CN101641316A - 制备羟基酪醇的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于制备羟基酪醇的工艺，特征是将4－氯乙酰－儿茶酚与金属甲酸盐和甲酸在任选地含有低级链烷醇的水性溶剂中反应，并在存在贵金属时催化氢化获得的4－羟基乙酰－儿茶酚，其中贵金属优选地在载体上。

Description

制备羟基酪醇的工艺
2-(3，4-二羟苯基)-乙醇(羟基酪醇)是存在于橄榄油中的酚类化合物家族的主要成员，其含量为约4.2mg/(100g初榨油)和约0.5mg/(100g精制油)。酚类化合物的抗氧化活性在很大程度上有助于橄榄油有价值的营养特性，并起到协同作用。
在过去数年间羟基酪醇由于其有趣的药理学作用引起了人们大量兴趣。其在心血管疾病中具有潜在的有利作用，能够在肝微粒体中减少脂质过氧化，并可具有有效的抗炎作用。这些作用使它及其药理学可接受的酯成为药物组合物和食物组合物的有价值组分(EP 1516866)。
迄今为止，羟基酪醇主要产自橄榄树，尤其是其果实或叶子，并且作为橄榄液体提取物或粉末提取物上市，例如以商标HIDROXTM上市。可通过用例如LiAlH4(Baraldi，P.G.et al.，Liebigs Ann.Chem.83，684-686，[1983])、用(三甲基硅烷基)-重氮甲烷和NaBH4(Bai，C.et al.，J.Agric.FoodChem.46，3998-4001[1998])或用四丁基铵硼酸盐(Tuck，K.L.et al.，J.Agric.Food Chem.48，4087-4090[2000])还原(3，4-二羟苯基)-乙酸，或用LiAlH4还原(3，4-二羟苯基)-乙酸的甲基酯(Verhe，R.et al.，Bull.de Liaison-GroupePolyphenols 16(2)，237-244[1992])，来合成制备羟基酪醇，所述(3，4-二羟苯基)-乙酸的甲基酯也可通过(3，4-二羟苯基)-乙酸的酯化获得(见Bai，上文)。(3，4-二羟苯基)-乙酸可从3，4-二羟基杏仁酸制备，所述3，4-二羟基杏仁酸可得自儿茶酚和乙二醛酸，例如如
Figure G2008800074879D00011
et al.(Org.Process Res.&Development 49，537-543[2000])所述。
申请人目前发现了从4-氯乙酰-儿茶酚开始经过4-羟基乙酰-儿茶酚通向羟基酪醇的一种新颖的、经济上有效的、技术上吸引人的途径。4-氯乙酰-儿茶酚可商业获得，或可根据例如Schayer，R.W.(J.Am.Chem.Soc.74，2441[1952])或Levin，N.and Hartung，W.H.(J.Org.Chem.7，408-415[1942])从儿茶酚制造。
尽管苄位氧代基(benzylic oxo group)到亚甲基的催化氢化是公知的，但是有趣的是尽管羟基酪醇是人们高度关注的化合物，但是迄今为止尚未描述也未考虑过通过催化氢化从4-羟基乙酰-儿茶酚制备它。
Tozuka，H.et al.(J.Wood Sci.51，48-59[2005])描述了从4-氯乙酰-儿茶酚制备4-羟基乙酰-儿茶酚。然而，该反应在两个步骤中通过三乙酸盐进行，在大于40小时中仅得到65％的产率。因此，4-氯乙酰-儿茶酚并未被考虑为技术上吸引人的羟基酪醇合成的起始材料。根据本发明，目前发现通过将4-氯乙酰-儿茶酚与金属甲酸盐和甲酸在任选地含有低级链烷醇的水溶液中反应，可在一步反应中在较短的时间周期内以约95％的产率从4-氯乙酰-儿茶酚获得4-羟基乙酰-儿茶酚。与现有技术的合成中使用化学计量量加过量的昂贵复合金属氢化物例如NaBH4、LiBH4或LiAlH4相比，存在催化量贵金属催化剂时氢化4-羟基乙酰-儿茶酚的可能性代表了化学合成羟基酪醇的一种吸引人的新途径。
因此，本发明涉及如下制备羟基酪醇的工艺：将4-氯乙酰-儿茶酚与金属甲酸盐和甲酸在水溶液中反应成为4-羟基乙酰-儿茶酚，随后在存在载体上的贵金属催化剂时，催化氢化获得的4-羟基乙酰-儿茶酚。
然而，本发明还独立地涉及两个反应步骤，即一方面涉及通过用在载体上的贵金属催化剂将4-羟基乙酰-儿茶酚催化氢化制备羟基酪醇，另一方面涉及将4-氯乙酰-儿茶酚与金属甲酸盐和甲酸在水性溶剂中反应得到4-羟基乙酰-儿茶酚。
苄型碳氧键的切割是本领域技术人员公知的。这样的氢解通常用担载型钯催化剂例如Pa/C在极性溶剂如水、醇或甚至乙酸中实现，并据称被酸(例如高氯酸)促进，如所公开的(P.N.Rylander：Catalytic hydrogenationover Platinum Metals，Academic Press 1967，page 449 ff.；or“The catalysttechnical handbook”
Figure G2008800074879D00021
2005Johnson Matthey Plc，page 29；or Ph.M.Manouryet al.，J Med.Chem.1987，30，1003-1011)。
与已公开的步骤相比，本发明的氢化包含若干差异：
(1)在水和其他极性溶剂如醇中，不发生氢解。目前发现低极性的非质子溶剂是最合适的，例如叔丁基甲基醚(TBME)或乙酸乙酯。但是严格无水的条件也不是理想的。存在小量(例如约1mol)水时得到最好的结果。
(2)在存在强酸例如HClO4、H2SO4或HCl时，形成大量的副产物。在严格无酸的条件下获得最好的结果。但是游离碱例如NaOH或碳酸氢钠的存在延迟或甚至阻止反应进行。
(3)使用钌催化剂也可能进行羰基氧的氢解。
4-羟基乙酰-儿茶酚的氢化可在存在湿润溶剂时以本身已知的方式进行，并优选地在存在羧酸的液态烷基酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如二-C1-5-烷基醚或环状5-到6-环醚如THF，最优选地叔丁基-甲基醚或叔丁基-乙基醚)时，且存在贵金属催化剂(例如Pd或Ru)时，优选地在固体载体上，最优选地在存在Pd/C或Ru/C时，在从0到60℃的温度下，优选地从30-50℃的温度下，优选地在抽真空后在至少比溶剂在氢化温度下的蒸汽压高的氢气压下进行。在氢解开始时起始材料完全溶解并不重要。在存在贵金属催化剂时用氢处理溶剂中的4-羟基乙酰-儿茶酚浆体时，完全转化也是可能的。压强优选地从正常(即大气压)到10bar或更高。
通过将4-氯乙酰-儿茶酚与金属甲酸盐(优选地与碱金属或碱土金属的甲酸盐，最优选地与甲酸钠)和甲酸在任选地含有低级链烷醇(即C1-5-链烷醇，优选地为乙醇)的水溶液中反应，容易地以高产率完成4-氯乙酰-儿茶酚到4-羟基乙酰-儿茶酚的转化。然而最优选的溶剂是水。任选地用盐酸酸化至约0到1的pH后，可通过过滤并从冷却的溶液中结晶将4-羟基乙酰-儿茶酚与反应混合物分离。为了改进产率和纯度，推荐对母液进行后处理并从水中重结晶。任选地用盐酸酸化质约0.5的pH后，通过萃取冷却的(约30℃)反应混合物也能进行产物的分离。推荐几乎不能与水混合的溶剂例如乙酸乙酯用于萃取。由于生态或溶解度的原因，其他溶剂如二氯甲烷或二乙醚较不优选。去除萃取溶剂后，获得粗制的、基本纯净的材料。该粗制的4-羟基乙酰-儿茶酚可被用于下一步骤而不经过进一步纯化。
为了将4-氯乙酰-儿茶酚转化为4-羟基乙酰-儿茶酚，关键是使用处于水溶液中的酸和酸金属盐的反应混合物，所述酸优选地是相对弱酸，优选地为羧酸，最优选地为甲酸。仅使用例如甲酸钠或碳酸钾而不使用弱酸得到具有更低分离产率的混合物。需要至少与4-氯乙酰-儿茶酚等当量的盐，但是过量是优选的，尽管不是关键性的。优选的是以摩尔量为基础约50％的过量。游离酸的量也不是关键性的，只要反应混合物至少是轻微酸性即可。但是即便没有添加酸也会发生水解，但是具有降低的选择性，如上文所述。因此，最优选的是等于甲酸盐的甲酸量。然后得到的溶液的pH在约3.5和约4.0之间。形成可容易水解的酯的其他羧酸如乙酸、富马酸或丙二酸可代替甲酸被用作游离酸及其相应的盐。然而，产物随后由4-羟基乙酰-儿茶酚及其相应的4-酸基乙酰-儿茶酚组成，所述4-酸基乙酰-儿茶酚可通过已知方法被转化为4-羟基乙酰-儿茶酚。酸和盐如何置于溶液中的模式不是关键性的。可以添加盐和酸。但是也可以添加酸，并通过添加所需量的适当碱来部分中和所述酸。第三种模式是通过向盐溶液中添加所需量的强酸如盐酸或硫酸，从盐中释放所需的(弱)酸。
本发明在以下的实施例中更详细地描述。
实施例1
制备4-氯乙酰-儿茶酚
与R.W.Schayer(J.Am.Chem.Soc.74，2441[1952])和N.Levin et al.(J.Org.Chem.7，408-415[1942])的步骤相似但是不使用额外的溶剂，将100g儿茶酚、750g(450ml)三氯氧磷和206g(145ml)氯乙酰氯在氩气压下回流温度(约125℃)下搅拌4.5个小时。然后在80℃(温浴温度)和最终在减压下将大部分挥发性物质馏出。在约80℃下向几乎难以处理的深色物质中添加200ml水，之后混合物再次变得可以搅拌(stirabel)。分段添加600ml冷(0℃)水，以控制放热反应。添加了所有水并且放热反应停止时，将混合物在回流下搅拌2小时。搅拌过夜但不再加热后，得到深棕色结晶沉淀的125g粗制产物，具有约90％的纯度(产率约65％)。
实施例2
制备4-羟基乙酰-儿茶酚(通过结晶分离)
在氩气下向装有回流冷凝器和磁性搅拌棒的1升反应器中添加45g纯度约90％的4-氯乙酰-儿茶酚、260ml乙醇、130ml水、38g甲酸钠和17ml(约21g)甲酸。在回流(约100℃)下将搅拌的混合物加热24小时。在真空下将一部分溶剂馏出。通过添加35.5g浓盐酸(37％)将约100ml的剩余溶液酸化，得到约0.5的pH。添加200ml水并将混合物回流10分钟。搅拌过夜但不加热后，结晶分离出来。通过抽吸过滤浆体，并用50ml冷水洗涤结晶。在70℃、约20mbar下干燥过夜后，4-羟基乙酰-儿茶酚的产量为34.2g，纯度为89.2％，对应于82.6％的产率。在母液中，通过分析检测到另外14％的产物。
实施例3
制备4-羟基乙酰-儿茶酚(通过萃取分离)
在氩气下向装有回流冷凝器和磁性搅拌棒的1升反应器中添加5.05g纯度约99％的4-氯乙酰-儿茶酚、50ml水、2.8g甲酸钠和1.55ml(约1.9g)甲酸。在回流(约100℃)下将搅拌的混合物加热22小时。将溶液冷却至约25℃并通过添加2g浓盐酸(37％)酸化，得到约0.5的pH。用乙酸乙酯萃取混合物，一次用100ml，之后3次每次50ml。用30ml 10％盐水将有机萃取物反冲洗3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在40℃下减压蒸发。这得到4.56g纯度为97.4％的淡褐色固体结晶产物，对应于98.9％的产率。
实施例4
制备4-羟基乙酰-儿茶酚(添加更多HCl后通过萃取分离)
在氩气下向装有回流冷凝器和磁性搅拌棒的1升反应器中添加50.5g纯度约99％的4-氯乙酰-儿茶酚、500ml水、28g甲酸钠和15.5ml(约19g)甲酸。在回流(约100℃)下将搅拌的混合物加热22小时。将溶液冷却至约25℃并通过添加36.6g浓盐酸(37％)酸化，得到约0.5的pH。用乙酸乙酯萃取混合物，一次用1升，之后3次每次0.5升。用300ml 10％盐水将有机萃取物反冲洗3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在40℃下减压蒸发，并在45℃下约0.5mbar下干燥得到44.63g纯度为96.4％的淡褐色固体结晶产物，对应于95.9％的产率。分析显示该材料具有0.12％钠离子和0.03％氯离子的污染。
实施例5
制备羟基酪醇(催化剂的影响)
向独特的内部制造的压力反应器——带有钢套和磁性搅拌棒的50ml10bar玻璃反应器中，添加催化剂、4-羟基乙酰-儿茶酚(根据实施例2生产)和叔丁基甲基醚。将反应器抽空并填充氢气。通过在5bar氢气压下搅拌同时加热至40℃开始氢化。反应结束时，用空气代替氢，过滤浆体，用乙酸乙酯洗涤催化剂。蒸发溶剂并在1mbar下干燥后，定量分析产物。一些反应的细节和结果显示于表1中。
表1：
Figure G2008800074879D00061
实施例6
制备羟基酪醇(不同的反应器)
如实施例5中所述，使用1升的高压釜用于氢化。用氢气代替空气后，在1atm氢气下将混合物加热至40℃。然后将氢气压提高至10bar。细节在表1中给出。
实施例7
制备羟基酪醇(添加的酸的影响)
在如实施例5中所述的反应器中，在存在或不存在添加的强酸时，氢化1.5g低钠和低氯(＜0.1％)的4-羟基乙酰-儿茶酚样品。所有的反应在5bar和40℃下在30ml溶剂中用0.15g Pd/C(10％)进行，至少直至氢摄取结束。将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。浓缩溶液并定量分析残余物。结果概括于表2中，显示酸的影响。除了使用硫酸的实验(最终剩余7.3％)之外，每个实验中起始材料被完全消耗。
表2：添加的酸的影响。
Figure G2008800074879D00071
*)更高的纯度。
实施例8
制备羟基酪醇(添加的水的影响)
在如实施例5中所述的反应器中，在存在或不存在添加的水时，氢化充分干燥的1.5g具有非常低的钠和氯含量(＜0.15％)的4-羟基乙酰-儿茶酚样品。所有的反应在5bar和40℃下在30ml溶剂中用0.15g Pd/C(10％)进行，至少直至氢摄取结束。将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。浓缩溶液并定量分析残余物。结果概括于表3中，显示添加的水的影响。每个实验中起始材料被完全消耗。数据显示：每3摩尔4-羟基乙酰-儿茶酚添加1摩尔水则实验结果被明显地改进，并且在1/1摩尔的关系下甚至更好。还证明了甲醇较不适合作为溶剂。
表3：溶剂和添加的水的影响。
Figure G2008800074879D00072

Claims (10)

1.用于制备羟基酪醇的工艺，其特征是将4-氯乙酰-儿茶酚与金属甲酸盐和甲酸在水溶液中反应，并在存在贵金属催化剂时催化氢化获得的4-羟基乙酰-儿茶酚，其中所述贵金属催化剂优选地在固体载体上。
2.用于制备羟基酪醇的工艺，其特征是在存在贵金属催化剂时催化氢化4-羟基乙酰-儿茶酚，其中所述贵金属催化剂优选地在固体载体上。
3.用于制备4-羟基乙酰-儿茶酚的工艺，其特征是将4-氯乙酰-儿茶酚与金属甲酸盐和甲酸在水溶液中反应。
4.权利要求1或权利要求2所述的工艺，其中所述贵金属是钯或钌。
5.权利要求1或权利要求2所述的工艺，其中载体上的所述贵金属催化剂为Pd/C或Ru/C。
6.权利要求4或权利要求5所述的工艺，其中所述氢化在二-C1-5-烷基-醚中进行，优选地在叔丁基-甲基醚或叔丁基-乙基醚中进行。
7.权利要求4或权利要求5所述的工艺，其中所述氢化在液体烷基酯中进行，优选地在乙酸乙酯中进行。
8.权利要求1或权利要求3所述的工艺，其中所述溶剂是低级链烷醇的水溶液或是水。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的工艺制备的任何羟基酪醇。
10.根据权利要求3所述的工艺制备的任何4-羟基乙酰-儿茶酚。
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