CN101665542A - 一种硫酸酯化多糖的制备方法 - Google Patents

一种硫酸酯化多糖的制备方法 Download PDF

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罗凯
邱雪莹
吕云龙
胡慕
伍康
杜予民
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Abstract

本发明涉及一种硫酸酯化多糖的制备方法，由多糖先与有机硅反应，再和硫酸酯化试剂如三氧化硫－吡啶复合物、氯磺酸等反应制得硫酸酯化多糖。该方法反应温和，易于控制，得率高，重复性好。利用本方法可制备硫酸酯化度范围较宽的硫酸酯化多糖，硫酸酯化取代度最高可达2.95，而且反应过程中多糖降解小，副反应少，产物颜色浅，产物特别适用于作为药物应用。

Description

一种硫酸酯化多糖的制备方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸酯化多糖的制备方法，属于功能高分子领域。该类硫酸酯化多糖具有抗凝血活性、抗肿瘤、抗病毒活性，作为一种药物具有较好应用前景。
背景技术
硫酸酯化多糖具有多种生物活性如抗凝血、抗肿瘤、抗炎症和抗血管增生等，因而多糖的硫酸酯化制备是多糖修饰研究的重要方面。常用的硫酸酯化试剂有浓H2SO4、ClSO3H以及SO3和一些弱有机碱如吡啶、DMF、DMSO的复合物。浓H2SO4和ClSO3H作为硫酸酯化试剂，其最大缺陷为脱水和链劈裂严重，多糖降解严重，产物颜色很深。SO3和一些弱有机碱如吡啶、DMF、DMSO的复合物作为硫酸酯化试剂，相对于浓H2SO4和ClSO3H其使反应条件更为温和，但要获得较高的取代度产物依然不可避免严重降解和产物颜色深。另一种可以利用的试剂是三甲胺(或三乙胺)SO3复合物，它非常稳定，可以在水溶液中进行反应，反应条件温和，降解小，产物颜色浅，但其一般用于氨基的磺化。此外，传统的方法都是利用硫酸酯化试剂直接在溶剂中和多糖进行反应引入硫酸酯基，这种方法也不能获得高取代度的产物，取代度一般都低于2.0。而高取代度的多糖往往才能显示出高的生物活性。因此，建立一种反应过程中多糖降解小、产物硫酸酯化取代度高并且颜色浅的硫酸酯化多糖的制备方法是目前十分需要的技术。
发明内容
本发明就是为了解决上述问题，提出一种硫酸酯化多糖的制备方法，该方法制备的硫酸酯化多糖颜色浅，硫酸酯化度范围宽，取代度较高。
本发明所述的制备方法，不采用多糖和硫酸酯化试剂直接反应来制备硫酸酯化多糖，而是采用两步法，第一步，通过反应在多糖上引入较易离去的基团，这可获得高取代修饰中间产物，也减少了多糖上的羟基数目；第二步，利用硫酸酯化试剂取代该基团，这样可以达到反应温和，副反应少，产物颜色浅，取代度高。
本发明提供的技术方案是：一种硫酸酯化多糖的制备方法，由多糖先经硅烷基化反应制备硅烷基化多糖，制得硅烷基化多糖再经硫酸酯化反应制备得到硫酸酯化多糖。
其中多糖的硅烷基化，是将多糖溶解或悬浮在10～100倍重量比的有机溶剂I中，在30-90℃搅拌0.5～24h，接着加入多糖糖残基物质的量5～25倍的有机硅，40～80℃搅拌反应12～48h。反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化多糖。
进一步的硫酸酯化反应，是将硅烷基化多糖溶解或悬浮在10～100倍重量比的有机溶剂II中，30～80℃搅拌0.5～1h。加入硅烷基化多糖糖残基物质的量1-10倍的硫酸酯化试剂，在30～80℃反应4-24h。将反应混合物冷却后，加入溶剂1/3～1/2体积的冰水，用NaOH中和至pH为6～8，透析或超滤后，减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化多糖。
本发明中所述的多糖为天然多糖或合成多糖，优选为甲壳素、壳聚糖、木聚糖、卡德兰多糖(curdlan)、右旋葡聚糖、直链淀粉、纤维素、海藻酸钠、魔芋多糖、瓜耳胶、角叉菜胶、黄原胶和普鲁蓝多糖等，其他多糖采用本方法亦可制得硫酸酯化多糖。
本发明中所用的有机溶剂I或II可独立选自二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺(FA)和吡啶(Py)中的一种，或采用两种溶剂的混合液，而本发明中所用的有机硅优选为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、八甲基四硅氮烷的一种或两种，所用的硫酸酯化试剂优选为三氧化硫-吡啶复合物(SO3·Py)、三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺复合物(SO3·DMF)、氯磺酸中的一种。
本发明反应温和，易于控制，得率高，重复性好。利用本方法制备的硫酸酯化多糖，在反应过程中多糖降解小，副反应少，产物颜色浅，硫酸酯化度范围宽，取代度最高可达2.95，而且具有优异的抗凝血、抗肿瘤和抗病毒活性，特别适用于作为药物应用。
附图说明
附图为本发明制得的硫酸酯化壳聚糖的红外谱图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的技术范围。
实施例1：将甲壳素粉末(脱乙酰度12％)5克悬浮在100ml干燥的DMF中，在80℃搅拌24h，接着加入50ml的三甲基氯硅烷，80℃搅拌反应24h。反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化甲壳素。将所得硅烷基化甲壳素悬浮在120ml干燥的DMSO中，80℃溶胀半小时，加入26克SO3·Py，在80℃反应12h。将反应混合物冷却至室温，加入60ml冰水，用1M NaOH水溶液中和至pH为7，超滤净化后，减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化甲壳素，产物稍带淡黄色，取代度1.96。
实施例2：将壳聚糖(脱乙酰度95％)10克在400ml干燥的DMF中，在75℃搅拌12h，接着加入的105ml三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷的混合试剂(物质的量比1∶1)，70℃搅拌反应36h。反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化壳聚糖。将硅烷基化壳聚糖悬浮在400ml的DMF中，30℃溶胀半小时。加入92克SO3·DMF，在30℃反应24h。将反应混合物冷却至室温，加入120ml冰水，用1M NaOH水溶液中和至pH为7，超滤净化后，减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化壳聚糖(红外谱图见图1)，产物略带浅黄色，取代度(包括氨基上的磺化)2.77。
实施例3：将纤维素1克悬浮在80ml的干燥DMSO中，在90℃搅拌12h，接着加入19ml三乙基氯硅烷，80℃搅拌反应48h。反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化纤维素。将硅烷基化纤维素悬浮在80ml干燥的吡啶中，80℃溶胀半小时，加入7克ClSO3H，在80℃反应24h。将反应混合物冷却至室温，加入30ml冰水，用1M NaOH水溶液中和至pH为7，对蒸馏水透析72h后，透析袋内液减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化纤维素，产物呈淡黄色，取代度2.95。
实施例4：将直链淀粉5克悬浮在120ml干燥的FA中，在45℃搅拌3h，接着加入30ml六甲基二硅氮烷，35℃搅拌反应48h。反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化直链淀粉。将硅烷基化多糖溶解在120ml干燥的FA/Py混合液(体积比1∶1)中，55℃搅拌半小时。加入15克ClSO3H，在55℃反应6h。将反应混合物冷却至室温，加入50ml冰水，用1M NaOH水溶液中和至pH为7，超滤净化后，减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化多糖直链淀粉，产物呈黄色，硫酸酯化取代度1.46。
实施例5：将curdlan多糖5克悬浮在200ml干燥的DMSO中，在35℃搅拌24h，接着加入60ml的八甲基四硅氮烷，60℃搅拌反应14h。反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化curdlan。将硅烷基化curdlan置于200ml干燥的DMSO中，45℃溶胀半小时。加入20克SO3·Py，在45℃反应10h。将反应混合物冷却至室温，加入100ml冰水，用1M NaOH水溶液中和至pH为7，超滤净化后，减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化curdlan，产物呈淡黄色，硫酸酯化取代度1.57。
实施例6：将海藻酸钠5克悬浮在150ml干燥的FA/Py混合液(体积比2∶1)中，在75℃搅拌0.5～24h，接着加入40ml三甲基氯硅烷，70℃搅拌反应24h。反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化海藻酸钠。将硅烷基化海藻酸钠置于150ml干燥的FA/Py混合液(体积比2∶1)中，75℃搅拌半小时。加入24克ClSO3H，在75℃反应24h。将反应混合物冷却至室温，加入70ml冰水，用1M NaOH水溶液中和至pH为7，超滤净化后，减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化海藻酸钠，产物呈淡黄色，硫酸酯化取代度1.91。

Claims (8)

1.一种硫酸酯化多糖的制备方法，由多糖先经硅烷基化反应制备硅烷基化多糖，制得硅烷基化多糖再经硫酸酯化反应制备得到硫酸酯化多糖。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将多糖溶解或悬浮在10～100倍重量比的有机溶剂I中，在30-90℃搅拌0.5～24h，接着加入多糖糖残基物质的量5～25倍的有机硅，40～80℃搅拌反应12～48h；反应物冷却至室温后加入无水丙酮搅拌，沉淀，抽滤，沉淀用丙酮洗涤后干燥得硅烷基化多糖。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：将硅烷基化多糖溶解或悬浮在10～100倍重量比的有机溶剂II中，30～80℃搅拌0.5～1h，加入硅烷基化多糖糖残基物质的量1-10倍的硫酸酯化试剂，在30～80℃反应4-24h；将反应混合物冷却后，加入有机溶剂II 1/3～1/2体积的冰水，用NaOH中和至pH为6～8，透析或超滤后，减压蒸馏浓缩，乙醇沉淀，真空干燥得硫酸酯化多糖。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所述的多糖为天然多糖或合成多糖。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：所述多糖为甲壳素、壳聚糖、木聚糖、卡德兰多糖、右旋葡聚糖、直链淀粉、纤维素、海藻酸钠、魔芋多糖、瓜耳胶、角叉菜胶、黄原胶或普鲁蓝多糖。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所用有机溶剂I或有机溶剂II为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺和吡啶中的一种或两种。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所用有机硅为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、六甲基二硅氮烷、八甲基四硅氮烷的一种或两种。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是：所用的硫酸酯化试剂为三氧化硫-吡啶复合物、三氧化硫-N，N-二甲基甲酰胺复合物、氯磺酸中的一种。
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