Leu Ala Met
        35                  40                  45
Ile Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ile Thr Ala Ile Ile Phe Ile Ala Ser
    50                  55                  60
Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Ala Ile Ile Gln Asp Ala Thr
65                  70                  75                  80
Ser Gln Ile Lys Asn Thr Thr Pro Thr Tyr Leu Thr Gln Asp Pro Gln
                85                  90                  95
Leu Gly Ile Ser Phe Ser Asn Leu Ser Glu Ile Thr Ser Gln Thr Thr
            100                 105                 110
Thr Ile Leu Ala Ser Thr Thr Pro Gl y Val Lys Ser Asn Leu Gln Pro
        115                 120                 125
Thr Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln Pro Ser
    130                 135                 140
Lys Pro Thr Thr Lys Gln Arg Gln Asn Lys Pro Pro Asn Lys Pro Asn
145                 150                 155                 160
Asn Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys
                165                 170                 175
Ser Asn Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg Ile Pro Asn Lys
            180                 185                 190
Lys Pro Gly Lys Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr Lys Ly s Pro Thr Phe
        195                 200                 205
Lys Thr Thr Lys Lys Asp His Lys Pro Gln Thr Thr Lys Pro Lys Glu
    210                 215                 220
Val Pro Thr Thr Lys Pro Thr Glu Glu Pro Thr Ile Asn Thr Thr Lys
225                 230                 235                 240
Thr Asn Ile Ile Thr Thr Leu Leu Thr Asn Asn Thr Thr Gly Asn Pro
                245                 250                 255
Lys Leu Thr Ser Gln Met Glu Thr Phe His Ser Thr Ser Ser Glu Gly
            260                 265                 270
Asn Leu Ser Pro Ser Gln Val Ser Thr Thr Ser Glu His Pro Ser Gln
        275                 280                 285
Pro Ser Ser Pro Pro Asn Thr Thr Arg Gln
    290                 295
<210>712
<211>292
<212>PRT
<213>呼吸道合胞病毒
<400>712
Met Ser Lys His Lys Asn Gln Arg Thr Ala Arg Thr Leu Glu Lys Thr
1               5                   10                 15
Trp Asp Thr Leu Asn His Leu Ile Val Ile Ser Ser Cys Leu Tyr Arg
            20                  25                  30
Leu Asn Leu Lys Ser Ile Ala Gln Ile Ala Leu Ser Val Leu Ala Met
        35                  40                  45
Ile Ile Ser Thr Ser Leu Ile Ile Ala Ala Ile Ile Phe Ile Ile Ser
    50                  55                  60
Ala Asn His Lys Val Thr Leu Thr Thr Val Thr Val Gln Thr Ile Lys
65                  70                  75                  80
Asn His Thr Glu Lys Asn Ile Ser Thr Tyr Leu Thr Gln Val Pro Pro
                85                  90                  95
Glu Arg Val Asn Ser Ser Lys Gln Pro Thr Thr Thr Ser Pro Ile His
            100                 105                 110
Thr Asn Ser Ala Thr Ile Ser Pro Asn Thr Lys Ser Glu Thr His His
        115                 120                 125
Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Ser Thr Gln Thr Asn
    130                 135                 140
Lys Pro Ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys Pro Lys
145                 150                 155                 160
Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser Ile Cys
                165                 170                 175
Gly Asn Asn Gln Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro Ser Asn
            180                 185                 190
Lys Pro Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr Asn Lys Pro Thr Thr
        195                 200                 205
Lys Thr Thr Asn Lys Arg Asp Pro Lys Thr Pro Ala Lys Met Pro Lys
    210                 215                 220
Lys Glu Ile Ile Thr Asn Pro Ala Lys Lys Pro Thr Leu Lys Thr Thr
225                 230                 235                 240
Glu Arg Asp Thr Ser Ile Ser Gln Ser Thr Val Leu Asp Thr Ile Thr
                245                 250                 255
Pro Lys Tyr Thr Ile Gln Gln Gln Ser Leu His Ser Thr Thr Ser Glu
            260                 265                 270
Asn Thr Pro Ser Ser Thr Gln Ile Pro Thr Ala Ser Glu Pro Ser Thr
        275                 280                 285
Leu Asn Pro Asn
    290
<210>713
<211>77
<212>PRT
<213>呼吸道合胞病毒
<400>713
Gln Pro Thr Thr Val Lys Thr Lys Asn Thr Thr Thr Thr Gln Thr Gln
1               5                   10                  15
Pro Ser Lys Pro Thr Thr Lys Gln Arg Gln Asn Lys Pro Pro Asn Lys
            20                  25                  30
Pro Asn Asn Asp Phe His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser
        35                  40                  45
Ile Cys Ser Asn Asn Pro Thr Cys Trp Ala Ile Cys Lys Arg Ile Pro
    50                  55                  60
Asn Lys Lys Pro Gly Lys Lys Thr Thr Thr Lys Pro Thr
65                  70                  75
<210>714
<211>77
<212>PRT
<213>呼吸道合胞病毒
<400>714
His His Thr Thr Ala Gln Thr Lys Gly Arg Ile Thr Thr Ser Thr Gln
1               5                   10                  15
Thr Asn Lys Pro Ser Thr Lys Ser Arg Ser Lys Asn Pro Pro Lys Lys
            20                  25                  30
Pro Lys Asp Asp Tyr His Phe Glu Val Phe Asn Phe Val Pro Cys Ser
        35                  40                  45
Ile Cys Gly Asn Asn Gln Leu Cys Lys Ser Ile Cys Lys Thr Ile Pro
    50                  55                  60
Ser Asn Lys Pro Lys Lys Lys Pro Thr Ile Lys Pro Thr
65                  70                  75

Claims (36)

1.一种抗RSV抗体，其能够在结合方面与本文中所限定的抗体824或与基于其的Fab片段竞争。
2.一种抗RSV抗体，其包含具有如下通式的CDRH3：CAX1X2X3X4X5X6PX7X8X9X10X11W
其中X1至X11独自选自下文所列出的氨基酸组
X1＝R或K；
X2＝D、E、N或Q；
X3＝S、T、G或A；
X4＝S、T、G或A；
X5＝N、Q、D或E；
X6＝W、Y、F或H；
X7＝A、G、V、或S；
X8＝G、A、V、或S；
X9＝Y、F、W或H；
X10＝E或D；且
X11＝D、E、N或Q；
和以如下通式所描述的CDRL3：CX1X2X3X4X5X6PX7TF
其中X1至X7独自选自下文所列出的氨基酸组：
X1＝Q或H；
X2＝Q、E或H；
X3＝F、Y、W或H；
X4＝N、Q或H；
X5＝T、S、G或A；
X6＝Y、F、W或H；且
X7＝F、Y、W或H。
3.权利要求2的抗体，其包含如SEQ ID NO：232、317、487、和572中所列出的来自抗体824VH和VL对的CDR1和CDR2区，其中与所述SEQ ID NO相比多至2个氨基酸已经被改变。
4.权利要求2的抗体，其包含具有式CARDSSNWPAGYEDW(SEQ ID NO：402)的CDRH3区和具有式CQQFNTYPFTF(SEQ ID NO：657)的CDRL3区。
5.权利要求2的抗体，其包含抗体824的VH区(SEQ ID NO：19)。
6.权利要求2的抗体，其包含抗体824的VL区(SEQ ID NO：107的氨基酸1-107)。
7.权利要求2的抗体，其包含抗体824的轻链(SEQ ID NO：107)。
8.权利要求2的抗体，其包含如SEQ ID NO：178中所限定的CH。
9.权利要求2的抗体，其具有抗体824的结合特异性。
10.权利要求1或2的抗体，其能够在病毒中和测定法中中和RSV亚型A和B。
11.权利要求1或2的抗体，其能够在感染RSV的哺乳动物的肺中提供RSV病毒负载的显著降低。
12.一种抗体组合物，其包含权利要求1-11任一项的抗体和一种或多种别的抗RSV抗体。
13.权利要求12的抗体组合物，其中所述一种或多种别的抗RSV抗体选自下组：人抗体、人源化抗体、和嵌合人-小鼠抗体。
14.权利要求12的抗体组合物，其中所述一种或多种别的抗RSV抗体选自下组：本文表6中列出的抗体分子、或所述抗体分子的特异性结合片段或合成或半合成抗体类似物，所述结合片段或类似物至少包含所述分离的抗体分子的互补决定区(CDR)，具有克隆824CDR的抗体除外。
15.一种抗体组合物，其包含包含选自表6中列出的VH和VL对组的重链和轻链CDR1、CDR2和CDR3区的不同成员，其中所述不同成员是本文表9中抗体组合物2-56之一的不同成员。
16.权利要求15的抗体组合物，其能够在病毒中和测定法中中和RSV亚型A。
17.权利要求15的抗体组合物，其能够在病毒中和测定法中中和RSV亚型B。
18.权利要求15的抗体组合物，其中所述不同成员是本文表9中抗体组合物2、9、13、17、18、28、33、和56之一的不同成员。
19.一种预防、治疗或改善哺乳动物中一种或多种与RSV感染有关的症状的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的依照权利要求1-11任一项的抗RSV抗体或依照权利要求12-18任一项的抗体组合物。
20.依照权利要求19的方法，其中所述有效量在每kg体重0.1-50mg抗体之间。
21.依照权利要求19-20任一项的方法，其中所述抗体每年施用至少1次。
22.依照权利要求20的方法，其中在引起RSV感染的风险增加的年份里以规则的时间间隔施用所述抗体。
23.依照权利要求21的方法，其中所述规则的时间间隔是每周一次、每两周一次、每月一次、或每两月一次。
24.依照权利要求1-11任一项的抗RSV重组多克隆抗体或依照权利要求12-18任一项的抗体组合物在制备用于治疗、改善、或预防哺乳动物中一种或多种与RSV感染有关的症状的组合物方面的用途。
25.一种分离的核酸片段，其编码至少一种在权利要求2-9任一项中所限定的CDR的氨基酸序列。
26.一种分离的核酸片段，其编码在SEQ ID NO：19中所列出的重链氨基酸序列的CDR序列。
27.一种分离的核酸片段，其编码在SEQ ID NO：107中所列出的轻链氨基酸序列的CDR序列。
28.一种分离的核酸片段，其编码在SEQ ID NO：19中所列出的重链氨基酸序列的CDR序列和具有SEQ ID NO：107的伴随轻链CDR氨基酸序列中的CDR序列。
29.依照权利要求25-28任一项的核酸片段，其包括SEQ ID NO：63和/或151中所包含的编码序列。
30.一种载体，其包含权利要求25-29任一项的核酸片段。
31.依照权利要求30的载体，其能够自主复制。
32.依照权利要求30或31的载体，其选自下组：质粒、噬菌体、粘粒、微型染色体、和病毒。
33.依照权利要求30-32任一项的载体，其包含
-沿5’→3’方向且以可操作连接的方式，至少一种用于驱动依照权利要求25-29任一项的第一核酸片段表达的启动子、任选的编码前导肽的核酸序列、所述第一核酸片段、任选的编码恒定区的核酸序列、和任选的编码第一终止子的核酸序列，所述第一核酸片段编码至少一种轻链CDR及必需的框架区，和/或
-沿5’→3’方向且以可操作连接的方式，至少一种用于驱动依照权利要求25-29任一项的第二核酸片段表达的启动子、任选的编码前导肽的核酸序列、所述第二核酸片段、任选的编码恒定区的核酸序列、和任选的编码第二终止子的核酸序列，所述第二核酸片段编码至少一种重链CDR及必需的框架区。
34.权利要求30-33任一项的载体，其在导入宿主细胞中后整合在所述宿主细胞基因组中。
35.一种经转化的细胞，其携带权利要求30-34任一项的载体。
36.一种稳定的细胞系，其携带依照权利要求30-34任一项的载体，而且其表达依照权利要求25-29任一项的核酸片段，并且其任选地分泌或在其表面上携带其重组表达产物。
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