CN111607016A - 一种海藻酸钠的磺酸化改性方法及其磺酸化海藻酸钠 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高分子材料领域，具体涉及一种海藻酸钠的磺酸化改性方法及其磺酸化海藻酸钠。本发明的方法包括如下步骤：在密闭且干燥的反应器中，以三氧化硫与有机碱的复合试剂作为改性剂对海藻酸钠进行改性。以三氧化硫与有机碱的复合试剂作为改性剂，与选择氯磺酸作为改性剂相比，反应条件温和，毒性小，将反应置于密闭且干燥的反应器中进行，反应易于控制，可制备得到取代度稳定的磺酸化海藻酸钠，而且三氧化硫与有机碱的复合试剂可直接购买得到，因此本发明的方法有利于进行标准化的大规模生产。

Description

一种海藻酸钠的磺酸化改性方法及其磺酸化海藻酸钠
技术领域
本发明涉及高分子材料领域，具体涉及一种海藻酸钠的磺酸化改性方法及其磺酸化海藻酸钠。
背景技术
海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，是一种天然多糖，其来源广泛、价格低廉、无毒，具有良好的生物相容性、成膜性及可降解性等，早在1938年就已被收入美国药典。目前在食品工业和医药领域得到了广泛应用。
但单纯的海藻酸钠存在载药性能较差、释放快速等缺点，限制了其在载药方面的应用，磺酸化改性的海藻酸钠具有优良的载药性能，在药物载药缓释材料方面得到了更好的推广应用。
现有的磺酸化改性的海藻酸钠多由氯磺酸改性得到，氯磺酸毒性强，而且改性的过程中反应剧烈，工艺不稳定，制备得到的产品品质不稳定，不利于进行大规模的生产和应用。
基于上述问题，急需提出一种新的海藻酸钠磺酸化改性的方法以克服现有工艺的缺点，并制备出高品质的、可进行工业化大规模生产的改性产品。
发明内容
针对现有技术中的海藻酸钠磺化改性方法毒性高、反应过程不易控制，所得产品质量不稳定的问题，本发明提供一种新的海藻酸钠的磺化改性方法，该方法包括如下步骤：在密闭且干燥的反应器中，以三氧化硫与有机碱的复合试剂作为改性剂对海藻酸钠进行改性。
以三氧化硫与有机碱的复合试剂作为改性剂，与选择氯磺酸作为改性剂相比，反应条件温和，毒性小，但是直接将海藻酸钠与三氧化硫与有机碱的复合试剂反应所得改性物质的取代度不稳定，且反应过程不易于控制。发明人意外的发现，将反应置于密闭且干燥的反应器中进行，反应过程易于控制，制备得到的磺酸化海藻酸钠取代度稳定，而且三氧化硫与有机碱的复合试剂可直接购买得到，因此本发明的方法有利于进行标准化的大规模生产。
作为优选的操作方式，所述三氧化硫与有机碱的复合试剂为三氧化硫-吡啶复合试剂或三氧化硫-三乙胺复合试剂。
作为优选的操作方式，所述密闭且干燥的反应器为充填惰性气体或干燥空气的密闭反应器。
作为优选的操作方式，改性前对海藻酸钠进行干燥处理至其含水量小于5％。
作为优选的操作方式，所述海藻酸钠中G构型比例50～70％。
作为优选的操作方式，改性在DMF溶剂中进行；
作为优选的操作方式，反应过程中所述海藻酸钠与三氧化硫与有机碱的复合试剂的投料质量比为1:0.8～3.5；反应温度为-10～60℃。
作为优选的操作方式，调整所述海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：1.0～2.0，反应温度为40℃～60℃；
作为优选的操作方式，调整所述海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：2.5～3.5，反应温度为10℃～40℃；
作为优选的操作方式，调整所述海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：2.0～3.0，反应温度为-10℃～10℃。
进一步的，为提高工业化生产的效率，降低生产成本，本发明还对改性完成后的磺酸化海藻酸钠反应生成钠盐的操作进行了着重的优化，包括如下步骤：将改性后所得磺酸化海藻酸钠固体加入到体积分数为50％～98％的酒精溶液，搅拌的同时向其中加入氢氧化钠溶液，当混合体系的pH为7.0～7.50时，过滤，滤饼用50％～98％的酒精溶液纯化。
在工业化生产的过程中，通常需要将磺酸化后的海藻酸钠制备成微球等各种产品，将其制备成钠盐后再制备成上述产品，可保证产品的稳定性。现有技术中的成钠盐工艺，多采用水作为溶剂，采用氢氧化钠水溶液调节pH成钠盐，然后采用透析的方法去除多余的钠离子，最后进行冻干得到产品。由于透析和冻干需要较高的经济成本和时间成本，不利于进行大规模地生产。本发明的方法以酒精溶剂作为溶剂，物料呈悬浮状态，随着氢氧化钠的加入，边反应边生成沉淀，反应完毕后即实现了与钠离子的分离，不需再进行透析，而且直接反应得到固体，不需再进行冻干操作，大大节省了经济和时间成本，有利于工业化的大规模生产。
作为优选的方案，本发明的方法包括如下步骤：
1)在密闭且干燥的反应器中，以三氧化硫与有机碱的复合试剂作为改性剂对海藻酸钠进行改性，得磺化改性的海藻酸钠粗品；
2)对所述粗品进行纯化；
3)将磺化改性的海藻酸钠粗品进行成钠盐处理，将改性后所得磺酸化海藻酸钠固体加入到体积分数为50％～98％的酒精溶液，搅拌的同时向其中加入氢氧化钠溶液，当混合体系的pH为7.0～7.50时，过滤，滤饼用50％～98％的酒精溶液纯化；
4)对纯化后的成钠盐的磺酸化海藻酸钠进行干燥处理，得成品。
本发明所述方法制备得到的磺酸化海藻酸钠品质稳定，可根据不同的需求制备成不同的取代度，与现有技术采用氯磺酸改性制得的磺酸化海藻酸钠相比，品质稳定、纯度高，可直接进行商业化销售。
进一步的，本发明还保护本发明所述方法制备得到的磺酸化海藻酸钠。
最后，本发明还保护本发明所述磺酸化海藻酸钠在医药领域的应用。如将其用于微球、助悬剂、乳化剂、黏稠剂、微囊的囊材、生物组织工程材料等。
具体实施方式
本发明附加方面的优点将从下面的内容具体给出：
本发明提供一种海藻酸钠的磺酸化改性方法，包括如下步骤：在密闭且干燥的反应器中，以三氧化硫与有机碱的复合试剂作为改性剂对海藻酸钠进行改性。
根据一些优选的实施例，所述三氧化硫与有机碱的复合试剂为三氧化硫-吡啶复合试剂或三氧化硫-三乙胺复合试剂。
其中，三氧化硫-吡啶复合试剂在反应过程中效果较好。
本发明所述三氧化硫-吡啶复合试剂或三氧化硫-三乙胺复合试剂均为固定试剂，可通过购买得到，如三氧化硫-吡啶复合试剂是已知的固定试剂，CAS号为26412-87-3，其中三氧化硫和吡啶的质量比为1：1。
根据一些优选的实施例，所述密闭且干燥的反应器为充填惰性气体或干燥空气的密闭反应器。在含有惰性气体或干燥空气的反应器中进行反应，可增加工艺的稳定性，有利于最终得到取代度稳定的磺酸化海藻酸钠。
根据一些优选的实施例，所述密闭且干燥的反应器为氮气质换空气的密闭反应器。
根据一些优选的实施例，本发明在对海藻酸钠进行改性前需对其进行干燥处理使其含水量小于5％。海藻酸钠中含有的水分会影响磺酸化反应的取代度，含水量小于5％，可减少对取代度的影响，使得到的产品的品质稳定。
具体的，所述海藻酸钠在40～50℃下减压干燥至含水量小于5％，温度超过50℃会使海藻酸钠降解，温度低于40℃则不能将干燥失重降至5％以下。
根据一些优选的实施例，本发明进行改性的海藻酸钠中G构型比例50-70％，粘度为100～500mpa·s。海藻酸钠为β-D甘露糖酸(M单元)和α-L古罗糖酸(G单元)的聚合物，上述G构型比例是指G单元占M和G单元总量的百分比。选择上述海藻酸钠，可在后续制备海藻酸钠制品的过程中增加磺酸化海藻酸钠的成球性和机械强度。
根据一些优选的实施例，改性反应在DMF溶液中进行。在DMF溶液中进行，可增加反应的稳定性。
根据一些优选的实施例，反应过程中所述海藻酸钠与三氧化硫与有机碱的复合试剂的投料质量比为1:0.8～3.5(g/g)；反应温度为-10～60℃。在上述条件下，可得到取代度为10％～70％的磺酸化海藻酸钠。
根据一些优选的实施例，控制海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：1.0～2.0，反应温度为40℃～60℃，可得到取代度为20～30％的改性产品。
根据一些优选的实施例，控制海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：2.5～3.5，反应温度为10℃～40℃，可得到取代度为40～50％的改性产品。
根据一些优选的实施例，控制海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：2.0～3.0，反应温度为-10℃～10℃，可得到取代度为60～70％的改性产品。
根据一些优选的实施例，改性反应完毕后，用无水乙醇对反应得到的固体进行纯化。具体的操作方式为用无水乙醇对反应得到的固体进行泡洗。用无水乙醇泡洗，可有效去除DMF和吡啶的残留，使得成品中DMF和吡啶残留符合要求。
根据一些优选的实施例，对纯化后的海藻酸钠进行成钠盐处理，包括如下步骤：将改性后所得磺酸化海藻酸钠固体溶于体积分数为50％～98％的酒精溶液，向其中加入氢氧化钠溶液，当混合体系的pH7.0～7.50时，过滤，滤饼用50％～98％的酒精溶液纯化。
优选的，反应溶剂为体积分数80～98％的乙醇水溶液。
优选的，加入的氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L～5mol/L。
优选的，加入的过程中保持溶液的pH值大于9.0且不得超过12.50。如反应pH值低于9，影响成钠盐效率，如反应pH高于12.50，则会使产品降解。
具体的，包括如下步骤：将改性后所得磺酸化海藻酸钠固体加入到相对于其5～15倍量50％～98％乙醇水溶液(g/ml)中，搅拌下缓慢加入0.3～1.0倍量的1mol/L～5mol/L氢氧化钠溶液(g/g)，(加入过程使pH值保持pH大于9，pH值不得超过12.50，当混合液的pH为7.0～7.50时，过滤，滤饼用5～15倍量50％～98％乙醇水溶液(g/ml)泡洗，抽滤至无液滴滴出。
在工业化生产的过程中，通常需要将磺酸化后的海藻酸钠制备成微球等各种产品，将其制备成钠盐后再制备成上述产品，可保证产品的稳定性。现有技术中的成钠盐工艺，多采用水作为溶剂，采用氢氧化钠水溶液调节pH成钠盐，然后采用透析的方法去除多余的钠离子，最后进行冻干得到产品。由于透析和冻干需要较高的经济成本和时间成本，不利于进行大规模地生产。而本发明的方法以酒精溶剂作为溶剂，物料呈悬浮状态，随着氢氧化钠的加入，边反应边生成沉淀，反应完毕后即实现了与钠离子的分离，不需再进行透析，而且直接反应得到固体，不需再进行冻干操作，大大节省了经济和时间成本，有利于工业化的大规模生产。
根据一些优选的实施例，将成钠盐的产物在30～40℃真空干燥，干燥失重<10％为干燥终点，得到磺酸化海藻酸钠成品。真空干燥可避免产品与空气接触而造成吸潮变质，且干燥温度不宜过高，否则将使产品降解变色。
最后，本发明还保护本发明所述磺酸化海藻酸钠在医药领域的应用。如将其用于微球、助悬剂、乳化剂、黏稠剂、微囊的囊材、生物组织工程材料等。
下面通过具体的实施例对本发明进行说明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1以制备取代度为20～30％的样品进行描述
1)预处理：取150g粘度为350mpa·s，G构型比例50％的海藻酸钠于50℃下减压干燥至干燥失重小于5％；
2)磺酸化：在充满氮气的密闭反应器中，将预处理好的海藻酸钠100g，加入到1000mlDMF中，加入三氧化硫-吡啶复合物160g，反应温度为50～60℃，反应2小时，降温至20～35℃，过滤，滤饼用100ml无水乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。滤饼于30～40℃真空干燥至干燥失重<10％，得到磺酸化海藻酸钠粗品110g。
3)成钠盐：将100g磺酸化海藻酸钠粗品，加入到1000ml 90％乙醇中，搅拌下缓慢加入34.2g 5N氢氧化钠溶液，pH等于7.5时，过滤，滤饼用1000ml90％乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。于30～40℃真空干燥至干燥失重<10％，得到磺酸化海藻酸钠成品。
所得产品外观为白色固体，取代度为22.23％，pH值应为6.18；粘度为260mpa·s；吡啶未检出、DMF未检出、乙醇0.05％；干燥失重3.42％。
取代度测定方法为：称取本品40mg，置玻璃试管中，加入1mol/L盐酸10ml，于100℃油浴8h，旋转蒸干，取蒸干后样品加入50ml水转移至离心管中，离心，得上清液，作为供试品溶液。精密称取H2SO4适量，加水稀释成每1ml约含有硫酸根50μg、100μg、150μg的溶液，作为线性溶液，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，使用Agilent SB-Aq(4.6×250mm，5μm)色谱柱，以0.2mol/L三氟乙酸水-甲醇(94:6)为流动相，流速为0.6ml/min，使用蒸发光检测器，漂移管温度为110℃，载气流速2.8L/min，柱温30℃，精密量取各线性溶液20μl，注入液相色谱仪，以SO4 2-浓度对数为横坐标，峰面积对数为纵坐标做线性方程，相关系数(r)应不小于0.99。
另精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有SO4 2-峰，用线性回归方程计算，计算硫酸根的物质的量，其硫酸根的物质的量与未磺酸化海藻酸钠物质的量比值即为取代度。
实施例2以制备取代度为60～70％的样品进行描述
1)预处理：取150g粘度为500mpa·s，G构型比例70％的海藻酸钠于50℃下减压干燥至干燥失重小于5％；
2)磺酸化：在充满氮气的密闭反应器中，将预处理好的海藻酸钠100g，加入到1000mlDMF中，加入三氧化硫-吡啶复合物240g，反应温度为-10～0℃，反应2小时，降温至20～35℃，过滤，滤饼用500ml无水乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。滤饼于30～40℃真空干燥至干燥失重<10％，得到磺酸化海藻酸钠粗品115g。
3)成钠盐：将100g磺酸化海藻酸钠粗品，加入到相对于其500ml98％乙醇中，搅拌下缓慢加入40.2g 5N氢氧化钠溶液，pH等于7.50时，过滤，滤饼用1500ml98％乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。于30～40℃真空干燥至干燥失重<10％，得到磺酸化海藻酸钠成品。
外观为白色固体，取代度为65.22％，pH值应为6.50；粘度为300mpa·s；吡啶未检出、DMF未检出、乙醇0.02％；干燥失重3.98％。
实施例3：以制备取代度为40～50％的样品进行描述
1)预处理：取150g粘度为200mpa·s，G构型比例70％的海藻酸钠于50℃下减压干燥至干燥失重小于5％；
2)磺酸化：在充满氮气的密闭反应器中，将预处理好的海藻酸钠100g，加入到500mlDMF中，加入三氧化硫-吡啶复合物350g，反应温度为20～30℃，反应2小时，降温至20～35℃，过滤，滤饼用500ml无水乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。滤饼于30～40℃真空干燥至干燥失重<10％，得到磺酸化海藻酸钠粗品120g。
3)成钠盐：将100g磺酸化海藻酸钠粗品，加入到500ml 80％乙醇中，搅拌下缓慢加入60.2g5N氢氧化钠溶液，pH等于7.50时，过滤，滤饼用500ml80％乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。于30～40℃真空干燥至干燥失重<10％，得到磺酸化海藻酸钠成品。
外观为白色固体，取代度为45.23％，pH值应为6.55；粘度为150mpa·s；吡啶未检出、DMF未检出、乙醇0.01％；干燥失重4.42％。
由实施例1～3可知，本发明所述的方法制备的产品质量稳定且取代度可以准确地测定，同时本发明的产品还可对pH值、粘度等指标进行表征，有利于进行大规模地标准化生产。
实施例4：以制备取代度为20～30％的样品进行描述
本实施例与实施例1相比，扩大反应的体量。
1)预处理：取7.5kg粘度为350mpa·s，G构型比例50％的海藻酸钠于50℃下减压干燥至干燥失重小于5％；
2)磺酸化：在充满氮气的密闭反应器中，将预处理好的海藻酸钠5kg，加入到5LDMF中，加入三氧化硫-吡啶复合物160g，反应温度为50～60℃，反应2小时，降温至20～35℃，过滤，滤饼用100ml无水乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。滤饼于30～40℃真空干燥至干燥失重
<10％，得到磺酸化海藻酸钠粗品5.5kg。
3)成钠盐：将5.0kg磺酸化海藻酸钠粗品，加入到5L 90％乙醇中，搅拌下缓慢加入1.7kg 5N氢氧化钠溶液，pH等于7.5时，过滤，滤饼用5L90％乙醇泡洗，抽滤至无液滴滴出。于30～40℃真空干燥至干燥失重<10％，得到磺酸化海藻酸钠成品。
所得产品外观为白色固体，取代度为23.15％，pH值应为6.38；粘度为270mpa·s；吡啶未检出、DMF未检出、乙醇0.06％；干燥失重4.25％。
由以上实施例可知，本发明的方法在反应体量较大的情况下依然具有较好的效果，适合工业化放大生产。
对比例：
与实施例1相比，本对比例在敞口的反应中进行反应。进行多批次的反应发现，所得产品的取代度批与批之间差距较大，如本批次取代度为22.12％符合要求，下一批取代度为15.23％不符合要求，不能保证不同批次间取代度的稳定性。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种海藻酸钠的磺酸化改性方法，其特征在于，包括如下步骤：在密闭且干燥的反应器中，以三氧化硫与有机碱的复合试剂作为改性剂对海藻酸钠进行改性。
2.根据权利要求1所述的磺酸化改性方法，其特征在于，所述三氧化硫与有机碱的复合试剂为三氧化硫-吡啶复合试剂或三氧化硫-三乙胺复合试剂。
3.根据权利要求1所述的磺酸化改性方法，其特征在于，所述密闭且干燥的反应器为充填惰性气体或干燥空气的密闭反应器。
4.根据权利要求1所述的磺酸化改性方法，其特征在于，改性前对海藻酸钠进行干燥处理至其含水量小于5％。
5.根据权利要求1所述的磺酸化改性方法，其特征在于，所述海藻酸钠中G构型比例50～70％。
6.根据权利要求1～5任一项所述的磺酸化改性方法，其特征在于，改性在DMF溶剂中进行；和/或，反应过程中所述海藻酸钠与三氧化硫与有机碱的复合试剂的投料质量比为1:0.8～3.5；和/或，反应温度为-10～60℃。
7.根据权利要求6所述的磺酸化改性方法，其特征在于，调整所述海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：1.0～2.0，反应温度为40℃～60℃；
和/或，调整所述海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：2.5～3.5，反应温度为10℃～40℃；
和/或，调整所述海藻酸钠与三氧化硫-吡啶的复合试剂的质量比为1：2.0～3.0，反应温度为-10℃～10℃。
8.根据权利要求1～7任一项所述的磺酸化改性方法，其特征在于，还包括对改性后所得磺酸化海藻酸钠反应成钠盐的操作，包括如下步骤：将改性后所得磺酸化海藻酸钠固体加入到体积分数为50％～98％的酒精溶液中，向其中加入氢氧化钠溶液，当混合体系的pH为7.0～7.50时，过滤，滤饼用50％～98％的酒精溶液纯化。
9.权利要求1～8任一项方法制备得到的磺酸化海藻酸钠。
10.权利要求9所述的磺酸化海藻酸钠在医药领域中的应用。
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