CN101665469A - 用作Nurrl激活剂的杂环化合物 - Google Patents

用作Nurrl激活剂的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101665469A
CN101665469A CN200910004889A CN200910004889A CN101665469A CN 101665469 A CN101665469 A CN 101665469A CN 200910004889 A CN200910004889 A CN 200910004889A CN 200910004889 A CN200910004889 A CN 200910004889A CN 101665469 A CN101665469 A CN 101665469A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkoxyl group
formula
alkylamino
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200910004889A
Other languages
English (en)
Inventor
S·欣特曼
B·亨格勒
B·施密特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101665469A publication Critical patent/CN101665469A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及用作Nurr1激活剂的杂环化合物、它们的制备、用途以及含有它们的药物组合物，其中所述化合物为式I化合物及其盐，其中各变量如说明书中所定义。

Description

用作Nurr1激活剂的杂环化合物
本发明涉及用作Nurr1激活剂的杂环化合物、它们的制备、用途以及含有它们的药物组合物。
本发明提供了式I化合物及其盐：
Figure G200910004889XD00011
其中，
R1为羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、苄氧基或C2-C7烷酰基，
R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、卤素、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基-哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基-C1-4烷氧基，其中R2中的C1-4烷基任选进一步被C1-4烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基或烷硫基取代，
X为N或O，
Y为N、O或CH，
Z为N或CH，且
W为N或CH，
条件是(a)当R2为CF3、X为O、Y为CH、Z为N且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、Y为O、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(c)当R2为CF3、X为O、Y为N、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
以上定义的任何烷基或烷氧基优选含有1或2个碳原子，更优选是甲基或甲氧基。
R2中的C1-4烷基任选进一步被C1-4烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基或烷硫基取代。R2中的这种C1-4烷基优选没有进一步被取代。
C2-C7烷酰基优选是C1-4烷基-CO-CH2-O-。
卤素表示氟、氯或溴。
本发明特别涉及式I化合物，其中：
R1为羟基、C1-4烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-O-或C(CH3)3-CO-CH2-O-，
R2为C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、卤素、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基，
X为N或O，
Y为N、O或CH，
Z为N或CH，且
W为N或CH，
条件是(a)当R2为CF3、X为O、Y为CH、Z为N且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、Y为O、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(c)当R2为CF3、X为O、Y为N、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
在本发明的一个优选实施方案中，X为O，Y为N，且Z为N。
在本发明的另一优选实施方案中，X为O，Y为CH，且Z为N。
在本发明的另一优选实施方案中，X为N，Y为O，且Z为CH。
在本发明的另一优选实施方案中，X为O，Y为N，且Z为CH。
另一方面，本发明提供了式I化合物及其盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)为制备其中X为O、Y为N且Z为N的式I化合物，使式II化合物
Figure G200910004889XD00031
其中R2和W如上定义，
与式III化合物反应
Figure G200910004889XD00032
其中R1如上定义，或者
b)为制备其中X为O、Y为CH且Z为N的式I化合物，使式IV化合物
其中R2和W如上定义，Hal指卤素，
与式III化合物反应，或者
c)为制备其中X为O、Y为N且W为CH的式I化合物，使式V化合物
Figure G200910004889XD00034
其中R2和W如上定义，
与式VI化合物反应
Figure G200910004889XD00035
其中R1如上定义，或者
d)为制备其中X为N、Y为O且W为CH的式I化合物，使式VII化合物
Figure G200910004889XD00041
其中R2和W如上定义，
与式VIII化合物反应
Figure G200910004889XD00042
其中R1如上定义。
这些反应可通过已知的方法进行，例如对于a)项下的反应如实施例1所述，对于b)项下的反应如实施例6所述，对于c)项下的反应如实施例10所述，对于d)项下的反应如实施例14所述。
其中R1为氨基的式I化合物可由相应的其中R1为羟基的化合物通过按照常规方法形成酰胺来制备，如实施例5所述。其中R1为CH3-CO-CH2-O-或C(CH3)3-CO-CH2-O-的式I化合物可由相应的其中R1为羟基的化合物通过按照常规方法分别与1-氯-丙-2-酮或1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮反应来制备，如实施例6所述。
对反应混合物进行处理，并将由此所得的化合物用已知的方法纯化。
盐可以通过已知的方法从游离化合物制备，反之亦然。
式II、III、IV、V、VI、VII和VIII的起始化合物是已知的，或者可以通过与已知方法类似的方法来制备。
式I化合物及其可药用盐(下文称为本发明的药物)在体外经Nurr1表达细胞培养物测试和体内测试中显示出有价值的药理学特性，因此可以用作药物。
已知核受体Nurr1与发育中动物或成年动物的中脑多巴胺能神经元机能分化有因果关系。在Nurr1敲除动物的中脑前侧所观察到的多巴胺能神经元缺陷与帕金森氏病中神经元变性的模式相似，在帕金森氏病中初级运动缺陷由黑质多巴胺能系统变性引起(等，1997；Castillo等，1998以及Saucedo-Cardenas等，1998)。因此，Nurr1激活剂被建议用于预防或延迟帕金森氏病症状的出现。
本发明的药物与Nurr1受体的亲和力可以通过体外结合研究来测定：
记录在大肠杆菌(E.Coli.)中表达的Nurr1的均匀15N-标记配体结合域(LBD)的二维1H-15N相关谱(HSQC)。通过指示配体结合的化合物滴定，该光谱可以提供蛋白质结构指纹和二维谱中某些交叉峰确切位置的变化。
在该分析法中，当本发明的药物的浓度为300μM时，使用50μM均匀15N-标记Nurr1LBD可以在某些峰中观察到化学位移变化。
本发明的药物在Nurr1受体处的活性可通过体外细胞分析法来测定：
本发明的药物对Nurr1受体生物活性的诱导作用可通过中脑多巴胺能细胞系中的Nurr1反应性报道基因的转活来测定。该分析法基于Nurr1的转录促进作用。该报道基因既可以被Nurr1单体激活也可以被Nurr1/RXR异二聚体激活。RXR是核受体常见的异二聚化配偶体，已经证明Nurr1可以与RXR形成异二聚体(
Figure G200910004889XD00052
RH等，Mol.Endocrinol.1996；10：1656-1666)。
在该分析中，本发明的药物在约1至约1000nM的EC50处呈剂量依赖性地显著增强报道基因的活性。
在以下分析中，本发明的药物在口服剂量为5至30mg/kg时可显著升高体内中脑多巴胺水平：
OF1小鼠用受试化合物处理5天，在最后一次给药5小时后处死小鼠。测量黑质和纹状体组织钻取物(punch)中的多巴胺水平。每组处理10只动物。
因此，本发明的药物可用于治疗帕金森氏病。
此外，一些式I化合物可以作为其它式I化合物的前药，例如其中R1为C1-4烷氧基或苄氧基的化合物可在生理条件下在某种程度上水解为其中R1为羟基的相应的式I化合物。因此，更广义而言，本发明还包括式I化合物的前药。
对于以上提及的适应症，合适的剂量当然根据例如所采用的化合物、宿主、施用方式以及所治疗病症的性质和严重程度而有所不同。但是一般来讲，在动物中日剂量为约0.1至约500、优选约0.5至约100mg/kg动物体重时可获得令人满意的结果。在较大的动物例如人类中，所指明的日剂量为约1至约500、优选约1至约300mg的本发明的药物，方便地以例如至多一日四次的分开剂量或以缓释形式施用。
本发明的药物可以以游离形式施用或以可药用盐的形式施用。所述盐可以通过常规方法制备，并表现出与游离化合物相同级别的活性。
本发明的化合物可通过任何常规途径施用，特别是肠内途径(优选口服途径，例如以片剂或胶囊形式施用)或胃肠道外途径(例如以注射溶液或悬浮液的形式)。
或者，本发明的药物可以例如以乳剂、凝胶等形式局部施用，或经吸入例如以干粉形式施用。
含有本发明的药物的组合物的实例包括例如本发明的药物的固体分散体、水溶液(例如含有增溶剂)、微乳剂以及悬浮液。可以使用适宜的缓冲剂使组合物的pH缓冲至例如3.5至9.5之间。
本发明的药物可单独施用或与其它对于治疗帕金森氏病有效的药物活性剂组合施用。
因此，本发明的药物可以与例如多巴胺前体(例如各种左旋多巴制剂)、多巴胺受体激动药(例如溴隐亭、普拉克索)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋)、B型单胺氧化酶抑制剂(例如司来吉兰)、NMDA拮抗剂(例如金刚烷胺)以及抗胆碱能药(例如比哌立登、奥芬那君(Orphenedrine))组合用于治疗帕金森氏病。
根据前述，本发明还提供了本发明的药物在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
此外，本发明还提供了如下的药用组合物：该组合物含有新的游离碱或可药用的酸加成盐形式的式I化合物，以及至少一种药用载体或稀释剂。这样的组合物可通过常规方法制备。单位剂型含有例如约0.25至约150mg、优选0.25至约25mg的化合物。
用于分别施用组合组分以及用于以固定组合(即含有至少两种本发明的组合组分的单一盖仑组合物)施用的药物组合物可通过本身已知的方法制备，且因此适用于向哺乳动物、包括人类经肠内途径(如口服或直肠途径)和胃肠道外途径施用，它仅含有治疗有效量的至少一种药理活性组合组分或者还含有一种或多种可药用载体，尤其是适于经肠内或胃肠道外施用的载体。
具体而言，治疗有效量的每种组合组分可同时施用或者以任何顺序依次施用，并且组分可以分别施用或者以固定组合施用。
因此，本发明还提供了如下的组合：该组合物含有治疗有效量的新的游离碱或可药用酸加成盐形式的式I化合物以及第二种药物，所述的第二种药物可例如用于治疗帕金森氏病。
另外，本发明还提供了新的游离碱或可药用酸加成盐形式的式I化合物作为用于治疗帕金森氏病的药物的用途。
再一方面，本发明还提供了在需要该治疗的个体中治疗帕金森氏病的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的新的游离碱或可药用酸加成盐形式的式I化合物。
以下的实施例举例说明本发明。
实施例1：
3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：
a)4-氟-N-羟基-苄脒：
在50ml圆底烧瓶中，将3.0g(24.8mmol)4-氟-苄腈悬浮于50ml乙醇中并加入1.46ml羟胺水溶液(50％，24.8mmol)。将混合物加热至90℃，所得混合物在该温度下搅拌16小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，将所得残余物在25ml乙醇/水(1∶5)中重结晶，得到白色固体。质谱：m/z(M+H)+：155.0
b)3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸甲酯：
在50ml烧瓶中，将1.17g(6.5mmol)间苯二酸单甲酯溶于10ml DMF中。在室温和氮气下，向该溶液中加入1.16g(7.2mmol，1.1当量)1，1’-羰二咪唑。搅拌混合物直至二氧化碳停止生成。然后加入1.00g(6.5mmol)4-氟-N-羟基苄脒，所得黄色溶液搅拌2小时。现在加入另一份1.16g(7.2mmol，1.1当量)1，1’-羰二咪唑并将混合物加热至115℃。在该温度下2小时后，将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。经色谱法纯化(160g SiO2；洗脱剂：己烷/CH2Cl26∶4至1∶1)得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：299.0
c)3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：
在25ml烧瓶中，将0.93g(3.1mmol)3-[3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸甲酯溶于17ml二噁烷中。然后加入4.7ml氢氧化锂水溶液(1M，4.7mmol，1.5当量)，并将所得浑浊混合物在室温下搅拌6小时。现在真空除去二噁烷，加入20ml水，并将溶液pH调至2。过滤所得沉淀，用水和CH2Cl2洗涤。在干燥后得到标题化合物。质谱：m/z(M-H)-：283.0
根据实施例1所述方法，使用适宜的腈制备下列化合物：
实施例2：
3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：使用4-三氟甲基-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M-H)-：333.0
实施例3：
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-苯甲酸：使用4-(2-甲氧基-乙氧基)-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：341.0
实施例4：
3-{3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-苯甲酸：使用4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：354.2
实施例5：
3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：使用6-甲基氨基烟腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：311.0
实施例6：
3-(3-对甲苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸：使用对甲苯基-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M-H)-：279.0
实施例7：
3-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：使用4-氯-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：301.0
实施例8：
3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-苯甲酸：使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：365.1
实施例9：
3-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-苯甲酸：使用4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：380.1
实施例10：
3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：使用4-甲氧基-苄腈得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：311.1
实施例11：
3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：
a)6-二甲基氨基-烟腈：
在25ml密封的试管中，将1.0g(7.2mmol)6-氯-烟腈和1.9ml(10.8mmol，5.6M，1.5当量)二甲胺在乙醇中的溶液溶解于10ml THF中。然后加入1.5ml(10.8mmol，1.5当量)三乙胺，将反应混合物加热至75℃。4小时后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和NaHCO3(5％)水溶液中，相分离，将水相用二氯甲烷萃取两次。所合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。得到标题化合物，为浅褐色固体，不经进一步纯化即用于下一步骤。质谱：m/z(M+H)+：148.0
b)6-二甲基氨基-N-羟基-烟脒：
在100ml圆形烧瓶中，将4.7g(31.9mmol)6-二甲基氨基-烟腈和1.88ml(31.9mmol)羟胺水溶液(50％)溶于25ml乙醇中。使混合物在90℃反应6小时。然后加入另一份0.45ml(8.1mmol，0.25当量)羟胺溶液，在90℃下继续11个小时后，将混合物冷却，真空除去溶剂。得到标题化合物，为淡黄色固体，不经纯化即用于下一步骤。质谱：m/z(M+H)+：181.0
c)3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸甲酯：
在50ml圆形烧瓶中，将5.6g(31.1mmol)间苯二酸单甲酯和6.71g(34.2mmol，1.1当量)羰二咪唑的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入5.60g(31.1mmol)6-二甲基氨基-N-羟基-烟脒，所得混合物另外搅拌3小时。反应完成后，除去溶剂。将所得残余物悬浮于水中，剧烈搅拌，然后过滤。所得固体用乙醚洗涤两次并干燥。得到10.0g(94％)淡黄色固体。质谱：m/z(M+H)+：343.1
然后将中间产物粗品(9.8g，28.7mmol)重新溶解于200ml THF中，加入1.81g(5.7mmol，0.2当量)氟化四丁铵三水合物(TBAF)。1.5小时后，另外加入0.2当量的TBAF，在室温下将混合物搅拌20小时。然后真空除去溶剂，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，用NaHCO3(5％)洗涤两次。合并水相，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。得到标题化合物，为淡黄色固体，其不经纯化即用于下一步骤。质谱：m/z(M+H)+：325.2
d)3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸：
在250ml圆形烧瓶中，将7.0g(21.6mmol)3-[3-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯甲酸甲酯溶于150ml二噁烷中，并用32.4ml(1M，32.4mmol，1.5当量)LiOH水溶液处理。20小时后，真空除去溶剂并将残余物悬浮于300ml H2O。然后加入1M HCl溶液将pH值调至2。将沉淀搅拌30分钟，然后过滤，用0.1M HCl溶液和乙醚洗涤，干燥。得到标题化合物，为浅黄色固体。质谱：m/z(M+H)+：311.0
实施例12：
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-苯甲酰胺：在50ml圆形烧瓶中，将750mg(2.2mmol)3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-噁二唑-5-基}-苯甲酸悬浮于7.5ml二氯乙烷中。然后在室温下加入17μl(0.22mmol，0.1当量)DMF和0.18ml(2.42mmol，1.1当量)亚硫酰氯。然后将反应混合物加热至70℃。2小时后另外加入81μl(1.1mmol，0.5当量)亚硫酰氯。再过一小时后，将该澄清溶液真空蒸发，将所得油状物置于7.5ml甲醇氨(methanolic ammonia)(2M)中，悬浮液搅拌1.5小时。然后将混合物过滤，产物干燥后得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：340.0
实施例13：
3-[4-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸：
a)间苯二酸单-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]酯：
在25ml圆形烧瓶中，将2.0g(11.1mmol)间苯二酸单甲酯和2.6g(11.1mmol)2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮(ethanone)溶于10ml DMF中，然后加入3.1g(22.2mmol，2.0当量)K2CO3。于室温将该悬浮液搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物溶于CH2Cl2中。用NaHCO3(5％)水溶液洗涤有机相，相分离。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。质谱：m/z(M+H+NH3)+：198.0
b)3-[4-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯：
在25ml烧瓶中，将1.71g(4.9mmol)间苯二酸单-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙基]酯溶于10ml乙酸中。向该溶液中加入2.96g(49.3mmol，10当量)尿素并将混合物加热至140℃。在该温度下6小时后，将反应混合物冷却至室温并倾入水中。通过加入饱和Na2CO3溶液，小心地将pH调至8，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。经色谱法纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯19∶1至13∶7)后，得到标题化合物与相应的咪唑衍生物(0.11g，7％)。质谱：m/z(M+H)+：314.2；316.0
c)3-[4-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸：
在25ml烧瓶中，将0.11g(0.36mmol)3-[4-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸甲酯溶于5ml二噁烷中。然后加入0.72ml氢氧化锂水溶液(1M，0.72mmol，2.0当量)并将混合物在室温下搅拌20小时。现在滴加盐酸(4M)使溶液pH调至2。将所得沉淀过滤并用水洗涤，干燥后得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：300.1；302.2
根据实施例13中所描述的方法，使用适宜的2-溴-乙酮，制备以下化合物：
实施例14：
3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸：使用2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：296.2
实施例15：
3-[4-(4-溴-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸：使用2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙酮得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：343.9，345.9
实施例16：
3-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-2-基]-苯甲酸：使用2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：284.0
实施例17：
3-(5-对甲苯基-异噁唑-3-基)-苯甲酸
a)3-(羟亚氨基-甲基)-苯甲酸甲酯：
在100ml圆形烧瓶中，将2.31g(14.1mmol)3-甲酰基-苯甲酸甲酯溶于25ml水和45ml甲醇中并冷却至0℃。到达该温度后，加入980mg(14.1mmol)盐酸羟胺并将混合物在温热至室温下搅拌1小时。然后将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用盐水和Na2SO4干燥并浓缩。得到标题化合物，为白色固体，其不经纯化即用于下一步骤。质谱：m/z(M+H)+：179.9
b)3-[氯-(羟亚氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯：
在50ml圆形烧瓶中，将2.45g(13.7mmol)3-(羟亚氨基-甲基)-苯甲酸甲酯溶于13ml DMF中。然后分小份逐份加入1.82g(13.7mmol)N-氯代琥珀酰亚胺以使反应温度保持在40℃以下。加入完成后，将黄色混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倾入水中并用乙醚萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩以除去残留的痕量DMF。得到标题化合物，为微黄色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。质谱：m/z(M+H)+：214.0；216.0
c)3-(5-对甲苯基-异噁唑-3-基)-苯甲酸甲酯：
在25ml圆形烧瓶中，于0℃将1.9g(8.9mmol)3-[氯-(羟亚氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯和1.03g(8.9mmol)1-乙炔基-4-甲基-苯溶于12ml CHCl3中。向该溶液中依次加入36μl(0.4mmol，0.05当量)吡啶和1.24ml(8.9mmol)三乙胺，混合物在温热至室温下搅拌2小时。然后将混合物倾入水中，用CH2Cl2萃取两次，用盐水和Na2SO4干燥有机层，然后浓缩。经色谱法纯化(250g SiO2；梯度洗脱，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯95∶5→9∶1)得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：294.2
d)3-(5-对甲苯基-异噁唑-3-基)-苯甲酸：
在25ml圆形烧瓶中，将330mg(1.13mmol)3-[5-对甲苯基-异噁唑-3-基]-苯甲酸甲酯溶于10ml二噁烷中，随后加入1.69ml氢氧化锂水溶液(1M，1.69mmol，1.5当量)并将所得溶液在室温下搅拌20小时。然后，真空除去二噁烷，加入10ml水，用盐酸(1M)将pH调至2。滤出沉淀并干燥，得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M-H)+：278.2
根据实施例17中所描述的方法，制备以下化合物：
实施例18：
3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基]-苯甲酸：使用2-氯-5-乙炔基-吡啶得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：412.0
实施例19：
3-{5-[6-(异丁基-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-异噁唑-3-基}-苯甲酸：在压力试管中，将200mg(0.64mmol)3-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-异噁唑-3-基]-苯甲酸、97mg(0.96mmol，1.5当量)三乙胺和166mg(1.9mmol，3.0当量)异丁基-甲基-胺溶于3ml THF中。将反应混合物加热至120℃，6小时后加热至150℃。60小时后，将混合物冷却至室温，除去溶剂。加入10ml水后，将pH调至2，滤出沉淀。然后将该固体溶于10ml甲醇和5ml二氯乙烷中，加入10ml己烷使之产生沉淀并过滤。在15ml二氯甲烷和1ml甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：352.2
根据实施例19中所描述的方法，制备以下化合物：
实施例20：
3-(5-{6-[(2-异丙氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-异噁唑-3-基)-苯甲酸：使用(2-异丙氧基-乙基)-甲基-胺得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：382.2
实施例21：
3-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸：
a)3-[3-(4-氯-苯基)异噁唑-5-基]-苯甲酸乙酯：
在10ml圆形烧瓶中，将500mg(2.9mmol)3-乙炔基-苯甲酸乙酯和652mg(3.5mmol，1.2当量)4-氯-N-羟基-苯甲亚胺酰氯(benzenecarboximidoyl chloride)溶于4ml CHCl3中。于0℃和氮气气氛下，向该溶液中加入11mg(0.14mmol，0.05当量)吡啶和290mg(2.9mmol)三乙胺。将该橙色溶液在温热至室温下搅拌20小时。过滤悬浮液，将溶液真空浓缩。经色谱法纯化(100g SiO2；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯9∶1)得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：328.2；330.2
b)3-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸：
在25ml圆形烧瓶中，将250mg(0.76mmol)3-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸乙酯溶于5ml二噁烷中。加入1M氢氧化锂水溶液(0.99ml，0.99mmol，1.3当量)后，将混合物在室温下搅拌20小时。然后真空除去二噁烷，加入5ml水，加入1M盐酸将pH调至2。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M-H)-：298.1；300.1根据实施例21中所描述的方法，制备以下化合物：
实施例22：
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-异噁唑-5-基}-苯甲酸：使用4-(2-甲氧基-乙氧基)-N-羟基-苯甲亚胺酰氯得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：340.1
实施例23：
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-异噁唑-5-基}-苯甲酸2-氧代-丙酯：在25ml圆形烧瓶中，将150mg(0.44mmol)3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-异噁唑-5-基}-苯甲酸溶解。然后加入122mg(0.88mmol，4当量)K2CO3和49mg(0.53mmol，1.2当量)1-氯-丙-2-酮，并在氮气下将悬浮液加热至55℃。48小时后，将反应冷却至室温，蒸发溶剂。经色谱法纯化(10g SiO2；洗脱剂：己烷/乙酸乙酯1∶0至4∶6)得到标题化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：396.0
根据实施例23中所描述的方法，制备以下化合物：
实施例24：
3-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-异噁唑-5-基}-苯甲酸3，3-二甲基-2-氧代-丁酯：使用1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮得到该化合物，为白色固体。质谱：m/z(M+H)+：438.0

Claims (10)

1.式I化合物及其盐：
Figure A2009100048890002C1
其中，
R1为羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、苄氧基或C2-C7烷酰基，
R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、卤素、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基-哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基-C1-4烷氧基，其中R2中的C1-4烷基任选进一步被C1-4烷基、卤素、氰基、氨基、烷氧基或烷硫基取代，
X为N或O，
Y为N、O或CH，
Z为N或CH，且
W为N或CH，
条件是(a)当R2为CF3、X为O、Y为CH、Z为N且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、Y为O、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(c)当R2为CF3、X为O、Y为N、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
2.权利要求1的式I化合物及其盐，其中：
R1为羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、苄氧基或C2-C7烷酰基，
R2为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、卤素、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基、N-C1-4烷基-哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基-C1-4烷氧基，
X为N或O，
Y为N、O或CH，
Z为N或CH，且
W为N或CH，
条件是(a)当R2为CF3、X为O、Y为CH、Z为N且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、Y为O、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(c)当R2为CF3、X为O、Y为N、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
3.权利要求1的式I化合物及其盐，其中：
R1为羟基、C1-4烷氧基、氨基、CH3-CO-CH2-O-或C(CH3)3-CO-CH2-O-，
R2为C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、CF3、卤素、二C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基C1-4烷氧基或N-C1-4烷氧基C1-4烷基-N-C1-4烷基氨基，
X为N或O，
Y为N、O或CH，
Z为N或CH，且
W为N或CH，
条件是(a)当R2为CF3、X为O、Y为CH、Z为N且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(b)当R2为CF3或氯、X为N、Y为O、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基或C1-4烷氧基；(c)当R2为CF3、X为O、Y为N、Z为CH且W为CH时，R1不是羟基；(d)X与Y不同时为O。
4.权利要求1中所定义的式I化合物或其盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)为制备其中X为O、Y为N且Z为N的式I化合物，使式II化合物
Figure A2009100048890004C1
其中R2和W如权利要求1中定义，
与式III化合物反应
Figure A2009100048890004C2
其中R1如权利要求1中定义，或者
b)为制备其中X为O、Y为CH且Z为N的式I化合物，使式IV化合物
其中R2和W如权利要求1中定义，Hal指卤素，
与式III化合物反应，或者
c)为制备其中X为O、Y为N且W为CH的式I化合物，使式V化合物
Figure A2009100048890004C4
其中R2和W如权利要求1中定义，
与式VI化合物反应
其中R1如权利要求1中定义，或者
d)为制备其中X为N、Y为O且W为CH的式I化合物，使式VII化合物
Figure A2009100048890005C1
其中R2和W如权利要求1中定义，
与式VIII化合物反应
Figure A2009100048890005C2
其中R1如权利要求1中定义，
并回收游离形式或盐形式的所得化合物。
5.游离形式或可药用盐形式的权利要求1、2或3的化合物，用作药物。
6.药用组合物，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的权利要求1、2或3的化合物以及药用载体或稀释剂。
7.组合，该组合包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1、2或3的化合物以及第二种药物，用于同时或依次施用。
8.游离形式或可药用盐形式的权利要求1、2或3的化合物作为药物用于治疗帕金森氏病的用途。
9.游离形式或可药用盐形式的权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
10.在需要该治疗的个体中治疗帕金森氏病的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1、2或3的化合物。
CN200910004889A 2003-02-14 2004-02-13 用作Nurrl激活剂的杂环化合物 Pending CN101665469A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0303503.7 2003-02-14
GBGB0303503.7A GB0303503D0 (en) 2003-02-14 2003-02-14 Organic compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800038107A Division CN100475795C (zh) 2003-02-14 2004-02-13 用作Nurr1激活剂的杂环化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101665469A true CN101665469A (zh) 2010-03-10

Family

ID=9953078

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910004889A Pending CN101665469A (zh) 2003-02-14 2004-02-13 用作Nurrl激活剂的杂环化合物
CNB2004800038107A Expired - Fee Related CN100475795C (zh) 2003-02-14 2004-02-13 用作Nurr1激活剂的杂环化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800038107A Expired - Fee Related CN100475795C (zh) 2003-02-14 2004-02-13 用作Nurr1激活剂的杂环化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7432293B2 (zh)
EP (1) EP1597243A1 (zh)
JP (1) JP2006517564A (zh)
CN (2) CN101665469A (zh)
AR (1) AR043168A1 (zh)
AU (1) AU2004212151B2 (zh)
BR (1) BRPI0407479A (zh)
CA (1) CA2515847A1 (zh)
GB (1) GB0303503D0 (zh)
MX (1) MXPA05008584A (zh)
PE (1) PE20050193A1 (zh)
PL (1) PL376754A1 (zh)
TW (1) TW200502225A (zh)
WO (1) WO2004072050A1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200508298B (en) 2003-04-11 2007-01-31 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds
EP1799659A1 (en) * 2004-10-13 2007-06-27 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
US8716321B2 (en) 2005-04-08 2014-05-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole
AU2006239418A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Neurosearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
MX2008012515A (es) 2006-03-30 2008-11-19 Ptc Therapeutics Inc Metodos para la produccion de proteina funcional a partir de adn que tiene una mutacion sin sentido y el tratamiento de trastornos asociados con la misma.
FR2903105A1 (fr) 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903107B1 (fr) 2006-07-03 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903108B1 (fr) * 2006-07-03 2008-08-29 Sanofi Aventis Sa Utilisation de derives d'imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamides en therapeutique.
NZ598012A (en) 2006-09-08 2013-08-30 Ptc Therapeutics Inc Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids
FR2906250B1 (fr) * 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
CL2007002743A1 (es) 2006-09-25 2008-07-11 Pct Therapeutics Inc Soc Organ Forma cristalina del acido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; composicion farmaceutica que comprende a dicha forma cristalina; y su uso para modular la terminacion prematura de traslado o decaimiento de marn, tales como carcicoma.
WO2008130370A1 (en) 2006-09-25 2008-10-30 Ptc Therapeutics, Inc. Hydroxylated 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds, compositions thereof and the use for nonsense suppression
SI2073805T1 (sl) * 2006-10-12 2015-10-30 Ptc Therapeutics, Inc. Postopki za odmerjanje peroralno aktivnega 1,2,4-oksadiazola za zdravljenje supresije nesmiselnih mutacij
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds
PT2307381T (pt) 2008-06-09 2021-03-15 Univ Muenchen Ludwig Maximilians Novas drogas para inibir a agregação de proteínas envolvidas em doenças relacionadas com a agregação de proteínas e/ou doenças neurodegenerativas
CN102076670B (zh) * 2008-06-24 2013-05-22 Irm责任有限公司 调节g蛋白偶联受体的化合物和方法
FR2933609B1 (fr) 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
WO2011009484A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Novartis Ag Arylpyrazoles and arylisoxazoles and their use as pkd modulators
FR2950053B1 (fr) 2009-09-11 2014-08-01 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2955110A1 (fr) * 2010-01-08 2011-07-15 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de type pyrrolopyridine benzoique
KR101829086B1 (ko) * 2010-10-14 2018-02-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 아실벤젠 유도체
AR098311A1 (es) 2013-11-05 2016-05-26 Bayer Cropscience Ag Compuestos para el control de artrópodos
TWI695717B (zh) 2014-03-06 2020-06-11 美商 Ptc 治療公司 １,２,４-二唑苯甲酸之鹽及醫藥組合物
JP2018531975A (ja) 2015-10-30 2018-11-01 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド てんかんの治療方法
AU2018265584B2 (en) 2017-05-12 2023-09-28 Ludwig-Maximilians-Universität München Phenyl-heterocycle-phenyl derivatives for use in the treatment or prevention of melanoma

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04295470A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd モノアミンオキシダーゼ−ｂ酵素阻害活性を有する１，２，４−オキサジアゾール誘導体及びその製造法
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
DE19620041A1 (de) * 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
IT1300055B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 5 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmici
WO2000001679A1 (fr) * 1998-07-01 2000-01-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateurs du recepteur associe aux retinoides
JP2000080086A (ja) * 1998-07-01 2000-03-21 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
ATE257827T1 (de) * 1999-07-21 2004-01-15 Hoffmann La Roche Triazolderivate
BR0013427A (pt) * 1999-08-19 2002-07-30 Nps Pharma Inc Compostos heteropolicìclicos e seus usos como antagonistas no receptor de glutamato metabotrópico
PL369598A1 (en) * 2001-02-21 2005-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7223791B2 (en) * 2001-06-26 2007-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Function regulator for retinoid relative receptor

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0407479A (pt) 2006-02-07
JP2006517564A (ja) 2006-07-27
WO2004072050A1 (en) 2004-08-26
TW200502225A (en) 2005-01-16
AU2004212151B2 (en) 2008-09-04
GB0303503D0 (en) 2003-03-19
US7432293B2 (en) 2008-10-07
AR043168A1 (es) 2005-07-20
US20060089365A1 (en) 2006-04-27
CN100475795C (zh) 2009-04-08
AU2004212151A1 (en) 2004-08-26
MXPA05008584A (es) 2005-11-04
EP1597243A1 (en) 2005-11-23
CA2515847A1 (en) 2004-08-26
PE20050193A1 (es) 2005-04-11
CN1747942A (zh) 2006-03-15
PL376754A1 (pl) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100475795C (zh) 用作Nurr1激活剂的杂环化合物
JP4999923B2 (ja) 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物
KR100592939B1 (ko) 8-메톡시-(1,2,4)트리아졸로(1,5-ａ)피리딘 유도체, 및그의 아데노신 수용체 리간드로서의 용도
US20110257198A1 (en) Piperidine derivatives useful as orexin antagonists
CN103702665B (zh) 用于炎症和免疫相关用途的化合物
CN103429582A (zh) Mst1激酶抑制剂及其用法
CA2900604A1 (en) Sodium channel modulators for the treatment of pain
CN108794411A (zh) 某些化学实体、组合物及方法
CN101657453B (zh) 作为PKC-θ抑制剂的嘌呤类
AU2002325316A1 (en) Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
KR20040053164A (ko) 페록시좀 증식제 응답성 수용체 δ의 활성화제
JP7086942B2 (ja) Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な単環式化合物
CN103607888A (zh) 取代的甲基甲酰基试剂以及使用所述试剂改进化合物的物理化学性质和/或药代动力学性质的方法
CN103664877A (zh) 一种喹啉衍生物、其制备方法和应用
CN117098757A (zh) Gpr84拮抗剂和其用途
CN109761974B (zh) 1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚类TRPV1拮抗剂及其应用
CN100384418C (zh) 异噁唑并吡啶酮类化合物及其在治疗帕金森氏病中的用途
CN105367565A (zh) 哌嗪(啶)环己基衍生物及其治疗精神神经疾病的应用
CN110143893A (zh) 一种能强结合α-突触核蛋白聚集体的化合物、其制备方法及其用途
WO2003030904A1 (en) 8-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid amide
CN1079789C (zh) 新的羟肟酸衍生物,包含它们的药物组合物及其制法
CA2512602A1 (en) Benzoxazole derivatives and their use as adenosine receptor ligands
CN113121464B (zh) 五元杂环取代的联苯类化合物及其制备方法和用途
GB2369118A (en) Bombesin receptor antagonists
CN114907386A (zh) 一种hemtac小分子降解剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100310